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Resumen
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Introducción
Este artículo analiza la producción y la acción de la hormona de crecimiento, la patogénesis y el diagnóstico de la deficiencia de la misma en adultos y la seguridad del tratamiento con esta hormona en adultos.
La hormona de crecimiento circulante, un polipéptido de 191 aminoácidos segregado por los somatotropos de la hipófisis anterior, tiene propiedades anabólicas y promotoras del crecimiento.
| Control de la secreción de la hormona de crecimiento |
La secreción de la hormona de crecimiento es regulada principalmente por señales hipotalámicas y por señales intestinales, hepáticas y gonadales complejas.
La hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH por las siglas del inglés) y la somatostatina atraviesan el sistema portal hipotálamo–hipofisario para inducir o suprimir la producción de hormona de crecimiento, respectivamente, por señales a través de receptores unidos a la proteína G de la superficie celular somatotropa.
La grelina derivada del estómago también estimula la producción de hormona de crecimiento y es sinérgica con la acción de la GHRH. El factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1), el objetivo periférico para la hormona de crecimiento, suprime a esta ejerciendo una retroalimentación negativa y regulando la circulación del receptor de la hormona de crecimiento paracrina.
Neuropéptidos, neurotransmisores y aminoácidos regulan la liberación hipotalámica coordinada y las acciones de la GHRH, la somatostatina, o ambas, dirigiendo los patrones secretorios pulsátiles de la hormona de crecimiento, que en su mayor parte son determinados por la edad, el estado nutricional y el sexo.
Los pulsos de la hormona de crecimiento se producen principalmente por la noche y son responsables de la mayor parte (>85%) de la producción diaria de esta hormona.
Las concentraciones más bajas de hormona de crecimiento se suelen observar durante el día, con valores casi indetectables, especialmente en personas ancianas u obesas.
La liberación episódica de hormona de crecimiento aumenta con el ejercicio y se atenúa con el envejecimiento normal y la adiposidad visceral.
- Por cada unidad de aumento del índice de masa corporal la secreción de hormona de crecimiento desciende el 6%.
- La liberación de hormona de crecimiento es suprimida por la carga de glucosa y estimulada por la hipoglucemia inducida por la insulina.
La carga de glucosa reduce los valores de la hormona de crecimiento a menos de 07,0 μg por litro en mujeres y a menos de 0,07 μg por litro en hombres, mientras que la desnutrición o la hipoglucemia aumentan los valores de hormona de crecimiento.
La hipoglucemia inducida por la insulina estimula la liberación de hormona de crecimiento en un lapso de 45 minutos, durante la concentración mínima inducida de glucosa. Un solo aminoácido (arginina o leucina) administrado por vía intravenosa induce la secreción de hormona de crecimiento.
Tanto las características de la secreción de hormona de crecimiento como las respuestas de crecimiento de los tejidos son sexualmente dimórficas. La liberación de hormona de crecimiento en las mujeres es más desordenada, segregan más hormona por cada pulso, tienen mayores valores basales de hormona de crecimiento y más resistencia a la misma que los varones y el estrógeno aumenta las respuestas de la hormona de crecimiento a la GHRH.
La semivida de la hormona de crecimiento es de alrededor de 14 minutos. La producción alcanza su máximo durante la adolescencia media; los valores disminuyen cuando cesa el crecimiento, permanecen estables hasta la adultez media y declinan progresivamente con el envejecimiento en alrededor del 14% por cada década.
| Acción de la hormona de crecimiento |
Aunque la hormona de crecimiento es necesaria para el crecimiento lineal durante la infancia, las funciones metabólicas que no se relacionan con el crecimiento son mantenidas por esta hormona durante la edad adulta. Estas incluyen efectos anabólicos potentes, así como antagonismo de la acción de la insulina, que disminuye la captación de glucosa por los adipocitos mientras aumenta la producción de glucosa hepática.
La hormona de crecimiento orienta a los aminoácidos hacia la síntesis de proteína muscular e induce la lipolisis, con pérdida principalmente de tejido adiposo visceral y liberación de ácidos grasos libres, así como también disminuye la concentración de colesterol y apolipoproteína B, con aumento de la lipoproteína de alta densidad.
La hormona de crecimiento induce la diferenciación y la proliferación de osteoblastos y la formación ósea, disminuye la activación de los osteoclastos y aumenta la absorción renal de sodio. La IGF-1 es necesaria, especialmente para mantener la reparación y el remodelado óseo.
| Deficiencia adquirida de hormona de crecimiento en adultos |
> Causas
La supresión de la producción de hormona de crecimiento en adultos puede ser causada por lesiones estructurales, como una masa en expansión en la silla turca que comprime la función somatotrópica, daño de las vías neuroendócrinas hipotálamo– hipofisaria, o compromiso vascular local producido por cirugía, radioterapia o traumatismo de cráneo.
