El insomnio es un trastorno de alta prevalencia que afecta al 10% -53,6% de la población, según el sistema de diagnóstico utilizado y la región geográfica. Los pacientes con insomnio pueden tener dificultades con la latencia del sueño, el mantenimiento del sueño y / o la calidad del sueño.

Aunque se ha recomendado la terapia cognitivo-conductual (TCC) como tratamiento de primera línea para el insomnio, su disponibilidad y accesibilidad siguen siendo demasiado limitadas para satisfacer las necesidades del paciente. Por otro lado, los enfoques farmacológicos se utilizan ampliamente en el tratamiento de pacientes con insomnio, y aproximadamente el 50% de los pacientes con insomnio estadounidenses y el 90% de los japoneses eligen la farmacoterapia.

Actualmente se utilizan varios medicamentos recetados y productos de venta libre (OTC) para tratar el insomnio, y estos incluyen benzodiazepinas (BZD), no benzodiazepinas (medicamentos no BZD o "Z"), antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor de melatonina y antagonistas del receptor de orexina.

Aunque varios metanálisis han comparado la eficacia y los peligros potenciales de las intervenciones farmacológicas para el trastorno de insomnio, existe un alto grado de heterogeneidad entre estudios debido a limitaciones metodológicas, lo que hace que los datos no sean concluyentes.

Por ejemplo, debido a que el insomnio es un trastorno crónico, es necesario establecer una relación de curso temporal para cada fármaco para comprender mejor sus propiedades eficaces. Sin embargo, los metanálisis anteriores se han basado en gran medida en la agregación de resultados en el momento final del tratamiento farmacológico (entre 2 días y 32 semanas), lo que puede haber resultado en una estimación sesgada de la eficacia farmacológica.

El metanálisis basado en modelos (MBMA) es un método eficaz que incorpora el impacto de la duración del tratamiento y otras covariables, lo que permite tener en cuenta parámetros como la relación tiempo-curso y la heterogeneidad entre estudios.

En el presente estudio, los modelos longitudinales se desarrollaron a través del método MBMA para describir el curso temporal de la latencia del sueño (SL), la vigilia después del inicio del sueño (WASO) y el tiempo total de sueño (TST) de cada fármaco hipnótico, con el objetivo de identificar los factores potenciales que influyen en los parámetros del sueño para ayudar a los médicos a tomar decisiones informadas sobre el tratamiento farmacológico del insomnio.

Aunque a menudo se prescriben diferentes formas de intervención farmacológica para el trastorno de insomnio, la eficacia comparativa entre varios fármacos sigue sin estar clara. Por lo tanto, realizamos este estudio para comparar cuantitativamente la eficacia de varias farmacoterapias para el insomnio mediante modelos.

Se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed, EMBASE y Cochrane Library en busca de ensayos aleatorios controlados con placebo de medicamentos para el insomnio que se realizaron dentro de un período de tiempo designado (desde las fechas de inicio hasta el 16 de mayo de 2019).

Se establecieron modelos farmacodinámicos para describir el curso temporal de los cambios desde el inicio en los parámetros seleccionados del sueño. La calidad del sueño y las tasas de abandono también se compararon mediante un metanálisis de un solo brazo.

La calidad del sueño y las tasas de abandono también se evaluaron como resultados secundarios. Debido a las diferentes escalas de puntuación utilizadas en los estudios incluidos en nuestro análisis, la escala de calidad del sueño se estandarizó utilizando una escala Likert de 7 puntos, donde 1 = excelente y 7 = extremadamente deficiente.

La tasa de abandono se utilizó como un indicador integral de eficacia y seguridad, y se definió en este estudio como la interrupción del fármaco por cualquier motivo.

Dado que la mayoría de los estudios incluidos solo informaron los resultados de la calidad del sueño y las tasas de abandono en el punto final, no fue posible establecer modelos de curso temporal para estos parámetros. Por lo tanto, se realizó un metanálisis de un solo brazo para resumir la calidad del sueño y las tasas de abandono asociadas con cada fármaco para el período de tratamiento específico (4 ± 2 semanas); esto permitió entonces el cálculo de un valor estimado y un IC del 95%.

Se incluyeron en el análisis cuarenta y tres estudios que cubrieron 44 ensayos (14.535 pacientes). Los fármacos evaluados incluyeron flurazepam, quazepam, temazepam, triazolam, eszopiclone, zaleplon, zolpidem, zolpidem de liberación prolongada, suvorexant, ramelteon y doxepin.

Los modelos establecidos revelaron que la eszopiclona tenía la mayor eficacia en términos de latencia del sueño (SL), tiempo total de sueño (TST) y calidad del sueño, y también se asoció con las tasas de abandono más bajas.

 El efecto de suvorexant sobre el parámetro 'despertar después del inicio del sueño' (WASO) fue significativamente mayor que el de los otros fármacos analizados.

