| Introducción |
La transfusión de intercambio de sangre (BET, por sus siglas en inglés) se introdujo a fines de la década de 1940 para disminuir la mortalidad y la morbilidad asociadas con la enfermedad hemolítica del recién nacido, pero posteriormente, se usó para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia grave por cualquier causa. [1]
A su debido tiempo, su uso se extendió al tratamiento de otras afecciones como la sepsis grave, la intoxicación por fármacos, la hidropesía fetal, la hiperamonemia y la hiperpotasemia refractaria.
Sin embargo, el tremendo progreso en los cuidados prenatales (transfusión intrauterina e inmunoglobulina anti-D) y postnatales de los fetos Rh isoinmunizados junto con la fototerapia eficiente redujeron sustancialmente la necesidad de BET a lo largo de los años. [2]
La frecuencia de BET en los países desarrollados ha disminuido hasta tal punto que disminuyó la experiencia para realizar este procedimiento antiguo, existiendo un riesgo de aumento en el número de complicaciones relacionadas con la BET. [3]
En los países en desarrollo de Asia y África, a pesar de los avances en la fototerapia, las tasas de BET siguen siendo altas, ya que muchos neonatos son llevados tarde al hospital cuando ya tienen hiperbilirrubinemia extrema y/o signos de encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB).
La BET, sin embargo, puede llevar a complicaciones tales como sangrado que amenaza la vida, sepsis, arritmias cardíacas e incluso la muerte, además de hipocalcemia transitoria, hipercalemia, bradicardia y trombocitopenia. [4,5]
| Los eventos adversos (EAs) asociados con BET pueden ser atribuibles a las fluctuaciones en el volumen sanguíneo y la presión sanguínea, a cambios en el estado ácido-base, alteraciones en el recuento de plaquetas debido al uso de glóbulos rojos desplasmatizados que carecen de plaquetas y factores de coagulación, alteraciones electrolíticas y a la introducción de agentes infecciosos. |
Aunque la BET fue considerada como un procedimiento importante similar a la cirugía mayor, falta información precisa sobre la incidencia de estas morbilidades. La mayoría de los estudios publicados son retrospectivos, usaron diferentes definiciones de EAs y tuvieron períodos de seguimiento inconsistentes. [1,6,7]
Es vital contar con información precisa sobre EAs, utilizando definiciones estándar para realizar comparaciones justas con cualquier modalidad más reciente de tratamiento y para evaluar las estrategias de mejora.
Por lo tanto, los autores evaluaron prospectivamente la incidencia de EAs clínicos, bioquímicos, hematológicos y radiológicos, incluyendo EAs graves (EAGs), que se producen dentro de los 14 días de la BET por hiperbilirrubinemia en neonatos, utilizando definiciones estándar.
| Materiales y métodos |
Este estudio observacional prospectivo se realizó en una unidad neonatal de nivel III en el norte de la India. Se examinaron todos los recién nacidos consecutivos, así como los recién nacidos que ingresaron en la unidad neonatal por una exanguino transfusión (ET) de volumen simple o doble.
Los recién nacidos que requirieron BET por hiperbilirrubinemia se inscribieron después de obtener un consentimiento informado por escrito de uno de los padres.
Para fototerapia y BET, los autores siguieron las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría 2004 [8] para los bebés ≥35 semanas de gestación y los gráficos de Maisel [9] para los bebés prematuros <35 semanas de gestación. Se excluyeron los bebés que se sometieron a una ET parcial por anemia o policitemia, o que se sometieron a BET por indicaciones distintas a la hiperbilirrubinemia.
Se realizó un seguimiento prospectivo de todos los neonatos inscritos para los EAs clínicos, bioquímicos, hematológicos y radiológicos durante los 14 días posteriores a la BET. Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética del Instituto.
Se utilizó sangre compatible fresca (<5 días), combinada con la madre y el bebé. Todas las BETs fueron de doble volumen.
Se registraron los datos demográficos del paciente, la causa de hiperbilirrubinemia, la indicación de BET, las comorbilidades que podrían influir en los EAs, los detalles de la sangre del donante (grupo sanguíneo, edad y parámetros bioquímicos), los detalles del procedimiento (personal, ruta y duración), la monitorización clínica, hematológica y bioquímica (antes, durante y después del procedimiento), el estado neurológico y las complicaciones relacionadas con la BET en formularios pre designados.