Los supervivientes de cáncer en la infancia tienen riesgo de deficiencia de hormona de crecimiento en la edad adulta, especialmente si recibieron radioterapia en la cabeza o el cuello. En las personas con función hipofisaria normal que no sufren esos trastornos los valores de hormona de crecimiento ajustados para la edad invariablemente están dentro de los límites normales.
> Diagnóstico
El diagnóstico bioquímico preciso es necesario para confirmar la deficiencia adquirida de hormona de crecimiento, ya que los pacientes afectados no tienen el fenotipo de baja talla.
Los síntomas habitualmente son inespecíficos, pero frecuentes, y el reemplazo de hormona de crecimiento está autorizado solo para los pacientes con deficiencia hormonal verdadera.
Por consiguiente, puesto que raras veces se encuentra deficiencia validada de hormona de crecimiento, la evaluación diagnóstica compleja se debe emprender solo si la disfunción hipofisaria es evidente.
Es prudente determinar primero la posibilidad de que el paciente tenga verdaderamente compromiso de la secreción de hormona de crecimiento. La evaluación no está indicada sin evidencia de una lesión o una masa hipofisaria o vecina a la silla turca o antecedentes de una agresión hipotálamo-hipofisaria tal como cirugía, radioterapia, traumatismo de cráneo, tumor cerebral o accidente cerebrovascular (ACV).
Debido a que la secreción de hormona de crecimiento es pulsátil, no es suficiente confiar en una sola medición al azar de la hormona en sangre. Un reflejo preciso de la función hipofisaria se obtiene al medir la reserva secretoria en respuesta a pruebas validadas que provocan esta función, cada una con sus ventajas y desventajas. Estas pruebas están indicadas para pacientes en quienes se sospecha deficiencia hipofisaria debida a defectos hipotálamo–hipofisarios, especialmente aquellos con obesidad central, pérdida de masa muscular e hiperlipidemia.
Es necesario volver a estudiar el eje de la hormona de crecimiento en adultos que la recibieron durante su infancia para aumentar su crecimiento. Es difícil establecer un diagnóstico bioquímico. Se deben evitar las pruebas de provocación en pacientes con síntomas generalizados, inespecíficos, de debilidad, fragilidad u obesidad, ya que en algunos pacientes con estos síntomas se puede efectuar un diagnóstico engañoso de deficiencia de hormona de crecimiento cuando en realidad su función hipofisaria es normal.
Efectuar un diagnóstico preciso también es difícil debido a los resultados variables de los diferentes estudios de estimulación de la hormona de crecimiento. Para distinguir a los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento de aquellos con función hipofisaria intacta es necesaria una respuesta mitigada de la hormona de crecimiento a por lo menos dos pruebas de provocación validadas que obtengan liberación de hormona de crecimiento.
La hipoglucemia inducida por la insulina (prueba de tolerancia a la insulina) es el estándar de referencia para el diagnóstico de deficiencia de hormona de crecimiento en adultos.
Otra prueba que se puede emplear es la GHRH intravenosa más arginina o glucagón inyectables. Con la prueba de tolerancia a la insulina se diagnostica deficiencia de hormona de crecimiento en adultos si el pico de hormona obtenido es < 5 μg por litro.
Respuestas falso positivas (es decir mitigadas) pueden producir un diagnóstico equivocado de deficiencia adulta de hormona de crecimiento, especialmente en pacientes obesos y en los >60 años. Por ejemplo, el valor pico de hormona de crecimiento inducido por la prueba de GHRH estimulada por la arginina fue disminuido en 1 μg por litro por cada aumento de 1 cm en la circunferencia de la cintura.
Macimorelin, un análogo de la grelina activo por vía oral, fija el receptor de GHS-R1a con afinidad similar a la de la grelina y estimula la secreción de hormona de crecimiento. Cuando se lo emplea para provocar la secreción de hormona de crecimiento, macimorelin tiene exactitud diagnóstica similar a la de la prueba de tolerancia a la insulina, con el 92% de sensibilidad y el 96% de especificidad, y ofrece así un método sin riesgo de hipoglucemia y con menor probabilidad de resultados falso positivos.
Las guías sugieren que los laboratorios empleen un estándar de referencia uniforme.