Aunque el insomnio es un problema de salud frecuente que a menudo se trata con farmacoterapia, las guías clínicas actuales para el insomnio no brindan información cuantitativa clara sobre las características de eficacia de los medicamentos relevantes. Con base en los datos de la literatura, por lo tanto, establecimos modelos farmacodinámicos para SL, WASO y TST para comparar cuantitativamente la eficacia de diferentes medicamentos aprobados por la FDA para el insomnio.

Encontramos que no hubo un efecto de tiempo-respuesta significativo sobre la eficacia relativa de los fármacos investigados, después de deducir la correspondiente respuesta al placebo. Por lo tanto, de acuerdo con nuestro modelo, el valor de ET50 de la eficacia relativa del fármaco se estimó en cero; esto significa que el inicio de acción de estos agentes fue muy rápido, alcanzándose la máxima eficacia inmediatamente después de la ingestión.

Además, identificamos la respuesta al placebo como un factor importante que contribuye a la eficacia del fármaco en los ensayos clínicos del sueño. Los valores de Emax_placebo (Emax de la respuesta al placebo) para SL, WASO y TST fueron aproximadamente 1,6, 1,0 y 1,8 veces los de los valores de Emax_drug (Emax de la eficacia relativa del fármaco), respectivamente. Los valores de ET50 de los grupos de placebo para SL, WASO y TST fueron 1.0 semana, 1.5 semanas y 1.6 semanas, respectivamente; es decir, la respuesta al placebo casi se estabilizó después de aproximadamente 6 semanas y tendió a ser estable.

Por lo tanto, en base a la observación de que una respuesta estable al placebo ayuda a identificar la verdadera diferencia entre los grupos de placebo y de fármaco, recomendamos establecer la duración del tratamiento de los ensayos clínicos futuros sobre el insomnio en al menos 6 semanas.

Cada uno de los diferentes fármacos hipnóticos confiere su propio conjunto de efectos terapéuticos sobre los parámetros del sueño. Nuestro análisis reveló que la zopiclona tenía la mayor eficacia, especialmente en términos de SL, TST y calidad del sueño.

Sin embargo, suvorexant puede ser una mejor opción para los pacientes con un WASO más prolongado, ya que pareció mejorar el WASO de manera más notoria que otros fármacos.

Además, ramelteon solo se asocia con una mejora en SL y tiene una eficacia comparable a la del placebo en términos de WASO, TST y calidad del sueño. Investigaciones anteriores también han demostrado que, si bien el ramelteon podría usarse para mejorar el inicio del sueño, no tiene efectos ventajosos sobre otras variables del sueño.

La tasa de abandono sirvió como un indicador integral de eficacia y seguridad. Este estudio encontró que la tasa de abandono en el grupo de placebo fue del 8,8% (IC del 95%: 4,9; 12,7), mientras que en el grupo de eszopiclona fue solo del 2,2% (IC del 95%: 0, 4,7).

Esto sugiere que la eszopiclona tiene una relación beneficio-riesgo relativamente más alta. Además, las tasas de abandono entre los pacientes que usaban medicamentos "Z" (eszopiclona, zaleplon, zolpidem, zolpidem ER) fueron generalmente más bajas que entre los que usaban BZD (temazepam, triazolam).

Estudios previos han informado que los fármacos "Z" tienen una mayor afinidad por el receptor GABA-A y una vida media más corta que las BZD; estas propiedades podrían conferir menos efectos adversos, de acuerdo con el perfil de riesgo-beneficio relativamente favorable de este grupo de fármacos. Se notificó somnolencia con frecuencia en pacientes que recibieron ramelteón o doxepina, y la eficacia general de los dos fármacos no fueron pronunciados, posiblemente debido a las tasas de abandono más altas (14,7% y 16,7%, respectivamente) que las del grupo placebo.

Encontramos que la respuesta al placebo representa aproximadamente el 60% de la eficacia absoluta del fármaco, lo que es consistente con hallazgos previos. Por lo tanto, si los parámetros de referencia del sueño no son comparables entre los grupos, se debe deducir la heterogeneidad de la respuesta al placebo al realizar comparaciones entre los grupos.

Utilizando SL como ejemplo, se asumió que en la semana 4, la SL media fue de -40 min en los grupos A y B, mientras que los valores iniciales de SL fueron 50 min y 90 min, respectivamente. Según estimaciones basadas en modelos, las respectivas respuestas al placebo para los grupos A y B fueron de aproximadamente 11 min y 27 min, y la eficacia relativa del fármaco (menos la respuesta al placebo) fue de aproximadamente 29 min y 13 min; esto sugiere que la eficacia relativa del fármaco A fue aproximadamente 2,2 veces mayor que la del fármaco B.

Por lo tanto, el valor inicial de cada parámetro del sueño debe considerarse al realizar comparaciones entre estudios. En particular, las respuestas observadas en el grupo de placebo surgen de dos partes diferentes. Uno es el efecto placebo psicosomático genuino y la otra contribución proviene del efecto de regresión a la media.

