Introducción
El papel de los ácidos grasos poliinsaturados (AGPIs) en la salud humana adquirió un creciente interés en las últimas décadas. Las clases más importantes de AGPIs son los ácidos grasos omega-3 (ω-3), que incluyen el ácido α-linolénico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (AEP) y el ácido docosahexaenoico (ADH) y los ácidos grasos omega-6 (ω-6), incluidos los ácidos linoleico y araquidónico.
Las propiedades beneficiosas de los ácidos grasos omega-3 en el sistema inflamatorio, cardiovascular y nervioso son reconocidas por varias investigaciones [1–4]. Hasta la fecha, los mecanismos subyacentes a los efectos de los AGPIs son parcialmente desconocidos.
Los AGPIs son componentes importantes de los fosfolípidos y de los ésteres de colesterol de las membranas de las células neuronales, especialmente de las membranas dendríticas y sinápticas.
La justificación del uso de estos nuevos agentes en los trastornos psiquiátricos surgió de su acción primaria en producir modificaciones de la composición de los fosfolípidos de la membrana sináptica y la modulación de la cascada de segundos mensajeros [5–7].
En el cerebro, estos agentes modulan la señalización de las células cerebrales, incluidas las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas [8-10]. Una relación omega-3 / omega-6 bien equilibrada es fundamental para el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso central.
En particular, AEP y ADH constituyen los principales factores reguladores de la neurogénesis, la supervivencia celular y la neurotransmisión [2,11]. En los últimos años los efectos de los AGPIs fueron investigados en varios trastornos psiquiátricos.
Se estudió el papel de AEP y ADH en psicosis, depresión mayor, trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno postraumático, trastornos alimentarios, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastornos del espectro autista, abuso de sustancias y trastorno límite de la personalidad.
La presente revisión es una actualización de la revisión sistemática anterior de los autores [10] que tenía como objetivo proporcionar un informe completo de la evidencia de datos publicados en el período comprendido entre 1980 y 2019 sobre la eficacia y la tolerabilidad de los ácidos grasos omega-3 en trastornos psiquiátricos.
El objetivo es establecer si los datos recopilados en ensayos de AGPIs en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, en particular los recogidos en los últimos años, proporcionan evidencia para apoyar sus indicaciones en diagnósticos específicos.
Métodos
En julio de 2019, se realizó una búsqueda electrónica en PUBMED, Medline y PsychINFO de todos los ECAs sobre ácidos grasos omega-3 y trastornos psiquiátricos sin ningún filtro o realizando una restricción MESH, utilizando una amplia cadena de búsqueda que garantiza una alta sensibilidad, limitando la selección ortográfica de trabajos indexados publicados.
Se incluyeron ensayos controlados, metanálisis y revisiones publicadas hasta julio de 2019. Las publicaciones debían referirse a la eficacia y la tolerabilidad de los ácidos grasos omega-3 en los trastornos mentales cómo el problema principal. Se excluyeron las publicaciones escritas en un idioma que no sea inglés.
Resultados
La búsqueda proporcionó 2751 registros. El estado de elegibilidad para todos los artículos recuperados se determinó en dos etapas. Primero, todos los estudios se seleccionaron según el título y el resumen. Los estudios superpuestos (2401) fueron excluidos.
En segundo lugar, se revisaron los trabajos que pasaban el título inicial y el resumen (350) basados en el manuscrito completo. 158 fueron excluidos porque no se ajustaban al objetivo de la revisión, 45 porque no fueron escritos en inglés y 21 por la falta del manuscrito completo.
El número final de registros incluidos fue de 126. Entre estos, 102 eran ECAs, mientras que 24 fueron revisiones / metaanálisis. La etnia predominante fue caucásica. Las tasas de abandono fueron aceptable (<20%). La mayoría de los estudios tuvieron una retención ≥ 80%.
Discusión
1. Ácidos grasos omega-3 en la esquizofrenia
En pacientes con psicosis, tanto crónicos como primer episodio no medicados, se observó que los niveles de ácidos grasos altamente insaturados se reducen en las membranas de los eritrocitos y en el tejido cerebral post-mortem en comparación con controles sanos [12-15].
Una disminución de la proporción de los ácidos grasos omega-3 en las membranas celulares se asoció con un peor funcionamiento también antes del inicio de la psicosis [15] y podría estar relacionado con una respuesta terapéutica deficiente y una mayor gravedad de síntomas en pacientes con esquizofrenia [16,17].
La esquizofrenia es un trastorno psicótico definido por anormalidades en cinco dominios de síntomas: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, comportamientos desorganizados y síntomas negativos. La perturbación debe estar presente continuamente por más de seis meses y generalmente tiene un curso crónico.
Para evaluar los efectos de los ácidos grasos omega-3 en las diferentes fases de la esquizofrenia, se realizaron investigaciones en sujetos con alto riesgo de desarrollar psicosis, pacientes con un primer episodio psicótico y pacientes en fase crónica.
