A inflamação é um processo conservado evolutivamente, caracterizado pela ativação de células imunes e não imunes que protegem o hospedeiro de bactérias, vírus, toxinas e infecções, eliminando patógenos e promovendo a reparação e recuperação dos tecidos.

Dependendo do grau e da extensão da resposta inflamatória, seja ela sistêmica ou local, metabólica e neuroendócrina, podem ocorrer alterações para conservar a energia metabólica e alocar mais nutrientes ao sistema imunológico ativado.

Portanto, os efeitos biocomportamentais específicos da inflamação incluem uma constelação de comportamentos de economia de energia comumente conhecidos como "comportamentos de doença", tristeza, anedonia, fadiga, diminuição da libido e ingestão de alimentos, distúrbios do sono e retraimento social -comportamental, bem como hipertensão, resistência à insulina e dislipidemia.

As mudanças podem ser críticas para a sobrevivência em momentos de lesão física e ameaça microbiana.

A resposta inflamatória normal é caracterizada por suprarregulação temporariamente restrita da atividade inflamatória que ocorre na presença de uma ameaça, que é resolvida quando a ameaça desaparece.

No entanto, a presença de certos fatores sociais, psicológicos, ambientais e biológicos tem sido relacionada a afetar a resolução da inflamação aguda e, por sua vez, a promover um estado de inflamação crônica não infecciosa de baixo grau , ("estéril"), caracterizado pela ativação de componentes imunológicos que muitas vezes são diferentes daqueles envolvidos durante uma resposta imunológica aguda.

Alterações na resposta inflamatória de curta a longa duração podem causar uma quebra da tolerância imunológica e levar a alterações significativas em todos os tecidos e órgãos, bem como na fisiologia celular normal, o que pode aumentar o risco de várias doenças não transmissíveis, tanto em jovens quanto em idosos.

A inflamação crônica sistêmica (ICS) também pode prejudicar a função imunológica normal, o que aumenta a suscetibilidade a infecções e tumores e uma resposta fraca às vacinas. Além disso, a ICS durante a gravidez e a infância pode ter consequências graves para o desenvolvimento, incluindo aumento do risco de doenças não transmissíveis ao longo da vida.

Embora a resposta inflamatória aguda compartilhe alguns mecanismos comuns com a ICS, as duas diferem.

Mais notavelmente, a resposta inflamatória aguda é tipicamente iniciada durante o processo infeccioso, pela interação entre receptores de reconhecimento de padrões, expressos em células imunes inatas, e estruturas evolutivamente conservadas em patógenos. Esses padrões são chamados de padrões moleculares associados a patógenos (PMAP).

A resposta inflamatória aguda também pode ser desencadeada por padrões moleculares associados a danos (PMAD), que são liberados em resposta a substâncias físicas e químicas nocivas, ou estímulos metabólicos, ou seja, agentes "estéreis" durante o estresse ou dano celular. Após a infecção, a produção de moléculas como lipoxinas, resolvinas, maresinas e proteínas contribui para a resolução da inflamação.

Em contraste, na ausência de uma agressão infecciosa aguda ou ativação de PMAP, a ICS geralmente é causada por PMAD. A ICS geralmente aumenta com a idade, conforme indicado por estudos que mostram que pessoas mais velhas têm níveis mais elevados de citocinas circulantes, quimiocinas e proteínas de fase aguda, bem como maior expressão de genes envolvidos na inflamação. Por outro lado, ao longo do tempo, ICS de baixo grau e persistente acabam por causar danos colaterais aos tecidos e órgãos, por induzir o estresse oxidativo.

A evidência empírica de que a inflamação está envolvida no início ou progressão da doença é mais forte para a síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. Na verdade, uma meta-análise de mais de 160.000 participantes de 54 estudos prospectivos de longo prazo mostrou que os níveis circulantes de PCR estavam associados a um aumento relativo no risco de doença cardíaca coronária e mortalidade por doença cardiovascular.

A evidência mais convincente de uma associação entre ICS e risco de doença vem de ensaios clínicos randomizados que testaram drogas ou produtos biológicos que têm como alvo citocinas pró-inflamatórias específicas, como IL-1β e fator de necrose tumoral (TNF) -α. Uma recente meta-análise de 8 ensaios clínicos randomizados descobriu que o tratamento com inibidores do TNF-α reduziu significativamente a resistência à insulina em pacientes com artrite reumatoide e melhorou sua sensibilidade à insulina.

O risco de desenvolver a doença de Alzheimer também foi significativamente menor entre os pacientes com artrite reumatoide tratados com o inibidor do TNFα, etanercepte. Por outro lado, um recente estudo duplo-cego, randomizado e controlado do inibidor de IL1β canacinumabe, que avaliou mais de 10.000 adultos com história de infarto do miocárdio e níveis elevados de PCR circulante, mostrou que pacientes tratados com canacinumabe por via subcutânea a cada 3 meses tiveram taxas mais baixas de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte por doença cardiovascular, em comparação com aqueles tratados com placebo, apesar de não apresentar alterações no colesterol LDL, que é um fator de risco para doença cardiovascular.

