Introducción

La proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us), un biomarcador conocido de inflamación sistémica, se asocia con un mayor riesgo cardiovascular cuando se encuentra elevada.

Las principales asociaciones han apoyado la inclusión de PCR-us ≥ 2.0 mg/L en la evaluación del riesgo CV. Los estudios clínicos sugieren que la reducción de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), incluido el PCR-us, se asocia con un menor riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes.  

El ácido eicosapentaenoico (EPA) es un ácido graso omega-3 que reduce los triglicéridos (TG) y las lipoproteínas ricas en TG con o sin terapia con estatinas. En el estudio ANCHOR de adultos con TG residuales altos (200 a 499 mg/dl) a pesar de la terapia estable con estatinas, el éster etílico de EPA redujo significativamente los TG, demostró un perfil de seguridad similar al placebo, y mejora significativamente los lípidos, las lipoproteínas y los parámetros oxidativos e inflamatorios.

El propósito de este análisis post hoc fue examinar los efectos de éster etílico de EPA 4 g/día en comparación con placebo en TG, PCR-us y otros parámetros aterogénicos en el subgrupo de pacientes de ANCHOR con PCR-us basal ≥ 2.0 mg/L.

Métodos

ANCHOR fue un estudio clínico de fase 3, multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas realizado en 97 sitios en los Estados Unidos desde diciembre de 2009 hasta febrero de 2011.

Brevemente, los adultos elegibles tenían un alto riesgo CV y TG residuales altos (200 a 499 mg/dl) a pesar del colesterol LDL controlado (LDL-C; 40-99 mg/dl) en el tratamiento estable con estatinas (atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina; con o sin ezetimibe).

Los pacientes fueron asignados al azar a éster etílico de EPA 4 g/día, éster etílico de EPA 2 g/día o placebo combinado. Este análisis post hoc evaluó el subgrupo de 246 pacientes de la población con intención de tratar (ITT) de ANCHOR con PCR-us basal ≥ 2.0 mg/L que fueron asignados al azar a éster etílico de EPA 4 g/día o placebo.

Las variables de eficacia incluyeron la diferencia mediana en el cambio porcentual desde el inicio hasta la semana 12 entre los grupos de éster etílico de EPA 4 g/día y placebo para TG en plasma en ayunas (variable primaria), colesterol total, LDL-C, HDL-C, VLDL, triglicéridos de muy baja densidad, colesterol de lipoproteína remanente (RLP-C), no HDL-C, apolipoproteína B, Apo C-III, fosfolipasa A 2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA 2), PCR-us, lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL), interleucina-6 (IL-6), molécula de adhesión intercelular-1 y concentraciones de EPA en plasma y glóbulos rojos.

Resultados

El presente análisis de subgrupos post hoc incluyó a 246 pacientes del grupo ANCHOR ITT con PCR-us basal ≥ 2.0 mg/L aleatorizados para recibir éster etílico de EPA 4 g/día (n=126) o placebo (n=120).

Cuatro pacientes en el grupo éster etílico de EPA 4 g / día y 6 pacientes en el grupo placebo interrumpieron la medicación del estudio. Las características basales fueron similares en los grupos de éster etílico de EPA 4 g / día y placebo.

La mediana (rango intercuartil) de PCR-us al inicio del estudio fue de 3.9 (3.2) mg/L en el grupo de éster etílico de EPA 4 g/día y 4.6 (4.4) mg / L en el grupo de placebo.

En pacientes con PCR-us ≥ 2.0 mg/L al inicio del estudio, y en comparación con placebo, éster etílico de EPA 4 g/día redujo significativamente el punto final primario de TG en ayunas en un 19.9% (p <0.0001), así como no -HDL-C, colesterol total, HDL-C, VLDL, triglicéridos de muy baja densidad y RLP-C, sin aumentar el LDL-C (p=0.1162).

Las apolipoproteínas (apolipoproteína B y apolipoproteína C-III) y los marcadores de oxidación e inflamación (PCR-us, ox-LDL y Lp-PLA 2 ) también disminuyeron significativamente con éster etílico de EPA 4 g/día en comparación con el placebo (valores de p que van de 0.0213 a <0,0001).

Los cambios en la IL-6 y la molécula de adhesión intercelular-1 fueron pequeños y estadísticamente insignificantes en comparación con el placebo

. El éster etílico de EPA 4 g/día aumentó significativamente la media de EPA en plasma y glóbulos rojos. Al igual que con la población general de ANCHOR, el perfil de seguridad de éster etílico de EPA 4 g/día fue similar al placebo.

El único evento adverso emergente de tratamiento (TEAE) informado en ≥3% de los pacientes que recibieron éster etílico de EPA 4 g/día fue diarrea, que ocurrió en 5 (3.8%) pacientes en comparación con 8 (6.5%) pacientes en el grupo placebo.

En la población general de ANCHOR, la diarrea, las náuseas, la nasofaringitis y la artralgia fueron los TEAE más comúnmente reportados (ocurriendo en ≥3% de cualquier grupo de tratamiento), y la artralgia fue la única de estos TEAE que ocurrió con mayor frecuencia en el tratamiento con éster etílico de EPA grupos que en el grupo placebo.

Un paciente en los grupos de éster etílico de EPA 4 g/día y placebo interrumpió debido a efectos adversos (éster etílico de EPA 4 g/día: hemorragia subaracnoidea, ruptura de aneurisma cerebral y edema cerebral; placebo: dolor de cabeza), ninguno de los cuales se consideró relacionado con estudio de drogas por el investigador tratante.

Discusión

Este análisis post hoc sugiere que éster etílico de EPA 4 g/día reduce significativamente los TG y otros parámetros aterogénicos e inflamatorios sin aumentar el LDL -C versus placebo.

También demostró una mejora similar en TG y otros parámetros aterogénicos / inflamatorios en otras subpoblaciones de ANCHOR, incluyendo diabetes mellitus, mujeres, enfermedad renal crónica, y mujeres con diabetes mellitus.

El EPA se incorpora a las membranas celulares y a la placa aterosclerótica, donde altera la inflamación celular, la oxidación y las vías de señalización que promueven la aterosclerosis. Estudios previos sugieren que el EPA purificado puede tener efectos antiinflamatorios además de mejorar los niveles de lípidos en pacientes con alto riesgo CV.

El tratamiento con EPA se ha asociado con mejoras en varios marcadores de inflamación, incluida la relación de EPA a ácido araquidónico (EPA / AA), ox-LDL, Lp-PLA 2 , adiponectina, IL-6, IL-10 , proteína quimioatrayente de monocitos-1 y pentraxina-3, un marcador de inflamación arterial local. En la población general de ANCHOR, el éster etílico de EPA 4 g/día mejoró significativamente PCR-us, Lp-PLA 2 , ox-LDL y la relación EPA/AA.

Aunque la EPA redujo la PCR-us en los ensayos ANCHOR y MARINE (MARINE incluyó pacientes con TG 500 a 2000 mg / dl con o sin tratamiento con estatinas), no se observaron reducciones similares de PCR-us en los ensayos que evaluaban mezclas de EPA y DHA en pacientes con niveles altos o muy altos TG.

Informes anteriores respaldan que el éster etílico de EPA tiene una seguridad y tolerabilidad similar a la del placebo. En los análisis agrupados de ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego de éster etílico de EPA, incluido el estudio ANCHOR, el único EA informado en > 2% de los pacientes y a una tasa mayor que el placebo fue artralgia (informada en el 2.3% de los pacientes que recibieron éster etílico de EPA vs 1.0% de pacientes que recibieron placebo).

Como se observó en los ensayos clínicos en la población tratada con estatinas, la PCR-us elevada parece ser un marcador de pacientes con mayor riesgo de eventos coronarios, y la vía de inflamación se está evaluando como un posible objetivo terapéutico para la ECV aterosclerótica.  

No se han informado datos efectos CV de EPA puro en pacientes tratados con estatinas con alto riesgo de CV residual y elevación de PCR-us.

En el ensayo recientemente completado Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT), el éster etílico de EPA 4 g/día resultó en una reducción significativa de los principales eventos adversos CV en comparación con el placebo durante un tiempo medio de seguimiento de 4,9 años.

En REDUCE-IT, el logPCR-us disminuyó en una mediana del 21.8% desde el inicio hasta el año 2 en el grupo de éster etílico de EPA 4 g/día y en un 0.0% (p = 0.9203) en el grupo de placebo, resultando en un 22.5% de disminución media entre grupos para éster etílico de EPA 4 g/día versus placebo (p <0.0001).

En REDUCE-IT, las reducciones en los niveles de PCR-us pueden haber contribuido a la reducción observada del riesgo CV. Con base en los resultados de REDUCE-IT, la American Diabetes Association recomienda que se considere el éster etílico de EPA para reducir el riesgo CV en pacientes tratados con estatinas con LDL-C controlado, TG de 135 a 499 md/dl, diabetes y enfermedad CV aterosclerótica u otro riesgo cardíaco factores (recomendación de nivel A).

La fuerza de los resultados de estos análisis en pacientes tratados con estatinas con PCR-us ≥ 2.0 mg/L y TG altos al inicio del estudio es limitada debido al tamaño de muestra modesto y la naturaleza post hoc del análisis.

Además, aunque el éster etílico de EPA 4 g/día mejoró los parámetros de riesgo CV en este subgrupo de pacientes con PCR-us ≥ 2.0 mg/L del estudio ANCHOR, el estudio no fue diseñado para determinar los efectos sobre los eventos CV. Se necesitan estudios de efectos CV diseñados prospectivamente para determinar si estos cambios se traducirán o no en una menor morbilidad y mortalidad por ECV.