Están disponibles cinco publicaciones sobre la eficacia de los ácidos grasos omega-3 en sujetos de alto riesgo para psicosis [18-22]. Cuatro de estos presentaron datos de la misma muestra [18–21] y apoyaron la utilidad de AEP y ADH (las dosis oscilaron entre 1,2 g/día y 2,2 g/día) en comparación con el placebo para reducir la tasa de progresión de la psicosis en estudios a corto plazo (12 semanas) y a largo plazo (media 6,7 ??años).
Por otro lado, un estudio multicéntrico doble ciego aleatorizado [22] que compara los ácidos grasos omega-3 más el manejo de casos cognitivo-conductuales (MCCC) o placebo más MCCC en una amplia muestra de sujetos jóvenes en riesgo de desarrollar psicosis informó una mejora en las tasas de transición a la psicosis sin diferencias significativas entre los dos grupos. Una posible explicación podría ser que la mejora se debe al efecto de los MCCC y los antidepresivos que ambos grupos recibieron y que podrían haber ocultado los efectos de los ácidos grasos omega-3.
En el primer episodio de psicosis (PEP), siete publicaciones con datos de tres estudios clínicos examinaron los efectos de los ácidos grasos omega-3 [23-29]. Los ensayos realizados por Berger y colegas [23] y Pawelczyk y colegas [27] probaron AEP y ADH junto con antipsicóticos, mientras que el estudio de Emsley administró ácidos grasos como terapia única [26].
Todos los estudios utilizaron AEPs puros o una composición de ácidos grasos con alto AEP. La duración de estos ensayos varió entre 12 y 26 semanas. La dosis de AGPIs osciló entre 2 y 3 g / día. En el estudio realizado por Emsley y colaboradores los ácidos grasos omega-3 fueron administrados para prevenir la recaída durante la interrupción de antipsicóticos en un PEP remitido seguido por 2 años.
Los informes de los dos estudios de Berger y Pawelczyk [23–25,27–29] informaron datos alentadores sobre AEP y ADH en el primer episodio de psicosis en términos de reducción de síntomas y cambios neurobiológicos.
Los resultados mostraron una mejora general de los síntomas psicóticos, negativos y depresivos [24,25,27,28], una reducción del deterioro de los tejidos del hipocampo con un efecto positivo sobre los síntomas negativos [25], una disminución del estado de estrés oxidativo del plasma con un efecto positivo sobre síntomas globales y negativos [28] y un aumento de los niveles de telomerasa en las células de sangre periférica con un efecto positivo sobre los síntomas depresivos y la gravedad de la enfermedad [29].
El ECA realizado por Berger y colaboradores, en 2008 se extendió hasta las 24 semanas de suplementación con ácidos grasos omega-3 [24] e informó una cantidad significativa de mejoras tanto en los síntomas como en el funcionamiento en el mundo real.
El estudio de Emsley [26] no mostró beneficio significativo para los síntomas y el funcionamiento o la tasa de recaída después de la interrupción antipsicótica. Este estudio fue bastante diferente de otros ECAs, ya que probó la eficacia de los ácidos grasos en monoterapia (sin soporte antipsicótico) en la prevención de recaídas.
Nueve ECAs se realizaron en pacientes con esquizofrenia estable [30-38]. Siete estudios mostraron un efecto positivo de los ácidos grasos omega-3 en varios dominios de síntomas de esquizofrenia [30–32,34,36–38], mientras que dos ensayos [33,35] no pudieron observar ventajas significativas con la suplementación con AGPIs. La mayoría de los estudios evaluaron la eficacia de AEP como complemento de los antipsicóticos y solo tres estudios [30,37,38] evaluaron los efectos de la combinación de AEP y ADH como tratamiento antipsicótico adyuvante.
La duración de los estudios varió entre 8 y 16 semanas. Las dosis diarias de AGPIs fueron de 0,9 a 4 g. Se ha encontrado que el AEP es superior al placebo y también al ADH para reducir síntomas positivos [30–32,34], síntomas negativos [32], síntomas depresivos [31,38] y síntomas de ansiedad [38] de la esquizofrenia.
Un estudio indicó que los ácidos grasos omega-3 fueron útiles para reducir comportamientos violentos en la esquizofrenia [37]. Además, la suplementación con AEP mostró una disminución significativa del deterioro del curso de la psicosis [36].
A pesar de estos datos alentadores, es difícil sacar conclusiones sobre la eficacia a mediano y largo plazo de los ácidos grasos omega-3 en la esquizofrenia estable. De hecho, los ensayos realizados en esta fase de la enfermedad tienen una duración demasiado corta para establecer efectos duraderos de estos agentes.
Es interesante tener en cuenta que la mayoría de los estudios encontraron un efecto positivo del AEP puro o una composición de ácidos grasos con AEP predominante, al menos cuando se agrega a un tratamiento antipsicótico estable. Por el contrario, el estudio por Peet y colegas [30] probaron ADH puro sin encontrar efectos significativos.
Varias revisiones y metaanálisis [39-45] de ECAs sobre la eficacia del omega-3 en la psicosis concluyeron que la evidencia a favor de los ácidos grasos omega-3 como agentes psicotrópicos en la esquizofrenia es preliminar y que los resultados no son concluyentes ya que los ensayos disponibles sufren algunas limitaciones significativas, incluyendo un tamaño de muestra bastante pequeño, heterogeneidad en el diagnóstico y combinaciones y dosis de omega-3 y corta duración de la mayoría de los estudios.