Se realizaron investigaciones a los neonatos para determinar los parámetros bioquímicos (calcio ionizado, sodio, potasio, pH y bicarbonato) antes del procedimiento y una, dos, seis, 12 y 24 horas después de la BET. El recuento de plaquetas se evaluó antes, a las 24 horas y 72 horas después de la BET.
En los recién nacidos, que se sometieron a una repetición de la BET dentro de las 24 horas del primer intercambio, se repitió el recuento de plaquetas a las 24 y 72 horas después de la última BET.
En los recién nacidos prematuros sometidos a BET, se realizó una ecografía de cerebro antes y a las seis y 24 horas después de la BET, para buscar hemorragia intracraneal/intraventricular (Hiv). La glucosa en sangre se verificó 2 horas después del procedimiento.
Los recién nacidos fueron monitoreados activamente para detectar EAs clínicos (EACs), como sepsis, apnea, sangrado, paro cardíaco y convulsiones que se manifiestan inmediatamente después del procedimiento y hasta 14 días después.
| Definiciones utilizadas en el estudio |
> Neonato sano
Es el neonato que no tuvo ninguna morbilidad asociada, que no requirió ningún suplemento de oxígeno y que tenía un estado hemodinámico y neurológico normal al ingreso.
> Neonato enfermo
Es el neonato que tuvo otra comorbilidad o que recibió oxígeno suplementario u otro tipo de soporte respiratorio o que tuvo un estado hemodinámico crítico o un estado neurológico anormal al momento del ingreso.
> Evento adverso
Es cualquier alteración anormal en el estado fisiológico y/o variación en los parámetros de laboratorio (realizada en relación con el procedimiento) durante o dentro de los 14 días de la realización de la BET, que normalmente no se habría producido en ausencia del procedimiento.
Los EAs se clasificaron de la siguiente manera:
• Eventos adversos clínicos
Apnea, bradicardia, convulsiones, hipotermia, nueva aparición/aumento de la necesidad de soporte respiratorio, hipotensión, sangrado clínico significativo de cualquier sitio, sepsis, arritmia y muerte.
• Eventos adversos bioquímicos
Hipocalcemia (Ca ionizado <1 mmol/L); hiponatremia (Na+ <135 meq/L); hiperpotasemia (K+ > 6,5 meq/L con cambios en el ECG); acidosis (pH <7,20 o exceso de base > -10 meq/L).
• Eventos adversos hematológicos
Trombocitopenia (recuento plaquetario <100 000/mm3); trombocitopenia grave (recuento plaquetario <50 000/mm3). En >2% de los neonatos con un recuento de plaquetas previo al recambio <100 000/mm3, una caída >2% desde el inicio se consideró un EAH, ya que el coeficiente de variación del analizador de plaquetas fue de dos porcentajes.
• Evento adverso grave
Cualquier EA que lleve a la muerte, a la necesidad de readmisión, a la prolongación de la hospitalización existente, a una discapacidad o incapacidad persistente o significativa dentro de los 14 días de una BET.
• Mortalidad relacionada con transfusiones de intercambio de sangre
Cualquier muerte que ocurrió dentro de los 14 días posteriores a una BET se consideró como mortalidad relacionada con la BET. La atribución a la BET se definió además como: definitiva si el EA estaba claramente relacionado con la BET; posible si el EA estaba probablemente relacionado con la BET; probable si el EA podía estar relacionado con la BET; e improbable si el EA estaba relacionado en forma dudosa con la BET.
• Encefalopatía aguda de bilirrubina.
Las manifestaciones clínicas agudas de la bilirrubina elevada en el sistema nervioso central se manifiestan como letargo, mala alimentación, hipo/hipertonía, llanto agudo, tortícolis, opistotono, signo del sol poniente, y convulsiones, etc. Luego se clasificó como EAB leve, moderado y grave según la puntuación de la disfunción neurológica inducida por la bilirrubina. [10]
| Tamaño de la muestra |
De los estudios informados anteriormente, la incidencia de EAs después de la ET varió de 12% a 44%. Para detectar el 12% de los EAs, con un error permitido del 5% (error alfa del 5% y potencia del 80%), se tuvo que estudiar un total de 168 BETs.
| Análisis estadístico |
Los autores describieron las variables categóricas como porcentajes, las variables numéricas normalmente distribuidas como media (desviación estándar) y las variables numéricas con distribuciones asimétricas como la mediana (primer y tercer cuartil).