Outro estudo inglês recente, com as mesmas características, encontrou uma combinação de marcadores inflamatórios baseados em PCR (> 10 mg/l), albumina (> 35 mg/l) e contagem de neutrófilos, prevendo mortalidade global por 8 anos, além de mortalidade por câncer e doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.

Várias causas de inflamação sistêmica crônica (ICS) de baixo grau e suas consequências foram identificadas. Conforme mostrado à esquerda, os gatilhos mais comuns para ICS (sentido anti-horário) incluem infecções crônicas, inatividade física, obesidade (visceral), disbiose intestinal, dieta, isolamento social, estresse psicológico, sono perturbado, ritmo circadiano alterado e exposição a xenobióticos, como poluentes atmosféricos, resíduos perigosos, produtos químicos industriais e tabagismo. Conforme mostrado à direita, as consequências da ICS (sentido horário) incluem síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA), doença cardiovascular, câncer, depressão, doenças autoimunes, doenças neurodegenerativas, sarcopenia.

Apesar das evidências que ligam ICS ao risco de doença e mortalidade, atualmente não há biomarcadores padrão que indiquem a presença de inflamação crônica prejudicial à saúde. Alguns estudos demonstraram que biomarcadores canônicos de inflamação aguda predizem morbidade e mortalidade, tanto em estudos transversais quanto longitudinais, e, portanto, podem ser usados ​​para relacionar a ICS à idade.

Essa abordagem tem limitações notáveis, por exemplo, no que diz respeito à relação com monócitos e citocinas, devido aos seus resultados contraditórios. Há evidências de que a idade avançada está associada ao aumento da atividade inflamatória, mas não é o caso de todos os marcadores inflamatórios, e é possível que essas associações sejam devidas, pelo menos em parte, ao aumento das doenças crônicas e à fragilidade que frequentemente estão associados à idade, e não à biologia do envelhecimento em si.

Para abordar as limitações associadas à avaliação de apenas alguns biomarcadores inflamatórios selecionados, os pesquisadores empregaram uma abordagem multidimensional que envolve a análise de um grande número de marcadores inflamatórios e, em seguida, combiná-los em índices mais confiáveis, representativos do aumento da atividade inflamatória. Em um desses estudos, a análise de componentes principais foi feita para identificar marcadores pró e antiinflamatórios e a resposta do sistema imunológico inato que previu significativamente o risco de várias doenças crônicas, bem como mortalidade.

Mais recentemente, uma abordagem multimídia foi aplicada para examinar as ligações entre ICS e risco de doença. Os pesquisadores acompanharam 135 adultos longitudinalmente e estabeleceram um perfil molecular profundo da expressão gênica do sangue total dos participantes, denominado transcriptoma; proteínas imunológicas, por exemplo, citocinas e quimiocinas chamadas imunomas e frequências de subconjuntos de células, como subconjuntos de células T CD8 ⁺ , monócitos, células natural killer, células B e subconjuntos de células T CD4 ⁺.

Isso permitiu a construção de uma trajetória de alta dimensão do envelhecimento imunológico, que se revelou melhor do que a idade cronológica para descrever como funciona a imunidade das pessoas.

Esta nova métrica, por sua vez, previu com precisão todas as causas de mortalidade, o que no futuro poderia servir para identificar o risco para pacientes em ambientes clínicos. Essas abordagens integrativas e multiníveis destinadas a caracterizar o ICS são muito promissoras, mas ainda, dizem os autores, estamos em um estágio preliminar.

Em pessoas mais velhas, acredita-se que a condição da medula espinhal se deva, em parte, a um processo complexo denominado senescência celular, caracterizado pela interrupção da proliferação celular e pelo desenvolvimento de um fenótipo secretor multifacetado associado a senescência.

Uma característica proeminente desse fenótipo é o aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e outras moléculas pró-inflamatórias celulares. Por sua vez, as células senescentes expressas por este fenótipo podem promover inúmeras doenças crônicas, incluindo resistência à insulina, doenças cardiovasculares, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, doenças de Alzheimer e Parkinson, degeneração macular, osteoartrite e câncer.

Como as células senescentes adquirem o fenótipo secretor associado a senescência não é totalmente compreendido, mas acredita-se que seja uma combinação de fatores endógenos e riscos sociais, ambientais e de estilo de vida. As causas endógenas conhecidas desse fenótipo incluem: dano ao DNA, telômeros disfuncionais, alteração epigenômica, sinais mitogênicos e estresse oxidativo.

Acredita-se que os contribuintes não endógenos incluem: infecções crônicas, obesidade induzida pelo estilo de vida, disbiose do microbioma, dieta, mudanças sociais e culturais e toxinas ambientais e industriais. O fato de existirem diferenças na extensão em que os idosos apresentam ICS é considerado um indicativo de diferenças interindividuais na exposição a esses e outros fatores pró-inflamatórios relacionados, embora existam poucos estudos documentando as associações de cada pessoa com esses fatores de risco e ICS.

No entanto, as diferenças nas doenças não transmissíveis associadas com ICS são evidentes entre diferentes culturas e países. É bem conhecido que as taxas de doenças relacionadas com a ICS aumentaram dramaticamente, tanto em pessoas mais velhas como em jovens que vivem em países industrializados e seguem um estilo de vida ocidental, mas são relativamente raras em indivíduos de populações não indígenas. Ocidentalizados, aqueles que aderem a dietas, estilos de vida e nichos ecológicos que mais se assemelham aos que estiveram presentes em grande parte da evolução humana.

Por outro lado, a dieta e o estilo de vida, bem como a exposição a vários poluentes, podem aumentar o estresse oxidativo, aumentar as vias de sinalização mitogênica e causar distúrbios genômicos e epigenômicos que podem induzir o fenótipo secretor associado a senescência.

> Infecções crônicas

 Ainda é controverso se infecções por citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr, vírus da hepatite C e outros agentes infecciosos em ICS, ao longo da vida, causam desregulação imunológica. Do ponto de vista do envelhecimento, a infecção crônica por citomegalovírus tem sido associada ao chamado fenótipo de risco imunológico, que em vários estudos tem sido preditivo de mortalidade precoce.

Por outro lado, a infecção crônica pelo HIV causa envelhecimento prematuro do sistema imunológico e está associada a alterações cardiovasculares e esqueléticas precoces; Esses efeitos são amplamente atribuídos ao acúmulo de células T CD8 + senescentes que elevam os mediadores pró-inflamatórios.

Embora vários estudos tenham relatado associações entre infecções crônicas e doenças autoimunes, certos cânceres, doenças neurodegenerativas e doenças cardiovasculares, as infecções crônicas parecem interagir sinergicamente com fatores ambientais e genéticos que influenciam esses resultados de saúde.

Na verdade, os humanos evoluíram junto com uma variedade de vírus, bactérias e outros micróbios e, embora as infecções crônicas pareçam contribuir para a ICS, provavelmente não são os principais responsáveis.

Por exemplo, populações de caçadores-coletores e outras sociedades não industrializadas, como caçadores-coletores na Amazônia equatoriana, coletores-horticultores de Tsimané na Bolívia, caçadores-coletores na Tanzânia, agricultores de subsistência ganenses em áreas rurais e jardineiros tradicionais em Kitava, Papua Nova Guiné - que estão minimamente expostos a ambientes industrializados, mas altamente expostos a vários micróbios) - exibem taxas muito baixas de doenças relacionadas à inflamação crônica e flutuações substanciais nos marcadores inflamatórios, que não aumentam com a idade.

> Estilo de vida e ambiente social e físico

Os indivíduos das populações mencionadas têm em média uma esperança de vida relativamente curta, o que significa que alguns morrem antes de apresentarem sinais de envelhecimento avançado. No entanto, nessas populações, a relativa ausência de problemas de saúde relacionados à ICS não foi atribuída à genética ou à menor expectativa de vida, mas sim a fatores de estilo de vida e ambiente social que essas pessoas habitam.

Seu estilo de vida, por exemplo, é caracterizado por níveis mais elevados de atividade física, dietas compostas principalmente por alimentos frescos ou minimamente processados e menor exposição a poluentes ambientais. Por outro lado, as pessoas que vivem nesses ambientes tendem a ter ritmos circadianos mais sincronizados com as flutuações diurnas na exposição à luz solar e os estressores sociais que experimentam são diferentes daqueles presentes em ambientes industrializados.

Acredita-se que essas características sociais e ambientais tenham predominado na maior parte da história evolutiva dos hominídeos, até o surgimento da industrialização. Ele conferiu muitos benefícios, incluindo estabilidade social; redução do trauma físico; acesso à tecnologia médica moderna e melhores medidas de saúde pública, como saneamento, políticas de quarentena e vacinação, todos os quais reduzem significativamente as taxas de mortalidade infantil e aumentam a expectativa média de vida.

No entanto, essas mudanças também causaram mudanças radicais na dieta e no estilo de vida, com resultados muito diferentes daqueles que moldaram a fisiologia humana na maior parte da evolução. Acredita-se que isso tenha criado uma incompatibilidade evolutiva em humanos, caracterizada por uma separação cada vez maior de seu nicho ecológico, e essa incompatibilidade, por sua vez, levou à hipótese de que é uma das principais causas de ICS.