Los datos recopilados sugieren que los AEP o una composición de ácidos grasos con alto AEP podrían ser más efectivos en las primeras fases de la esquizofrenia que en las fases crónicas del desorden. Faltan estudios que utilizan AEP puro o predominante en sujetos de alto riesgo y deberían realizarse.
2. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno depresivo mayor
Algunas investigaciones informaron que los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) tienen un menor nivel de AEP y ADH en sus tejidos periféricos (plasma, suero y glóbulos rojos) que los controles [46,47]. Una ingesta dietética de pescado o AGPIs podría estar relacionada con una disminución del riesgo de TDM [48-53] y mejorar la integridad de la materia blanca [54].
Además, la capacidad antiinflamatoria de los ácidos grasos omega-3, particularmente AEP, podría ser crucial para prevenir el desarrollo de depresión [55].
El trastorno depresivo mayor es un trastorno episódico recurrente caracterizado por depresión evidente del estado de ánimo y deterioro significativo de las capacidades cognitivas y funciones neurovegetativas que duran más de dos semanas, pero generalmente varios meses. La remisión ocurre entre dos episodios.
Se publicaron 36 estudios para evaluar la eficacia de AEP y ADH en pacientes con depresión unipolar leve moderada [56–91]. Entre estos, ocho se realizaron en mujeres con depresión perinatal [58,64,66,68,71,81,82,88]. Se realizaron tres estudios en adolescentes [62,86,87] y tres ensayos en pacientes depresivos de edad avanzada [72,73,75].
Para limitar la heterogeneidad de esta revisión, los autores decidieron excluir los ensayos sobre la eficacia de los AGPIs en el tratamiento de TDM en sujetos con comorbilidad médica y los ensayos en los cuales los síntomas depresivos fueron secundarios a la demencia y a otras enfermedades neurológicas. Los ácidos grasos fueron administrados tanto en monoterapia como en suplementación a la farmacoterapia en curso o psicoterapia.
Dos estudios informaron una mejora significativa de los síntomas depresivos en pacientes sometidos a terapia antidepresiva tratada con suplementos de AEP único a dosis ≤ 2 g/día [56,57]. Solo un estudio sobre la suplementación con ADH único no pudo mostrar un efecto significativo de este agente en la modulación del estado de ánimo [59].
La mayoría de los ensayos compararon la combinación de AEP y ADH además de la terapia antidepresiva estándar o en monoterapia versus placebo.
Dos estudios [61,63] no obtuvieron resultados significativos en mejoría en los síntomas de depresión en pacientes que fueron tratados con dosis similares de AEP y ADH (de 2 a 3 g / día) y dos estudios [67,76] confirmaron la ineficacia de estos agentes en la depresión y en las funciones cognitivas. En otras investigaciones, la suplementación con ácidos grasos omega-3 fue superior al placebo en mejorar no solo los síntomas depresivos [74], sino también la ansiedad, el sueño y la regulación de las emociones [89].
En particular, una combinación de dosis más altas de AEP con menor dosis de ADH reveló un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo [72,79], mientras que la combinación opuesta (menor AEP y mayor ADH) no mejoraron los síntomas [60,61,63,67,83,85]. Estudios que investigaron la eficacia de AEP comparado con ADH reportó resultados mixtos.
De hecho, un ensayo mostró una mayor eficacia de AEP sobre ADH y sobre el placebo como tratamiento complementario en la depresión leve y moderada [80], mientras que otro estudio no pudo demostrar un efecto antidepresivo superior de los ácidos grasos omega-3 (ADH y AEP) sobre el placebo [84].
Un estudio [91] demostró que los sujetos con depresión mayor y una gran cantidad de biomarcadores inflamatorios tuvieron una mejor respuesta al AEP que al placebo y una respuesta menor a ADH que al placebo. Otros ECAs evaluaron el efecto de AEP o AEP más ADH en monoterapia o en asociación con fármacos antidepresivos (fluoxetina y citalopram).
Los resultados sugirieron que la eficacia de la combinación de AEP y fluoxetina fue superior a cualquiera de ellos solo (fluoxetina o AEP) para reducir los síntomas depresivos [65]. La terapia complementaria de citalopram con AEP, ADH y otros AGPIs se encontró significativamente más eficaz para reducir la depresión que las terapias individuales, pero sin cambios en la rapidez de la respuesta antidepresiva inicial [77].
La sección dedicada "Tratamiento de medicina complementaria y alternativa" de las guías clínicas canadienses de la red para el tratamiento del estado de ánimo y la ansiedad (CANMAT en inglés) para el manejo de los adultos con trastorno depresivo mayor incluyeron los resultados de cuatro metanálisis [92-95] y dos revisiones sistemáticas [96,97].
Las guías de CANMAT concluyeron que los AGPIs alcanzaron el nivel 1 de evidencia (metanálisis con intervalos de confianza estrechos y / o dos o más ECAs con un adecuado tamaño de la muestra, preferiblemente controlados con placebo) de eficacia pero, debido a la inconsistencia en los hallazgos, se recomiendan como monoterapia de segunda línea para TDM leve a moderada y como terapia complementaria a los antidepresivos para TDM moderado a severo [98]. Después de la publicación de las guías de CANMAT, se publicaron otras cinco revisiones sistemáticas [99-103].