La asimetría de las distribuciones se determinó mediante la prueba de Shapiro-Wilk y la gráfica Q-Q. Calcularon la incidencia de la tasa de EA (TEA) como el número de eventos por 100 ET y los compararon en varios grupos mediante la prueba de Chi cuadrado.
Se utilizó el paquete estadístico para Ciencias Sociales versión 20 (IBM Inc., Armonk, NY, EE. UU.) para el análisis, y se tomó una P < 0,05 como estadísticamente significativa.
| Resultados |
Un total de 202 neonatos se sometieron a 257 BETs durante el período de estudio y se examinaron para su posible inclusión. De ellos, 61 neonatos fueron excluidos debido a varias razones y 141 fueron reclutados.
Estos 141 neonatos se sometieron a 182 BETs. De 141, 105 (74%) se sometieron a una, 31 (22%) se sometieron a dos, y los cinco restantes (4%) se sometieron a tres BETs. La mayoría de los recién nacidos fueron partos ya que este centro sirve como instituto de referencia para los estados vecinos.
Las causas más comunes de hiperbilirrubinemia fueron la deficiencia de G6PD (n=38, 27%), la isoinmunización Rh (n=33, 23,4%) y la incompatibilidad ABO (n=17, 12,1%). En 53 (37,6%) lactantes, no se pudo determinar la causa (etiquetado como idiopático). Cuarenta (28,4%) neonatos tuvieron EAB al ingreso y la mayoría (80%) tenían una encefalopatía leve.
Se observaron EAs en 96 (68,1%) neonatos. Hubo un total de 204 EAs después de 182 BETs, que incluyeron 83 (40,6% del total de EAs, n=60 neonatos) EAs bioquímicos (EABis), 81 (39,7% del total de EAs, n - 81 neonatos) EAs hematológicos (EAHs), 29 (14,2% del total de EAs, n-27 neonatos) EACs, y 11 (5,4% del total de EAs, n-11 neonatos) EAs radiológicos (EARs). Por lo tanto, el EAR en la población de estudio fue 112/100 BETs.
Se produjeron EABis en 60 (42,5%) neonatos (45,6/100 BETs) y el evento más común fue hipocalcemia (n-41) seguida de hipernatremia (n-26), hiponatremia (n-8), hipercalemia (n-7), y acidosis (n-1). Todos los EABis, excepto la hiperpotasemia, ocurrieron con mayor frecuencia en la hora posterior a la BET y mostraron una tendencia a la baja en las siguientes 24 horas.
La incidencia de hiperpotasemia fue máxima a las 2 horas después de la BET y mostró una mejoría a las 6 horas de la BET. Se observó trombocitopenia en 81 (57,4%) neonatos (44,5/100 BETs), de los cuales 25 (17,7%) tuvieron trombocitopenia grave.
La incidencia de trombocitopenia fue más alta a las 24 horas post-BET y mejoró en 72 horas. Ninguno de los bebés tenía hemorragia clínica. Veintinueve EACs ocurrieron en 27 (19,2%) neonatos (15,9/100 BETs).
Los efectos adversos benignos comunes fueron el nerviosismo debido a hipocalcemia sintomática (n-3) seguida de hiperpotasemia sintomática (n-1), hipotermia (n-1) y múltiples abscesos de partes blandas (n-1).
El resto de los 23 EACs fueron EAGs que ocurrieron en 23 (16%) neonatos (12,6/100 ETs). Estos incluyeron muerte en nueve, sepsis en siete (meningitis-dos, cultivo positivo-cuatro y cultivo negativo-uno), convulsiones en cinco y paro cardíaco y hemólisis intravascular en un recién nacido cada uno. Los nueve recién nacidos (6,4%) que murieron (7,5/100 BETs) dentro de los 14 días de la BET estaban enfermos antes del procedimiento.
De los nueve, una muerte fue clasificada como posiblemente relacionada, cinco como probablemente relacionada y de los tres restantes como poco probable debido al procedimiento. De los bebés que murieron, tres murieron dentro de las 6 horas del procedimiento, cuatro entre las 24 y las 48 horas, y los dos restantes entre 1 y 2 semanas después del procedimiento.
Sólo los recién nacidos prematuros (n-66) fueron evaluados para EARs. Ocho (9,1%) bebés tenían Hiv (8,9 por 100 BETs). Siete de estos ocho eran neonatos enfermos, y ninguno de ellos tenía Hiv grave (grado III/IV). Dos tercios de todas las Hivs se observaron dentro de las 6 horas posteriores a la BET.