En estadística, la regresión a la media es el fenómeno que surge si una variable aleatoria es extrema en su primera medición pero más cercana a la media en su segunda medición. Por ejemplo, si los valores de los parámetros del sueño son graves cuando los sujetos están asignados al grupo de placebo, los resultados de la siguiente medición generalmente se aliviarán, esto es un artefacto estadístico y no proporciona ningún beneficio a los pacientes.

En este estudio, encontramos correlaciones positivas significativas con la respuesta al placebo y la severidad de los parámetros del sueño al inicio del estudio, lo que muestra que el efecto de regresión a la media existe en el grupo placebo en los ensayos de insomnio.

Sin embargo, este estudio no ha podido distinguir el efecto placebo psicosomático genuino de la respuesta total observada en el grupo placebo. Una forma de medir la magnitud de los efectos placebo genuinos es comparar en un ECA el efecto de un tratamiento ficticio con el efecto de ningún tratamiento en absoluto. Desafortunadamente, no encontramos este tipo de estudio en el campo del insomnio.

Una preocupación adicional es si el resultado de eficacia difiere significativamente según se evalúe mediante métodos subjetivos y objetivos. Utilizando el grupo de placebo en el presente estudio como ejemplo, encontramos que no había diferencias significativas en la eficacia del tratamiento entre las evaluaciones subjetivas y objetivas, lo que indica un nivel relativamente bueno de coherencia entre los resultados subjetivos y objetivos. También se investigó la relación dosis-respuesta para los fármacos incluidos en este estudio; sin embargo, no se observó una relación dosis-respuesta significativa en ninguno de los medicamentos, quizás debido a sus rangos de dosis limitados.

Actualmente no existen recomendaciones para el tratamiento a largo plazo del insomnio con medicación debido a la limitada evidencia clínica. Por tanto, predijimos la eficacia del fármaco a las 24 semanas utilizando un modelo establecido.

Aunque este modelo en particular ha mostrado un nivel relativamente alto de confiabilidad cuando se extrapola a ensayos clínicos a largo plazo, se necesita más investigación para examinar los beneficios y riesgos del uso de medicamentos a largo plazo en el tratamiento del insomnio, dado que la mayoría de los ensayos incluidos en este estudio solo se centró en el uso a corto plazo.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones.

1. Primero, varios factores, como el historial de insomnio del paciente, no estaban disponibles en la literatura. Por lo tanto, es posible que se hayan pasado por alto los factores que potencialmente tienen un impacto en la eficacia del fármaco.

2. En segundo lugar, los hallazgos presentados en este estudio no pueden generalizarse a los ensayos en los que el insomnio está presente como una comorbilidad.

3. En tercer lugar, la existencia de heterogeneidad entre los ensayos con respecto a factores como los criterios de inclusión y el diseño de los ensayos puede causar un sesgo en los resultados, y las evaluaciones de los resultados varían ligeramente entre los estudios. Aunque intentamos corregir la posible heterogeneidad con covariables, estos posibles factores de confusión no pudieron excluirse por completo. Por ejemplo, hubo diferencias en la definición de calidad del sueño en diferentes ensayos. En este estudio, la escala de calidad del sueño se estandarizó y analizó, pero esto no elimina por completo la heterogeneidad.

4. En cuarto lugar, debido al pequeño número de pacientes incluidos para algunos medicamentos, en particular para flurazepam, quazepam, temazepam y triazolam, los efectos estimados de estos medicamentos deben tratarse con precaución.

5. Finalmente, solo se incluyeron para el análisis los estudios publicados en inglés; por lo tanto, podría existir un sesgo de publicación.

Este estudio aplicó modelos farmacodinámicos para comparar cuantitativamente la eficacia de 11 tipos diferentes de fármacos para el tratamiento del insomnio. Con base en los modelos establecidos, encontramos que los valores de línea de base para cada uno de los parámetros del sueño estaban relacionados con la respuesta al placebo, y no se detectaron diferencias significativas en el resultado de la eficacia del tratamiento entre las evaluaciones subjetivas y objetivas.

• ECA, ensayos controlados aleatorios
• SL, latencia del sueño
• WASO, despierta después del inicio del sueño
• TST, tiempo total de sueño
• FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos
• OTC, de venta libre
• BZD, fármacos benzodiazepínicos
• Fármacos "Z", medicamentos distintos de benzodiazepina
• IMC: índice de masa corporal
• PSG, polisomnografía
• Emax, respuesta máxima teórica de placebo
• ET50, tiempo de alcanzar el 50% de Emax
• OBS, valores observados
• PRED, valores predichos del modelo de población
• IPRED, valores predichos de modelos individuales
• CWRES, residual ponderado condicional
• θ, factor de corrección del valor inicial para los parámetros del sueño
• COV, valor de covariable
• ηISV y ηIAV representan las variabilidades entre estudios y las variabilidades entre brazos del parámetro del modelo, respectivamente
• ε, error residual
• RSE, error estándar relativo
• IC, intervalo de confianza
• OFV, valor de la función objetivo
• GOF, bondad de ajuste
• VPC, chequeo predictivo visual.