Los autores concluyeron que la calidad de la evidencia no era tan buena para determinar la efectividad de los AGPIs en el tratamiento del TDM. Sin embargo, hay un acuerdo general para considerar los AGPIs omega-3 como una terapia de suplementación prometedora en combinación con antidepresivos o en monoterapia. Un punto focal a considerar es la diferente eficacia de los dos ácidos grasos más comúnmente probados, AEP y ADH. La evidencia disponible indica que AEP puro o predominante, pero no ADH puro, es efectivo en la depresión mayor.
En conclusión, la suplementación con AGPIs en pacientes con depresión mayor parece útil en mejorar los síntomas depresivos, pero los hallazgos no son unívocos.
Los datos en adolescentes y pacientes de edad avanzada son prometedores, pero se necesitan más estudios que investiguen muestras suficientemente grandes. De lo contrario, AEP y ADH no mostraron efectos significativos sobre los síntomas depresivos en la depresión perinatal.
3. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno bipolar
Un número creciente de investigaciones informaron que los mecanismos inflamatorios son importantes mediadores de la fisiopatología en el trastorno bipolar [7,106]. La relación omega-3 / omega-6, implicada en los procesos de inflamación, a menudo no está equilibrada en pacientes con trastornos afectivos.
El trastorno bipolar es la definición moderna del concepto clásico de psicosis maníaco-depresiva. Se caracteriza por episodios maníacos o hipomaníacos con un estado anormal de euforia o excitación y en la mayoría de los casos alternando con episodios depresivos mayores.
A menudo están presentes intervalos libres entre episodios y duran períodos variables. Se realizaron cinco ECAs para verificar el efecto de la suplementación con AEP, ADH y sus combinaciones en el trastorno bipolar, además de la estabilización del estado de ánimo y las terapias antipsicóticas [109-112]. La duración de los ensayos varió entre 4 y 16 semanas. La dosis diaria varió de 0,4 a 6,2 g / día de AEP y de 0,2 a 3,4 g / día de ADH.
Entre estos siete ECAs, solo dos estudios mostraron un efecto significativo de AEP y ADH sobre los síntomas depresivos en el trastorno bipolar [111,113]. Los pacientes tratados con una combinación de AEP y ADH tuvieron un período de remisión significativamente más largo que los tratados con placebo, con mejoría significativa y remisión de los síntomas depresivos [113].
AEP además del estándar de la farmacoterapia resultó superior al placebo en la reducción de los síntomas depresivos en la depresión bipolar [111]. Otros cinco estudios no lograron mostrar diferencias significativas entre un solo AEP, un solo ALA o AEP más ADH versus placebo en síntomas maníacos o depresivos [107,109,110,113,114].
Cuatro revisiones sistemáticas [7,105,115,116] y dos metaanálisis [117,118] concluyeron que la escasez de estudios, un tamaño de muestra bastante pequeño y la heterogeneidad de la duración de los ensayos y la dosis de AGPIs representaba limitaciones importantes que no permitieron obtener datos confiables sobre este tema.
En resumen, los resultados solo proporcionaron evidencia inicial de que los ácidos grasos omega-3 además de los medicamentos estándar podrían ser útiles en los síntomas depresivos, pero no en los maníacos del trastorno bipolar [10].
4. Ácidos grasos omega-3 en trastornos de ansiedad
De manera similar a la depresión mayor y al trastorno bipolar, la respuesta inflamatoria es pertinente para la fisiopatología de la ansiedad. Como la ansiedad está vinculada a la producción aumentada de citoquinas proinflamatorios y bajos niveles de AGPIs en sangre, la suplementación con omega-3 podría inducir una reducción de los síntomas ansiosos al disminuir los procesos inflamatorios [119-121].
Los trastornos de ansiedad son un grupo de trastornos que comparten síntomas de miedo y ansiedad excesivos o irracionales y comportamientos relacionados anormales y síntomas neuro-vegetativos.
Se realizaron ECAs sobre ansiedad en sujetos con síntomas de ansiedad en otros trastornos psiquiátricos (TDAH, trastorno límite de la personalidad, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, síndrome de Tourette, abuso de sustancias, enfermedades de Parkinson y Alzheimer).
No hay ECAs que hayan investigado sistemáticamente el efecto de AGPIs omega-3 en trastornos de ansiedad. Solo un pequeño ensayo [122] encontró un efecto significativo de AEP y ADH (dosis de AEP 2,2 g / día y ADH 0,5 g / día) sobre ansiedad y tensión interna en una muestra de toxicómanos. El ensayo duró 12 semanas. La ansiedad continuó disminuyendo significativamente en el grupo de tratamiento activo después de tres meses de interrupción.
Sobre este tema, se publicaron una revisión [120] y un metanálisis [123]. La revisión se centró en los posibles mecanismos de acción de los AGPIs omega-3 sobre la ansiedad. Los resultados informaron que los ácidos grasos omega-3 influyen en los síntomas ansiosos por la interleucina-6, la proteína neuroendocrina BDNF y la modulación de cortisol [120]. El metaanálisis destacó un modesto efecto ansiolítico de los ácidos grasos omega-3 en pacientes con varios trastornos neuropsiquiátricos o enfermedades físicas mayores [123].