Los EARs fueron significativamente más altos en los grupos de menor gestación y de menor peso al nacer; y en los neonatos enfermos. Entre los recién nacidos enfermos, los que tenían EAB al ingreso tenían más EAs que los que no tenían encefalopatía.
Los autores también registraron la sangre del donante y los detalles relacionados con el procedimiento de la BET.
La media de edad de la sangre del donante fue de 2 (1–3) días, el pH promedio de la sangre del donante fue de 6,89 ± 0,98, el HCO3 fue de 13,89 ± 4,3 meq/L, el EB fue de −15,39 ± 6 meq/L, el potasio fue de 5,75 ± 1,43 meq/L, el sodio fue de 149,38 ± 6,3 meq/L, y el calcio ionizado fue de 0,03 ± 0,05 mmol/L.
La duración media del procedimiento fue de 75,22 ± 25 min (rango 60-90 min). El volumen medio de alícuota (ml/kg) fue de 3,58 ± 0,98. La mayoría (53,5%) de las BETs fueron realizadas por los residentes de posgrado de tercer año, seguidos por los residentes de segundo año (36,5%).
Todos fueron supervisados ??por becarios de neonatología. Se utilizó la vía venosa umbilical n=157 (86,3%) seguida de la vía arterial periférica n=24 (13,1%) para la BET. Un neonato (0,6%) se había sometido a BET a través del catéter de la arteria umbilical y la vena periférica. Veintidós neonatos (15,8%) tuvieron un bloqueo de catéter durante el procedimiento y requirieron reinserción.
| Discusión |
En este estudio prospectivo de 182 BETs en 141 recién nacidos, se evaluaron los EAs sistemáticamente durante 14 días. La TEA global fue de 112/100 BETs. El EA más común fue el bioquímico (45,6/100 BETs), seguido del hematológico (44,5/100 BETs), del clínico (15,9/100 BETs) y del radiológico (8,9/100 BETs).
La TEA severa fue de 12,6/100 BETs. La TEA fue significativamente mayor en los bebés con menor gestación, menor peso al nacer y enfermos. Incluyeron solo a aquellos neonatos que requirieron BET principalmente por hiperbilirrubinemia neonatal, ya que los EAs después de la BET por otras indicaciones, por ejemplo, sepsis, hidropesía, error innato del metabolismo, etc., serán bastante diferentes debido a las condiciones subyacentes y muchos factores de confusión.
Los autores incluyeron todas las gestaciones y también a los recién nacidos que estaban enfermos, pero se estaba haciendo la BET por la indicación primaria de hiperbilirrubinemia, para mejorar la generalización de sus resultados.
Los autores estratificaron los resultados según la gestación, el peso y la enfermedad al momento del ingreso para una mejor comparación con otros estudios. [11,12] El centro de los autores es un gran centro de atención terciaria del gobierno en el norte de la India.
Los estudios anteriores o no describieron ningún límite de tiempo, o utilizaron un plazo de 3 a 7 días para informar EAs relacionados con el procedimiento. [1,11-13] En el presente estudio, los autores definieron el límite de 14 días para la notificación de EAs en concordancia con las guías estándar de atención quirúrgica para hacerla más uniforme y comparable.
La incidencia de EAs fue bastante alta en el presente estudio. Esto puede explicarse por el hecho de que, debido a la monitorización multimodal, se detectó > 1 EA en la mayoría de los neonatos. Además, debido a la naturaleza prospectiva del estudio, el monitoreo meticuloso y protocolizado, se identificaron más EAs, que de otro modo podrían haberse omitido en las revisiones retrospectivas.
Se han informado tasas similares de EAs en estudios prospectivos recientes realizados en la región del sudeste asiático y estudios más antiguos de países occidentales. [7,11,14]
Dos estudios prospectivos de Nepal informaron una TEA de 146 y 210/100 BETs, respectivamente. [7,14] En un estudio realizado por Patra y colaboradores, el 74% de las BETs se asociaron con EAs y la TEA fue de 136/100 BETs. [11] Hakan y colaboradores informó la mayor serie prospectiva de Turquía con 306 pacientes. [6]
En esta serie turca, se observaron 337 complicaciones relacionadas con BET en 306 pacientes (337 BETs), con una TEA de 100/100 BETs. Sin embargo, en comparación con el presente estudio, sus individuos eran sanos y de mayor gestación con evaluación de los EAs solo hasta los 7 días. Por el contrario, las tasas de complicaciones informadas por Steiner y colaboradores [1] fueron bastante bajas (22,7/100 BETs) en comparación con los estudios anteriores.
Estas diferencias pueden deberse a la variación en las definiciones utilizadas, el nivel de enfermedad entre los participantes, el sistema de atención de salud en varios países y el retraso en la derivación en los países en desarrollo. Todos los estudios mostraron que, aunque la BET es un procedimiento que se realiza con frecuencia en los recién nacidos, no está exenta de riesgos y se asocia con complicaciones significativas.
En el presente estudio, las complicaciones bioquímicas y hematológicas fueron los EAs más comunes. Estudios anteriores también informaron hallazgos similares. [1,6,11,14,15]
La hipocalcemia fue una de las EAs más frecuentes, con una incidencia que osciló entre el 22,5% y el 98%. [1,6,7,11,14]
La hipocalcemia que sigue a la BET se debe a las propiedades quelantes del calcio del citrato, que está presente en una concentración muy alta en la sangre del donante como componente del anticoagulante.
El citrato en la sangre del donante se une al calcio y al magnesio iónicos en el neonato y produce una hipocalcemia significativa. [15,16] Se observó trombocitopenia en el 57,4% de los recién nacidos sometidos a BET, de los cuales casi un tercio tenía trombocitopenia grave.
En otros estudios se informó una frecuencia similar de trombocitopenia. [1,6,7,11,14] También observaron que la incidencia de trombocitopenia fue mayor a las 24 horas después de la ET y que mostró una mejoría a las 72 horas. Jasso - Gutiérrez y colaboradores estudió el patrón de recuperación del recuento de plaquetas después de la BET. [17]
Al igual que los autores, también observaron una disminución en el recuento de plaquetas después de la BET con un nadir a las 24 horas y una recuperación completa a las 72 horas. Este hallazgo tiene implicaciones importantes en el manejo y exige la detección de esto, al menos en bebés prematuros.
La trombocitopenia post-BET se debe a la sustitución de la sangre completa con glóbulos rojos desplasmatizados, que son deficientes en plaquetas. Además, el proceso de la BET puede activar el sistema de coagulación, lo que lleva a trombosis vascular y trombocitopenia por consumo. [11]
La tasa de mortalidad por todas las causas en el presente estudio fue de 7,5/100 BETs. Sin embargo, solo una muerte estuvo directamente relacionada con el procedimiento (0,8/100 BETs). Esta tasa es comparable a otros estudios [1,6,13,14,18] y es más baja que la informada anteriormente en la India. [19,20] Todos los neonatos que murieron estaban enfermos antes de la BET.
Como era de esperar, los EAs fueron más frecuentes en los bebés de menor gestación y peso al nacer y en los enfermos. Estos resultados son similares a los de otros estudios [11,19] y debido al hecho de que los bebés más enfermos y más pequeños tienen múltiples comorbilidades y, por lo tanto, tienen más riesgo de complicaciones.
La fortaleza del presente estudio es que fue un estudio prospectivo de un gran número de BETs con un protocolo pre planificado para el monitoreo, con definiciones estándar claras de EAs y un seguimiento de 14 días.
Sin embargo, limitaron sus pruebas de laboratorio a intervalos no tan frecuentes para minimizar el muestreo de sangre. Pudieron proporcionar TEAs para varios grupos de neonatos sometidos a BET para la indicación primaria de hiperbilirrubinemia. Estas TEAs se pueden utilizar para mejorar la calidad, así como para comparar con cualquier otra opción de tratamiento para la hiperbilirrubinemia crítica.
| Conclusión |
Aunque la BET es un procedimiento que se realiza comúnmente en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia grave, la frecuencia de los EAS asociados es bastante alta.
Los EAs son más comunes en los bebés de menor gestación, peso y en los que están más enfermos. Un protocolo claro de monitoreo de estos EAs puede ayudar a la detección temprana y al tratamiento de estas complicaciones.
| Comentario |
El presente estudio prospectivo analiza los eventos adversos dentro de los 14 días de realizada una ET en neonatos con hiperbilirrubinemia severa.
Los diferentes eventos adversos ya sea bioquímicos, hematológicos, radiológicos y clínicos tienen una alta frecuencia, por lo que la BET es considerada un procedimiento de alto riesgo.
Es necesario enfatizar la necesidad de lograr un correcto diagnóstico precoz de hiperbilirrubinemia en neonatos, un seguimiento adecuado de los recién nacidos con mayor riesgo, para poder utilizar tratamientos de menor riesgo en esta población.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa