La depresión en la vejez se asocia con un mayor riesgo de EA. Las razones subyacentes aún son tema de debate, pero las posibilidades incluyen la depresión como un pródromo de la enfermedad, un síntoma temprano, un factor de riesgo de buena fe o un factor de confusión asociado con las comorbilidades, como la enfermedad vascular, que a su vez predisponen a la EA.

Experimentos en modelos animales han sugerido que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden reducir la carga de placa amiloide y el deterioro cognitivo, presumiblemente por estímulo del procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide (APP).

En humanos cognitivamente normales, se ha encontrado que la medicación a largo plazo con el ISRS citalopram está asociada con una menor carga de placa amiloide, y se encontró que el tratamiento agudo con citalopram reduce la tasa de β-amiloide recién generado.

Varios estudios aleatorizados y controlados con placebo han evaluado el efecto de los ISRS en la cognición en la demencia de Alzheimer, encontrando efectos favorables, sin efectos, o incluso efectos desventajosos del tratamiento con ISRS. Con una excepción, estos estudios cubrieron solo períodos cortos de tiempo, que van de 8 a 24 semanas.

Con base en los prometedores efectos de los ISRS en modelos animales y la falta de estudios clínicos prospectivos y grandes, nuestro objetivo fue probar la hipótesis de que el tratamiento con ISRS puede estar asociado con:

1) Un menor riesgo de EA en pacientes con DCL y antecedentes de depresión.

2) Una progresión retardada de DCL a Alzheimer.

3) Concentraciones alteradas del biomarcador de LCR amiloide-β1-42, como lo sugieren los estudios preclínicos.

Con ese fin, analizamos datos de la cohorte multicéntrica, prospectiva, longitudinal de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI). Hasta ahora, esta cohorte ha inscrito a más de 1,500 participantes, predominantemente pacientes con DCL amnésico o Alzheimer, así como sujetos de control cognitivamente normales, todos los cuales se someten a extensas evaluaciones neuropsicológicas anualmente.

La cohorte ADNI es excepcional, ya que proporciona un conjunto único de datos de participantes diagnosticados por expertos, incluidos datos de resonancia magnética, datos genéticos y datos sobre LCR y biomarcadores en sangre.

Los conjuntos de datos de 755 participantes actualmente no deprimidos de la cohorte longitudinal de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer Alzheimer’s fueron evaluados por análisis de Kaplan-Meier y análisis de varianza y covarianza con el estado de ApoE4 y la edad como covariables.

> Comparaciones entre grupos de características basales

Un total de 755 participantes de ADNI con datos de referencia del LCR se incluyeron en este análisis. Esta submuestra fue representativa de la muestra completa de ADNI con respecto al género, el número de alelos ApoE4, la educación, el origen étnico, el puntaje MMSE de referencia y los ensayos de suma de la Prueba de aprendizaje verbal auditiva Rey y los puntajes olvidados.

El período de seguimiento medio fue de 691 días (DE = 646). La duración media del tratamiento antidepresivo fue de 2.256 días.

> Diagnóstico basal de DCL o demencia de Alzheimer e historia de depresión

El diagnóstico basal de DCL se asoció con una probabilidad 2.60 veces mayor de antecedentes de depresión en comparación con el grupo cognitivamente normal, y el diagnóstico basal de EA se asoció con una probabilidad 3.77 veces mayor.

> Historia de depresión y tasa de conversión de DCL a demencia de Alzheimer

La historia de depresión no se asoció con una tasa elevada de conversión de DCL a enfermedad de Alzheimer. El análisis de supervivencia en el grupo DCL reveló probabilidades acumulativas comparables de progresión a EA en pacientes con DCL  y antecedentes de depresión en comparación con pacientes con DCL y sin depresión previa.

La probabilidad acumulada de progresión fue menor en el subgrupo tratado con ISRS en comparación con el subgrupo de otros antidepresivos. El grupo de depresión previa-otros antidepresivos también se asoció con tasas de conversión más altas en comparación con el grupo sin depresión previa-sin antidepresivos.

Luego, los autores investigaron si la duración del tratamiento con ISRS estaría asociada con diferentes tasas de conversión de DCL a EA. Con este fin, dividieron el grupo anterior de depresión-ISRS por en grupos de tratamiento a corto plazo y a largo plazo.

La probabilidad de progresión de DCL a EA fue menor en pacientes con antecedentes de depresión y tratamiento de ISRS a largo plazo en comparación con el tratamiento con otros antidepresivos.

El análisis de Kaplan-Meier restringido a los primeros 3 años del período de observación mostró una probabilidad significativamente menor de conversión a EA en pacientes con DCL con antecedentes de depresión y tratamiento con ISRS a largo plazo en comparación con todos los demás grupos. El riesgo de conversión aumentó en pacientes con DCL con antecedentes de depresión y otros tratamientos antidepresivos en comparación con el grupo sin depresión previa y sin antidepresivos.