5. Ácidos grasos Omega-3 en el trastorno obsesivo-compulsivo
El trastorno obsesivo compulsivo se caracteriza por la presencia de pensamientos recurrentes e intrusivos (obsesiones) y comportamientos repetitivos (compulsiones) que los pacientes se ven obligados a actuar en respuesta a las obsesiones. No se publicaron ECAs recientes sobre la suplementación de ácidos grasos omega-3 en el trastorno obsesivo-compulsivo.
El único estudio disponible se incluyó en la revisión anterior de los autores [10]. Los resultados fueron desfavorables para AEP (2 g / día) en aumento de una dosis estable de SSRIs (paroxetina o fluvoxamina o fluoxetina) durante 6 semanas, no se asoció a una mejora significativa de la ansiedad, la obsesión compulsiva y los síntomas depresivos en comparación con el placebo [124].
6. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno de estrés postraumático (TEPT)
Varias investigaciones mostraron que el TEPT está asociado a un estrés oxidativo persistente y aumentado con envejecimiento celular acelerado. Se encontraron pérdida de integridad neural en el hipocampo, amígdala, corteza medial cingulada prefrontal y anterior y niveles más bajos de AGPIs, en particular ADH, en pacientes con TEPT [129,130]. Los AGPIs podrían reducir la actividad nerviosa simpática implicada en el desarrollo de TEPT [135-138].
El trastorno de estrés postraumático se define por la aparición de diferentes síntomas después de la exposición a experiencias traumáticas. Se vuelve a experimentar disturbios emocionales y los síntomas conductuales dominan el cuadro clínico.
Los ECAs que han evaluado el papel terapéutico de AEP y ADH en sujetos con TEPT aún son escasos. Solo están disponibles tres estudios [125–127]. Dos de estos estudios realizaron dos análisis diferentes en pacientes del mismo ensayo [125,126]. Los resultados sobre la eficacia de ADH son controvertidos.
El primer ensayo mostró que la suplementación con ADH no fue superior al placebo en la prevención de los síntomas de TEPT a las 12 semanas después del evento traumático [125], pero el nuevo análisis demostró que los síntomas mejoraron en paralelo con un aumento en los niveles de AEP en sangre [126].
El segundo ensayo encontró que ADH en dosis altas (1,4 g / día) con la adición de dosis bajas de AEP (0,1 g / día) mejoró la taquicardia, pero no los síntomas psiquiátricos de TEPT [127]. Debido a la escasez de datos, no se puede sacar ninguna conclusión sobre la oportunidad de usar ácidos grasos omega-3 en el trastorno de estrés postraumático y se requieren más investigaciones para recopilar datos sobre este tema.
7. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno por consumo de sustancias
Algunas investigaciones informaron que la cascada inflamatoria inducida por las citocinas puede ser responsable de los síntomas físicos y psicológicos concomitantes al deseo. Es posible que los ácidos grasos omega-3, como el AEP, neutralicen estos efectos tóxicos en el cerebro [122,139].
No se han publicado recientemente estudios [10] sobre la eficacia de los ácidos grasos omega-3 en el tratamiento de trastornos por uso de sustancias. Los dos únicos estudios disponibles fueron realizados por el mismo grupo de investigación y mostraron que la combinación de AEP y ADH en dosis altas (3 g / día) produjo un efecto positivo sobre los síntomas ansiosos relacionados con la adicción en 12 semanas de suplementación y durante un período de seguimiento de otras 12 semanas [122,128].
Los datos en este campo son demasiado escasos para proporcionar una indicación confiable sobre la eficacia de los AGPIs en pacientes con uso de sustancias.
8. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
Investigaciones recientes sugirieron un papel importante de los AGPIs en el sistema inmune involucrado en TDAH. En humanos, el déficit de ácidos grasos omega-3 en el cerebro fetal podría afectar el desarrollo normal y representar un factor de riesgo modificable para el TDAH [142]. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad se define por una afección persistente de falta de atención e hiperactividad o impulsividad que compromete el funcionamiento o el desarrollo.
Se publicaron 14 ECAs sobre este tema [143-156]. Once estudios probaron la asociación de AEP y ADH versus placebo sin otros medicamentos para el TDAH (drogas estimulantes o no estimulantes) [144–150,153–156].
Un ensayo evaluó el efecto de ADH versus placebo en pacientes que recibieron otros medicamentos para el TDAH [143], un estudio probó AEP versus placebo en pacientes que recibieron medicamentos para el TDAH [152] y un ECA estudió la eficacia de AEP versus placebo en sujetos sin otros medicamentos [151]. AEP y ADH se administraron a una dosis diaria que oscila entre 0,08 y 0,65 g para AEP y 0,04 y 0,64 g para ADH. La duración de los ensayos varió entre 12 y 30 semanas.