Los pacientes con tres o cuatro deficiencias documentadas del eje hipofisario (deficiencias tiroidea, suprarrenal, gonadal y de vasopresina) invariablemente tienen deficiencia de hormona de crecimiento (valor de hormona de crecimiento obtenido < 3 μg por litro) y quizás no necesiten prueba de estimulación de hormona de crecimiento.
Las mediciones aisladas de IGF-1 son de utilidad diagnóstica limitada, porque los valores en adultos con deficiencia de hormona de crecimiento pueden estar todavía dentro de los límites normales y los valores aislados de IGF-1 baja se deben al envejecimiento o a enfermedad catabólica más frecuentemente que a deficiencia adulta de hormona de crecimiento.
> Cuadro clínico
La deficiencia de hormona de crecimiento en adultos, documentada rigurosamente, se asocia con obesidad central, pérdida de la masa muscular magra, disminución de la masa ósea y efecto variable sobre la calidad de vida.
La masa grasa está aumentada, al igual que los valores de colesterol, lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y apolipoproteína B, y la masa corporal magra está disminuida.
Aunque la hormona de crecimiento antagonice la acción de la insulina, la deficiencia hormonal adulta también se puede asociar con hiperglucemia y diabetes, probablemente agravada por la obesidad central típica de estos pacientes. La función del ventrículo izquierdo y la capacidad de ejercicio están reducidas.
La densidad mineral ósea y el recambio óseo disminuyen y generan osteopenia, fragilidad esquelética e insensibilidad moderada a la hormona paratiroidea, características asociadas con aumento del riesgo de fracturas.
| Tratamiento de reemplazo en la deficiencia de hormona de crecimiento |
> Utilidad
Las características a menudo inespecíficas de la deficiencia de hormona de crecimiento en adultos, entre ellas obesidad central y osteoporosis, se pueden revertir o mejorar con el tratamiento diario sostenido de reemplazo hormonal.
Aunque los resultados de este tratamiento son muy variables, la mayoría de los estudios mostraron aumento de la masa corporal magra y de la capacidad de ejercicio y disminución del cansancio. Aún no se sabe si el reemplazo fisiológico de hormona de crecimiento en adultos con deficiencia de esta reduce la mortalidad, ya que es difícil atribuir el aumento de la mortalidad asociado con la insuficiencia hipofisaria únicamente a la hormona de crecimiento, sin tener en cuenta el reemplazo suprarrenal, tiroideo y de hormonas sexuales adecuado.
La dificultad para reclutar participantes para un estudio prolongado controlado por placebo, de reemplazo de hormona de crecimiento impide evaluar la reducción de la mortalidad específica del tratamiento hormonal.
> Seguridad
La terapia de reemplazo de hormona de crecimiento puede desenmascarar el hipotiroidismo o la insuficiencia suprarrenal subyacente.
Los efectos colaterales de la terapia con hormona de crecimiento, observados en alrededor del 30% de los pacientes, incluyen dolor articular y muscular dependiente de la dosis, edema de los tejidos blandos, parestesias, síndrome del túnel carpiano, apnea del sueño, hipertensión, insomnio e hiperglucemia. En casos raros aparece acromegalia. A pesar de la mejoría de los factores de riesgo, pueden aparecer síndrome metabólico, diabetes e hipertensión durante los 10 años siguientes al tratamiento.
El embarazo en mujeres con deficiencia adulta de hormona de crecimiento no es afectado por el tratamiento de reemplazo hormonal.
> Hormona de crecimiento en pacientes sin deficiencia hormonal
El empleo de la hormona de crecimiento fuera de las indicaciones del prospecto no ha sido eficaz. No hay evidencia de estudios controlados que muestren que la hormona de crecimiento sea útil en adultos por lo demás sanos sin un diagnóstico rigurosamente comprobado de deficiencia de la misma.
> Caquexia asociada con el virus de la inmunodeficiencia humana
Las respuestas de la hormona de crecimiento a los secretagogos están disminuidas en las personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La hormona de crecimiento, que está autorizada para el tratamiento de la caquexia asociada con el VIH, induce balance de nitrógeno positivo y masa muscular con disminución de la grasa.
El desarrollo de diabetes en pacientes infectados con el VIH tratados con hormona de crecimiento es preocupante, especialmente en quienes reciben también tratamiento con inhibidores de la proteasa. Un análogo de la GHRH administrado durante 6 meses parece ser eficaz para revertir la adiposidad visceral y reduce modestamente la grasa hepática, pero aún no hay resultados de la mortalidad alejada en estudios controlados.