En momentos posteriores, es decir, después de más de 3 años de observación, la ventaja asociada con el tratamiento con ISRS a largo plazo en participantes previamente deprimidos se disolvió y la probabilidad de demencia posterior de Alzheimer se volvió similar a la de todos los demás grupos.

> Tratamiento con ISRS y niveles de amiloide-β 1- 42 en LCR de pacientes con DCL

Los autores también analizaron si, en el grupo DCL, la depresión previa podría estar asociada con concentraciones más bajas de amiloide-β1-42 en el LCR o tau, p-tau 181 y proteína precursora de amiloide (APP) más bajas, lo que reflejaría un aumento de la patología de la enfermedad. Sin embargo, los niveles de biomarcadores en LCR no difirieron entre aquellos con y sin antecedentes de depresión en el grupo de DCL.

Si el tratamiento con ISRS confiere un efecto beneficioso al inhibir la generación de amiloide-β, como se ha propuesto, los niveles en LCR de los productos de escisión de APP amiloidogénicos, como la APP-β soluble  (sAPP-β) y amiloide-β, debe ser menor en el grupo de tratamiento con ISRS.

Para descifrar un posible efecto del tratamiento con ISRS en el amiloide-β en LCR, los autores dividieron el grupo DCL en los subgrupos de tratamiento con antidepresivos depresión previa: ISRS, depresión previa con otros antidepresivos y depresión previa sin antidepresivos.

El análisis de varianza unidireccional no reveló efectos del tratamiento sobre el LCR (amiloide-β 1-42, tau, p-tau 181, o niveles de sAPP-β), o cualquier diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en el grupo DCL.

En este estudio de la cohorte ADNI los autores descubrieron, de acuerdo con hallazgos anteriores, que el DCL y la demencia de Alzheimer están asociadas con antecedentes de depresión. En particular, encontraron un retraso de aproximadamente 3 años en la progresión de DCL a EA en pacientes con depresión previa que recibieron tratamiento con ISRS a largo plazo.

En contraste, el tratamiento con antidepresivos no ISRS se asoció con un mayor riesgo de conversión de DCL a EA y un intervalo más corto de progresión en comparación con el grupo de ISRS a largo plazo. Los niveles en LCR de amiloide-β 1-42, tau y p-tau no se vieron afectados por antecedentes de depresión previa y tratamiento antidepresivo.

Similar a hallazgos previos, no se observó una mayor tasa de conversión de DCL a EA en participantes con antecedentes de depresión en comparación con aquellos sin antecedentes de depresión.

> Fortalezas y limitaciones

ADNI es una cohorte longitudinal multicéntrica, prospectiva, con definiciones altamente estandarizadas basadas en la investigación de DCL y Alzheimer. Los seguimientos extensos y frecuentes del estado cognitivo permiten la detección oportuna del deterioro del DCL a la EA.

Otra fortaleza de la cohorte de ADNI es la exclusión de pacientes con síntomas depresivos mayores al inicio del estudio, ya que estos pueden interferir con el rendimiento cognitivo y dar lugar a diagnósticos falsos positivos de DCL o demencia. Notablemente,

Según los autores, este sería el primer estudio que investiga la relación entre los antecedentes de depresión y el tratamiento antidepresivo con la probabilidad general y el intervalo de tiempo de conversión de DCL a EA.

Según la información disponible, no fue posible distinguir la depresión de inicio temprano con episodios recurrentes en años posteriores de la depresión de inicio tardío. Distintos mecanismos neurobiológicos pueden ser la base de estos dos fenotipos de depresión, y pueden estar asociados con diferentes riesgos de una posterior demencia por EA.

Por lo tanto, debe reconocerse que una exposición más prolongada a los antidepresivos puede reflejar una depresión de inicio temprano, mientras que tiempos de tratamiento más cortos pueden indicar una depresión de inicio tardío, posiblemente asociada con la enfermedad de Alzheimer prodrómica.

En consecuencia, puede no ser la exposición a largo plazo a los ISRS en sí misma lo que retrasa la progresión a la demencia de Alzheimer, sino más bien el fenotipo de depresión subyacente. En ese caso, uno esperaría ese tratamiento a largo plazo con otro, los antidepresivos no ISRS mostrarían una tasa de progresión de DCL a la demencia de Alzheimer comparable a la del grupo ISRS a largo plazo.

Sin embargo, en nuestro conjunto de datos de ADNI, el tratamiento con ISRS a largo plazo fue superior al tratamiento a largo plazo con otros antidepresivos. Esto sugiere que el tratamiento con ISRS en sí mismo, en lugar de las diferencias en la patología subyacente de los subtipos de depresión, puede ser causante de los efectos protectores observados.

También debe tenerse en cuenta que los pacientes de nuestra muestra no fueron asignados aleatoriamente a condiciones de tratamiento antidepresivo y que nuestros resultados pueden confundirse por la respuesta inicial al tratamiento.

Por lo tanto, no podemos excluir la posibilidad de que los individuos en el grupo sin ISRS representen una población de pacientes más resistente al tratamiento en comparación con el grupo de tratamiento con ISRS.

No hubo información disponible sobre el momento, el régimen de tratamiento, el tratamiento antidepresivo, la dosis y la respuesta al tratamiento de episodios depresivos pasados, ni sobre su frecuencia, gravedad o duración. Por lo tanto, el impacto de estos factores no se pudo analizar y puede tener un sesgo en contra de los resultados positivos en este estudio.

Además, debido al pequeño número de participantes que reciben tratamiento antidepresivo para indicaciones distintas a la depresión, no pudimos determinar si los efectos del tratamiento con ISRS se limitan a pacientes con antecedentes de depresión.

Como los participantes estaban libres de depresión al inicio del estudio (según lo definido por el puntaje de la Escala de Depresión Geriátrica), no fue posible una evaluación clínica de la depresión y la evaluación del diagnóstico de depresión.

Otra limitación de este estudio según los autores es que tuvieron que confiar en los datos autoinformados sobre el diagnóstico de depresión y el uso de antidepresivos, y estos datos no cubrieron el período anterior a la fecha de inicio de la medicación antidepresiva actual tomada al inicio del estudio.

> Efectos del tratamiento con ISRS

Estudios anteriores sugieren que los ISRS mejoran el procesamiento dependiente de la α-secretasa de la APP, reduciendo así la escisión de la APP amiloidogénica y la producción de amiloide-β 1-42. La inhibición de la producción de amiloide-β 1-42 también se observó en el tratamiento de astrocitos con fluoxetina in vitro, en paralelo con una disminución de la activación astrocítica. Sin embargo, los autores no detectaron diferencias en los niveles de amiloide-β 1-42 del LCR entre los grupos de tratamiento antidepresivo en el presente estudio.

Dado que los valores de sAPP-α del LCR no estaban disponibles en el ADNI, se analizó el sAPP-β del LCR, que debería disminuir con la activación de una vía de escisión no amiloidogénica. Sin embargo, no se detectaron diferencias entre los grupos de tratamiento en los niveles de sAPP-β.

Estos resultados podrían apoyar un mecanismo adicional y potencialmente independiente de la α-secretasa del tratamiento continuo con ISRS, por ejemplo, mediante la modulación de la neuroinflamación, la liberación de acetilcolina, o neurodegeneración o neurogénesis.

Además, el aumento de las concentraciones de serotonina sináptica bajo el tratamiento con ISRS puede activar los receptores 5-HT 4. Se ha demostrado que la estimulación del receptor 5-HT 4 aumenta la liberación de acetilcolina y contrarresta el deterioro cognitivo inducido por los fármacos anticolinérgicos. Por lo tanto, el tratamiento con ISRS puede contrarrestar los efectos de la disminución de la acetilcolina en la enfermedad de Alzheimer.

Finalmente, aunque todos los grupos en este estudio fueron tratados suficientemente con antidepresivos y obtuvieron un puntaje inferior a 6 en la Escala de Depresión Geriátrica, no se puede, según los autores, excluir la posibilidad de que los ISRS mejoren los síntomas seleccionados de depresión mejor que otros antidepresivos, por ejemplo, los efectos sobre los trastornos del sueño, el apetito o nutrición, que están asociadas con un mayor riesgo de demencia.

A pesar de la falta de cambios en los niveles de amiloide-β 1-42 del LCR en el grupo de ISRS, existen pruebas convincentes de que el tratamiento con ISRS reduce la carga de placa amiloide in vivo.

Desafortunadamente, dado el pequeño número de individuos con datos disponibles de tomografía de emisión de positrones amiloides (PET) en el conjunto de datos, no pudo correlacionarse la carga de la placa amiloide con diferentes tratamientos antidepresivos. Se necesita un estudio prospectivo con imágenes de PET amiloide longitudinal y muestreo de LCR para investigar los cambios mediados por ISRS en el metabolismo amiloide.

Los datos producidos en este estudio pueden tener implicaciones importantes para la práctica clínica. Sugieren que el tratamiento de mantenimiento de ISRS a largo plazo puede ser beneficioso en pacientes de edad avanzada con DCL y antecedentes de depresión incluso después de que los síntomas afectivos se hayan resuelto, ya que esto se asoció con un retraso de 3 años en la conversión de DCL a EA.

Se justifica un estudio prospectivo para confirmar los efectos del ISRS en la progresión del DCL, ya que un retraso mediado por el ISRS puede contribuir a una prevalencia general más baja de la EA, con un impacto importante en las personas afectadas, los cuidadores, la salud pública y los costos de salud.