Cinco estudios no encontraron diferencias significativas entre EAP y ADH versus placebo en mejorar los síntomas del TDAH en términos de hiperactividad y rendimiento cognitivo [143,145,146,149, 154]. Varios otros ensayos informaron que la suplementación con AGPIs mejoró significativamente los informes de los padres de síntomas globales de TDAH [144,147,148,151,152,155,156], falta de atención [144,147,151-153,155,156] e hiperactividad [151,152,155].
En particular, se encontraron que las dosis más altas de AEP (superiores a 0,5 g / día) eran eficaces en la hiperactividad [151,152,155] y en un estudio se demostró que AEP único era eficaz tanto en la hiperactividad como en la falta de atención [152]. Por otro lado, los ácidos grasos omega-3 no alcanzaron un efecto significativo en la reducción de las medidas de los maestros sobre falta de atención, hiperactividad y síntomas globales de TDAH [151,153,155].
Con respecto al rendimiento cognitivo, la suplementación con ácidos grasos omega-3 mostró eficacia en mejorar errores de omisión y comisión en tareas cognitivas [143,147,148], pero no en la memoria y en el procesamiento de información [143,147,148,155].
Dos metaanálisis [157,158] concluyeron que la suplementación con ácidos grasos omega-3 en el TDAH produjo reducciones significativas pequeñas a moderadas de los síntomas, en particular cuando se utilizaron dosis altas de AEP [157]. Entre las tres revisiones disponibles sobre este tema, la primera fue publicada por Gillies y colegas [159] y encontraron poca evidencia de que los AGPIs tuvieran efectos positivos sobre los síntomas de TDAH en niños y adolescentes.
Solo hubo indicios limitados de que una combinación de omega-3 y los ácidos grasos omega-6 indujeron una mejora general. Dos revisiones más recientes realizadas por Gow y colaboradores [160] y Chang y colaboradores [161] informaron conclusiones más favorables, ya que encontraron alguna evidencia de la eficacia de los ácidos grasos omega-3 en los síntomas y el rendimiento cognitivo de los pacientes con TDAH.
9. Ácidos grasos omega-3 en los trastornos del espectro autista
Como alguna evidencia sugiere que el autismo puede involucrar una deficiencia o desequilibrio funcional celular de ácidos grasos omega-3 [162–164], el número de investigaciones sobre el papel de los AGPIs como tratamiento para los trastornos del espectro autista ha crecido en los últimos años. Los desórdenes del espectro autista se caracterizan por déficits prolongados en la comunicación social y en las relaciones y por patrones de restricciones repetitivos de comportamiento y actividades.
Estaban disponibles 8 ECAs [165-172]. Cuatro de estos ensayos probaron la eficacia de la combinación de AEP y ADH versus placebo a dosis entre 0,5 y 0,8 g / día para AEP y 0,2 y 0,7 g / día para ADH [165–167,170], un estudio evaluó ADH único versus placebo [169], uno comparó una gran dosis de ácido araquidónico más ADH o placebo [168], uno probó los ácidos grasos omega-3 (AEP y ADH) y ácidos grasos omega-6 (ácido gamma linolénico) versus placebo [171] y uno evaluó la eficacia de la vitamina D, ADH y ambos agentes versus placebo [172]. La duración de los ensayos varió de 6 a 24 semanas.
Los resultados mostraron que la suplementación con ácidos grasos omega-3 mejoró algunos síntomas centrales de autismo, en particular la hiperactividad [165–167], el letargo [165,166,168] ??y la estereotipia [165–168].
Una prueba informó una mejora significativa en los síntomas de irritabilidad y en los dominios sociales (conciencia social y funcionamiento social comunicativo) [172]. Un posible efecto beneficioso de la asociación de omega-3 y ácidos grasos omega-6 se encontró en el desarrollo del lenguaje en un estudio realizado en niños prematuros que presentan síntomas del trastorno del espectro autista [171].
Los dos metanálisis disponibles sobre la eficacia de los AGPIs en los trastornos del espectro autista son discordantes en sus conclusiones.
El primero [173] declaró que no se observaron diferencias significativas en la gravedad de los síntomas del autismo después del tratamiento con AGPIs, a excepción del letargo en algunos estudios.
El segundo el metanálisis [174] sugirió un efecto pequeño pero positivo de los ácidos grasos omega-3 en la reducción de la hiperactividad. Los datos sobre el letargo y la estereotipia son estadísticamente débiles y necesitan más confirmaciones.
En conclusión, el papel de los AGPIs en el tratamiento de los trastornos del espectro autista aún se debate. Los datos más favorables se refieren a la reducción de la hiperactividad, seguidos por los que respaldan mejora del letargo.
10. Ácidos grasos omega-3 en la anorexia nerviosa
Se observaron niveles anormales de ácidos grasos omega-3 y omega-6 en pacientes con anorexia nerviosa y en la actividad de la enzima responsable de la desaturación de ácidos grasos [175,176].
La anorexia nerviosa se define por tres trastornos fundamentales: disminución pronunciada de la ingesta de alimentos, miedo al aumento de peso y alteración en la autopercepción de la forma. Varios estudios evaluaron si el perfil periférico de los AGPIs fue diferente en sujetos con trastornos alimentarios y en controles sanos [177-180].
Se realizaron cinco ECAs para evaluar la eficacia del omega-3 en el tratamiento de la anorexia nerviosa [181-185]. En todos los estudios, los pacientes estaban predominantemente constituidos por mujeres (85-100%). Se administró una amplia gama de ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9 en los ensayos (ácido alfa-linolénico, AEP, ADH, ácido estearidónico, ácido adrénico, ácido araquidónico, ácido gamma linolénico, ácido oleico).
La duración de los ensayos varió entre 8 y 12 semanas. La dosis diaria osciló entre 0,3 y 2,1 g de AEP y entre 0,2 y 0,6 g de ADH. Es difícil determinar las dosis diarias de otros AGPIs mixtos (ácidos grasos omega-6, omega-9) utilizados en los ensayos.
Se realizó un metanálisis reciente con un doble objetivo: (1) Comparar las diferencias de los niveles de AGPIs en pacientes con trastornos alimentarios y sujetos sanos; (2) Verificar potenciales efectos beneficiosos de estos agentes sobre la disfunción alimentaria y los síntomas relacionados [186]. En conclusión, los autores encontraron que había un nivel anormal de AGPIs en sangre periférica y tejidos en pacientes con trastornos de la alimentación.
Con respecto a los efectos clínicos, los ácidos grasos omega-3 fueron activos solo para mejorar el peso corporal en la anorexia, pero no se observaron cambios significativos en la gravedad de la disfunción alimentaria o en los síntomas del estado de ánimo relacionados con los trastornos alimenticios. Entonces, probablemente no tiene sentido la suplementación específica de ácidos grasos omega-3.
11. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno límite de la personalidad
Entre los trastornos de la personalidad, el efecto de los ácidos grasos omega-3 se probó solo en el desorden límite de la personalidad. El trastorno límite de la personalidad puede definirse como un trastorno generalizado y duradero de relaciones disfuncionales, autoimagen distorsionada y estados afectivos inestables y descontrol impulsivo-conductual.
Como varias investigaciones mostraron un efecto positivo de los ácidos grasos omega-3 en los síntomas de impulsividad y agresión en sujetos sanos y psiquiátricos [188–190], la eficacia de la suplementación de estos agentes se ha verificado en pacientes con trastorno límite de la personalidad, que a menudo muestran conductas impulsivas de descontrol y agresividad. Se han publicado cinco ECAs [191–195]. Los ensayos fueron bastante heterogéneos en la elección de los criterios de diagnóstico y la administración contemporánea de medicamentos convencionales.
Un estudio probó la eficacia de un solo AEP [191] mientras que el resto evaluó los efectos de una combinación de AEP y ADH. Las dosis diarias variaron de 1 a 1,2 g para AEP y de 0,8 a 0,9 para ADH. La duración de los ECA varió de 8 a 12 semanas [191–193]. Dos estudios fueron estudios de seguimiento: uno duró 10 años [194] y uno duró 6 meses [195].
Los ácidos grasos omega-3 sin medicamentos adyuvantes se encontraron eficaces en los síntomas de agresión y depresivos [191] en comparación con el placebo.
Además, estos agentes se mostraron eficaces en adición a las farmacoterapias estándar para reducir los síntomas depresivos, las autolesiones [192– 194], la impulsividad [192–194] y los arrebatos de ira [193,195]. No se realizaron revisiones ni metanálisis específicamente sobre el uso de ácidos grasos omega-3 en el desorden de personalidad.
Sin embargo, la revisión sistemática Cochrane para el tratamiento farmacológico del trastorno límite de la personalidad [196,197] concluyó que los ácidos grasos omega-3 (AEP y ADH) eran un opción terapéutica para este trastorno de la personalidad que había obtenido alguna evidencia de eficacia, en conjunto con antipsicóticos y estabilizadores del ánimo.
Efectos adversos
Alrededor del 80% de los ECAs incluidos en esta revisión evaluaron los efectos adversos de los AGPIs. La tolerabilidad era generalmente buena para los ácidos grasos omega-3 entre los estudios. En ensayos clínicos, los pacientes informaron náuseas leves, diarrea y un regusto a pescado como eventos adversos principales, pero no indujeron a la interrupción [74,198, 199].
Estos agentes fueron reconocidos como seguros también por el Panel de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA en inglés) que declaró que la suplementación de AEP y ADH hasta 5 g / día durante un máximo de 16 semanas no es peligrosa para la población general [197], en términos de riesgo cardiovascular y hemorrágico [200-202], regulación de la glucosa [203–205], riesgo de activación de la respuesta inflamatoria [206], peroxidación lipídica y riesgo cardiovascular [207].
Sin embargo, los pacientes que toman medicamentos anticoagulantes y antiplaquetarios requieren monitoreo adicional durante la suplementación con AGPIs [208].
Entre los ECAs incluidos en esta revisión no hubo informes de efectos adversos graves y perjudiciales con AEP y ADH. En general, los efectos secundarios registrados en estos ensayos se relacionaron con los medicamentos psicotrópicos concomitantes. Se informó una alta retención y adherencia (> 80%).
Conclusiones
El presente artículo es una actualización de una revisión anterior de los autores [10] y tiene como objetivo investigar el uso de AGPIs en el tratamiento de trastornos psiquiátricos.