> Rendimiento deportivo
La hormona de crecimiento figura en el listado de la World Anti-Doping Agency como sustancia prohibida.
Su empleo para aumentar el rendimiento deportivo es ilegal y no se justifica desde el punto de vista ético ni científico. Sin embargo la hormona de crecimiento ha sido utilizada inapropiadamente por deportistas para lograr mayor rendimiento en competencias, aunque los estudios no muestran beneficio alguno. Además, como muchos deportistas toman también suplementos hormonales, como la testosterona, no es posible validar los efectos atribuidos a la hormona de crecimiento.
La testosterona aumenta los efectos de la hormona de crecimiento sobre la masa muscular y potencia la capacidad de correr velozmente inducida por la hormona de crecimiento y también puede aumentar los valores de biomarcadores de la hormona de crecimiento circulante. De manera que los efectos modestos y breves de la hormona de crecimiento se deben evaluar en el contexto de sus posibles efectos colaterales, entre ellos diabetes y, a la larga, en el espectro de trastornos coexistentes asociados con el exceso de hormona de crecimiento y la acromegalia.
Puesto que la hormona de crecimiento humana exógena recombinante es idéntica a la endógena, proveniente de la hipófisis, detectar el abuso de hormona de crecimiento por medio de inmunoensayos es difícil.
La corta semivida de la hormona de crecimiento circulante dificulta la implementación de un protocolo de pruebas riguroso. Para discriminar entre la bioactividad de la hormona endógena y la de la exógena, se miden biomarcadores insustituibles de la hormona de crecimiento circulante, entre ellos IGF-1 y el péptido de extensión N-terminal procolágeno tipo III, durante hasta 2 semanas después de la inyección de hormona de crecimiento.
> Envejecimiento
El envejecimiento se asocia con obesidad, pérdida de la masa magra corporal disminución de la energía. La hormona de crecimiento puede disminuir la masa grasa en personas con función hipofisaria normal.
Dada la declinación relacionada con la edad de los valores de hormona de crecimiento en personas con función hipofisaria normal, especialmente después de los 60 años, algunos recomendaron emplear hormona de crecimiento como la “fuente de la juventud”.
Estudios aleatorizados, controlados, a corto plazo mostraron que en pacientes ancianos sanos, el empleo combinado de hormona de crecimiento y testosterona puede mejorar la fuerza de determinados músculos y la captación de oxígeno.
Sin embargo, revisiones sistemáticas de estudios que evaluaron la seguridad y eficacia de la hormona de crecimiento en ancianos sanos mostraron solo pequeños cambios en la composición corporal y resultados inconstantes en la fuerza y capacidad de ejercicio.
En modelos experimentales, bajos valores de hormona de crecimiento favorecen la longevidad al proteger contra las enfermedades crónicas propias de la vejez, aumentan la sensibilidad a la insulina y protegen contra la diabetes y el cáncer.
El potencial oncogénico del sistema de señales del receptor de la hormona de crecimiento ha sido avalado por estudios que muestran que los valores excesivos de hormona de crecimiento circulante pueden participar en la iniciación y progresión neoplásica. La evidencia de que la hormona de crecimiento autócrina promueve fenotipos de células madre del cáncer mamario y que la cantidad de hormona de crecimiento del tumor está muy relacionada con los resultados clínicos del cáncer de mama, de endometrio y de hígado, es compatible con estas observaciones.
En pacientes con acromegalia se atenúan los supresores de tumor de la mucosa del colon. Asimismo, el bloqueo de señales de los receptores de la hormona de crecimiento induce la supresión de las vías de crecimiento. Por lo tanto, el exceso de hormona de crecimiento contribuiría al microambiente proliferativo que sostiene el crecimiento de pólipos del colon.
La hipótesis de que la atenuación de la secreción y de la acción de la hormona de crecimiento favorece un fenotipo antiproliferativo está respaldada por la observación de que las personas con deficiencia genética de hormona de crecimiento y baja talla no desarrollan tumores.
Debido a que la hormona de crecimiento ejerce efectos adversos en personas con función hipofisaria normal, las guías no la recomiendan como tratamiento contra el envejecimiento.
| Conclusiones |
Es necesario el diagnóstico bioquímico riguroso de la deficiencia de hormona de crecimiento en el adulto que permita distinguir entre los valores atenuados patológicos de hormona de crecimiento y los valores reducidos que se observan durante el envejecimiento normal.
La administración de hormona de crecimiento puede ser beneficiosa en personas adultas con deficiencia demostrada de la misma, pero son necesarios estudios controlados para definir marcadores eficaces y establecer beneficios de supervivencia.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira