En los últimos años se ha observado una escalada dramática de prescripciones no aprobadas para la gabapentina y pregabalina (gabapentinoides) debido en parte a que se lanzaron versiones genéricas de cada una en las últimas dos décadas, pero también en parte como respuesta a los crecientes pedidos de estrategias no opioides de manejo del dolor.

En este contexto, se han publicado varios artículos recientes en los que se alega un uso indebido generalizado, con especulaciones sobre el potencial adictivo poco apreciado de la clase de drogas gabapentinoides.

Los informes de una prevalencia de abuso a nivel de la población del 1% provienen de una sola encuesta de Internet en el Reino Unido, y los resultados de eventos adversos extremadamente pequeños no respaldan tal frecuencia.

 En esta revisión narrativa dirigida, nuestro objetivo es desengañar a los médicos especialistas en dolor y otros médicos, farmacéuticos y legisladores acerca de los mitos positivos y negativos relacionados con los medicamentos gabapentinoides.

Los gabapentinoides inhiben la acción conjunta de las subunidades α2δ del canal de calcio dependiente de voltaje (VGCC) junto con el receptor n-metil-D-aspartato (NMDA), con la subsecuente regulación a la baja de la expresión de VGCC y la liberación de neurotransmisores excitadores, y posiblemente también sinaptogénesis, a través de acciones sobre trombospondinas. Estas actividades reducen la probabilidad de sensibilización central, lo que explica en parte la eficacia de los gabapentinoides en el tratamiento del dolor neuropático.

Los gabapentinoides también facilitan el sueño de ondas lentas, un fenómeno relativamente raro entre los agentes que actúan sobre el sistema nervioso central, que también se cree que explica algunos de los beneficios terapéuticos de esta clase en afecciones como la fibromialgia. El número necesario a tratar para ver el beneficio se superpone al de los fármacos antiinflamatorios no esteroides, pero con un perfil de seguridad considerablemente mejorado.

En este sentido, en el contexto de más de 50 millones de recetas por año solo en los EE. UU., los gabapentinoides presentan un riesgo notablemente bajo, incluidos los riesgos de uso indebido, abuso y dependencia.

Además, la neurobiología de estos agentes no da verosimilitud a las acusaciones, ya que nunca se ha demostrado que provoquen actividad dopaminérgica dentro del núcleo accumbens, y además probablemente confieren un "circuito de retroalimentación negativa" para la habituación y la dependencia al servir como antagonistas de NMDA, posiblemente a través de sus acciones sobre trombospondinas.

Los estudios clínicos y epidemiológicos de la adicción corroboran la ausencia de potencial adictivo significativo de los gabapentinoides, y estas drogas se utilizan cada vez más en el tratamiento de la adicción a otras sustancias, con excelentes resultados y sin evidencia de adicción cruzada. Sin embargo, entre las personas con otros trastornos por uso de sustancias y, en particular, el trastorno por uso de opioides, existen datos consistentes que muestran el uso indebido de gabapentinoides en hasta el 20% de esta población.

Aunque existen acusaciones de uso de gabapentinoides para amplificar los efectos hedónicos de los opioides, la gran mayoría de los casos de uso indebido parecen ocurrir en un intento por mejorar los síntomas de abstinencia de opioides. Además, puede ocurrir una depresión respiratoria rara pero potencialmente grave, nuevamente amplificada en el contexto del uso de opioides u otros sedantes.

Riesgo cuidadoso: se justifica la evaluación y estratificación de los beneficios cuando se está considerando la prescripción de un gabapentinoide, en particular entre las personas que usan opioides.

La prescripción de gabapentinoides se ha triplicado en los EE. UU. durante los últimos 15 años, en parte debido a la expiración de la patente del fármaco original, la gabapentina. La mayoría de estas recetas están redactadas para indicaciones "no aprobadas en la etiqueta" (no aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]), y este fenómeno puede deberse a una mayor conciencia de la necesidad de fármacos no opioides.

Sin embargo, las críticas recientes a esta práctica han resaltado el número de gabapentinoides necesarios a tratar (NNT) para beneficiar en un rango de 3 a 8, asumiendo un límite de al menos un 50% de mejoría en el informe de dolor, que por supuesto es un resultado subjetivo.

Cabe señalar que esta cifra se superpone a la de (pero con un perfil de seguridad mucho mayor en comparación con) los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), y es de uno a dos órdenes de magnitud menor que la necesaria para ver un beneficio en el asma en el tratamiento con agonistas beta de acción prolongada más corticosteroides inhalados (NNT 73) y en la prevención del accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio mediante el tratamiento con estatinas (NNT 200-300).

No obstante, es evidente que los agentes no benefician a todos, y la estratificación basada en la fisiopatología y el perfil de los síntomas es lógica, al igual que el prerrequisito para comprender el mecanismo de acción de los gabapentinoides.

Parece haber una población de pacientes con mayor riesgo de mal uso de gabapentinoides. Diversas fuentes de datos y publicaciones sugieren que los consumidores de opioides tienen más probabilidades de abusar y abusar de los gabapentinoides.

Si bien el autoinforme (publicitado de manera desproporcionada) de algunos de estos individuos alega la administración concomitante para potenciar un estado alterado de conciencia o euforia, estudios más intelectuales y metodológicamente rigurosos generalmente favorecen la teoría de que los consumidores de opioides se autoadministran ligandos α2δ en un intento por disminuir la abstinencia síntomas y, a la inversa, también para mejorar (probablemente mediada por NMDAR) la tolerancia al fármaco de elección.

Es probable que la situación sea mucho más compleja y posiblemente incluso recíproca. Existe una amplia evidencia preclínica de que el bloqueo de NMDAR parece aumentar la búsqueda / uso de opioides en ciertas circunstancias que parecen indicar que este antagonismo puede provocar un aumento compensatorio en el uso de opioides para compensar la reducción de la recompensa y el refuerzo.

Como tal, es posible que en la población dependiente de opioides, los ligandos α2δ, que sirven como antagonistas funcionales de NMDA (al reducir el tráfico y la expresión del heterómero CCα2δ - NMDAR) puedan mitigar la tolerancia indeseable y los fenómenos de abstinencia al mismo tiempo que impulsan el uso creciente de opioides.

Además, el riesgo poco común pero potencialmente grave de hipoventilación observado en algunos modelos animales y también en algunos estudios clínicos perioperatorios se magnifica, como era de esperar, en el contexto de la coadministración de sedantes u opioides.

Independientemente de los mecanismos finales involucrados, parece que los abusadores de opioides incluían un grupo de alto riesgo para el uso indebido de gabapentinoides y, al igual que con cualquier medicamento o terapia recetada, se recomienda una estratificación de riesgo adecuada junto con un control continuo cuando el médico tratante está considerando tratar este grupo con gabapentinoides por cualquier motivo.

Los gabapentinoides siguen siendo una herramienta vital en el arsenal multimodal del médico del dolor, pero estos fármacos pueden no ser eficaces en todas las situaciones clínicas.

Las personas con sensibilización central y dolor asociado con déficits de sueño de ondas lentas y potencialmente las personas con adicciones comórbidas pueden beneficiarse más.

Los gabapentinoides parecen no poseer potencial adictivo por sí mismos, según los datos de laboratorio y clínicos, pero pueden ser abusados ​​por personas con trastornos por consumo de opioides; por lo tanto, debe realizarse una estratificación de riesgo cautelosa.