Si bien el papel de los AGPIs, en particular AEP y ADH, en los trastornos psiquiátricos ha recibido en los últimos años, un interés creciente y ha sido investigado en un número creciente de ensayos clínicos, falta un acuerdo general sobre su eficacia y la evidencia disponible es controvertida y principalmente no concluyente. Uno de los principales obstáculos para sacar conclusiones más definitivas sobre los efectos de estos agentes consiste en la amplia heterogeneidad entre los ECAs.
La principal evidencia de eficacia para AEP y ADH se ha obtenido en los trastornos del estado de ánimo.
En particular, la suplementación con ácidos grasos omega-3 fue eficaz para reducir los síntomas depresivos en trastornos depresivos mayores y, en asociación con medicamentos estándar, en el trastorno bipolar. Los datos iniciales en adolescentes y pacientes de edad avanzada deprimidos son prometedores, pero se requieren otros estudios en muestras más grandes.
Por otro lado, AEP y ADH no lograron mejorar los síntomas depresivos en la depresión perinatal. Es notable que las guías CANMAT para el tratamiento de adultos con trastorno depresivo mayor atribuyan el nivel 1 de evidencia de eficacia a los AGPIs en la depresión, pero por precaución recomiendan estos agentes como monoterapia de segunda línea para la depresión mayor leve a moderada y como terapia complementaria a los antidepresivos para trastorno depresivo mayor moderado a severo.
Los resultados relacionados con la esquizofrenia y los trastornos psicóticos relacionados aún se debaten y la evidencia disponible no permite rechazar ni apoyar el uso de ácidos grasos omega-3 en pacientes psicóticos.
La suplementación con ácidos grasos omega-3 podría ser más eficaz en las primeras fases de la esquizofrenia (primer episodio de psicosis) que en las fases crónicas del trastorno además del tratamiento antipsicótico. En particular, AEP y ADH podrían ser útiles para reducir la progresión de la enfermedad en sujetos con niveles altos de riesgo de desarrollar psicosis.
En el trastorno límite de la personalidad, la suplementación de ácidos grasos omega-3 obtuvo resultados favorables en algunos síntomas centrales: impulsividad, autolesiones e ira. Los ensayos en este campo son prometedores, pero siguen siendo limitados
Se encontraron efectos beneficiosos pequeños a moderados de los ácidos grasos omega-3 en el TDAH por varios estudios que se realizaron en este trastorno. En los trastornos del espectro autista, el número de ensayos clínicos y revisiones aumentó desde la revisión anterior de los autores [10], pero aún no se ha logrado un consenso entre los investigadores.
Los hallazgos más favorables se refieren a reducción de la hiperactividad, seguida de la mejora del letargo en niños con autismo. No se puede recomendar la suplementación con omega 3 como una alternativa para apoyar las terapias conductuales para el trastorno del espectro autista. Se puede proponer solo para complementar otras terapias en esta población clínica.
La eficacia de los ácidos grasos omega-3 no se evaluó específicamente en pacientes con trastornos de ansiedad (es decir, trastorno de pánico, fobia social, agorafobia), pero un modesto efecto ansiolítico de los ácidos grasos omega-3 se observó en pacientes con varios trastornos neuropsiquiátricos o enfermedades físicas mayores.
El TEPT es una perturbación que ha adquirido considerable interés en las últimas décadas, pero los estudios sobre el uso de AGPIs en estos pacientes son demasiado escasos para proponer alguna indicación. Los AGPIs no fueron eficaces en el tratamiento de los síntomas del trastorno obsesivo compulsivo, los trastornos alimentarios y el trastorno por consumo de sustancias.
En cuanto a la tolerabilidad, la gran mayoría de los ECAs informaron que los ácidos grasos omega-3 eran bien tolerados. Los efectos secundarios más comunes, pero leves, informados en los ensayos clínicos fueron náuseas leves, diarrea y un postgusto a pescado. La ingesta de AEP y ADH hasta 5 g / día y hasta 16 semanas parece ser segura en términos de riesgo de sangrado, regulación de glucosa, riesgo de infección y alteraciones lipídicas.
Según los autores, una cuestión fundamental sigue sin resolverse. ¿Cuándo (en qué tipo de trastorno psiquiátrico? ¿a qué nivel de gravedad de los síntomas?) se pueden administrar estos agentes en monoterapia y en qué casos es preferible la asociación con farmacoterapias estándar y / o intervenciones psicosociales?.
Además, ¿qué medicamentos y qué modelos de psicoterapia están mejor indicados en combinación con AGPIs para tratar trastornos psiquiátricos específicos? Hasta la fecha, estas preguntas no pueden ser respondidas ya que la mayoría de los ensayos no proporcionan información específica sobre las terapias complementarias (dosis, duración, tipo de medicamentos o psicoterapias).
En conclusión, un desafío importante para los investigadores en este campo es diseñar y realizar ECAs adicionales con métodos rigurosos para demostrar definitivamente que la suplementación con ácidos grasos omega-3 puede ser considerada una opción confiable para tratar algunos trastornos psiquiátricos específicos y dejar en claro cuáles son las mejores modalidades para proporcionar estos agentes en condiciones clínicas únicas.