> Atividade física

Acredita-se que a industrialização tenha levado a um declínio geral significativo na atividade física. Um estudo mostrou que, em todo o mundo, 31% das pessoas são fisicamente inativas, com níveis de inatividade mais elevados em países de alta renda.

O músculo esquelético é um órgão endócrino que produz e libera citocinas e outras pequenas proteínas (miocinas) na corrente sanguínea. Isso ocorre principalmente durante a contração muscular e pode ter o efeito de reduzir sistemicamente a inflamação. Portanto, a atividade física tem se mostrado diretamente relacionada ao aumento da resistência anabólica e dos níveis de PCR e citocinas pró-inflamatórias em indivíduos saudáveis, bem como em sobreviventes de câncer de mama e em pacientes com diabetes tipo 2.

Esses efeitos podem, por sua vez, promover vários distúrbios fisiopatológicos relacionados à inflamação, incluindo resistência à insulina, dislipidemia, disfunção endotelial, hipertensão e perda de massa muscular (sarcopenia), que aumentam o risco de várias doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, fígado gorduroso não alcoólico, osteoporose, vários tipos de câncer, depressão, demência e doença de Alzheimer, em pessoas cronicamente inativas.

Consistente com esses efeitos, há fortes evidências de que existe uma relação entre a inatividade física e o aumento do risco de doenças relacionadas à idade e mortalidade. Em um grande estudo, a atividade aeróbica de intensidade moderada (50 minutos por semana) foi associada a um menor risco de mortalidade por doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2.

Por fim, a inatividade física pode aumentar o risco de contrair várias doenças não transmissíveis, pois está relacionada à obesidade e, principalmente, ao excesso de tecido adiposo visceral (TAV), importante desencadeador da inflamação. O TAV é um órgão endócrino, imunológico e metabólico ativo, composto por várias células (por exemplo, células do sistema imunológico, como os macrófagos residentes) que se expandem principalmente pela hipertrofia dos adipócitos, podendo gerar áreas de hipóxia e até morte celular , causando inativação induzível do fator 1α, hipóxia, aumento da produção de espécies reativas de oxigênio e liberação de padrões celulares associados ao dano (por exemplo, DNA livre de células).

Esses eventos podem induzir a secreção de inúmeras moléculas pró-inflamatórias: adipocinas, citocinas (por exemplo, IL-1β, IL-6, TNF-α) e quimiocinas (especialmente proteína quimioatraente de monócitos 1) por adipócitos, células endoteliais e células imunes do tecido adiposo residente (por exemplo, macrófagos). Isso, por sua vez, leva à infiltração de várias células imunes no TAV, incluindo monócitos, neutrófilos, células dendríticas, B, células T e natural killers, linfócitos e a redução de células T reguladoras, aumentando assim a inflamação que, em alguns indivíduos, pode eventualmente se prolongar e se tornar sistêmica.

Além disso, o TNF-α e outras moléculas podem causar resistência à insulina dos adipócitos, o que aumenta a lipólise, levando ao excesso de lipídios em outros órgãos, como o pâncreas e o fígado, onde podem contribuir para a disfunção de células ß, resistência à insulina do fígado e fígado gorduroso. Portanto, a obesidade visceral acelera o envelhecimento e aumenta o risco de doenças cardiometabólicas, neurodegenerativas e autoimunes, além de diversos tipos de câncer.

Sabe-se que essas dinâmicas ocorrem em adultos e podem promover o risco de doenças relacionadas à idade, mas surgem pela primeira vez na infância. Assim, a epidemia de obesidade infantil pode estar desempenhando um papel fundamental na promoção do risco de inflamação e doenças relacionadas à idade em todo o mundo.

> Disbiose do microbioma

A obesidade também pode levar à ICS por meio de mecanismos de microbiomas do intestino médio. Em adultos mais velhos, as mudanças na microbiota intestinal parecem influenciar o resultado de múltiplas vias inflamatórias. A obesidade, que está fortemente relacionada a alterações no microbioma intestinal, também foi associada ao aumento da permeabilidade paracelular intestinal e endotoxemia.

Por outro lado, este último é suspeito de ser a causa da inflamação, por meio da ativação do padrão de receptores de reconhecimento, como os receptores Toll-like, nas células do sistema imunológico, e de condições metabólicas mediadas pela inflamação, como a resistência à insulina. Curiosamente, as concentrações séricas de zonulina, uma proteína que aumenta a permeabilidade intestinal, parecem estar elevadas em crianças e adultos obesos e em pessoas com diabetes tipo 2, doença hepática gordurosa não-alcoólica, doença cardíaca coronariana, síndrome do ovário policístico, doenças autoimunes e câncer.

Mais recentemente, descobriu-se que concentrações elevadas de zonulina sérica predizem inflamação e fragilidade física. De forma mais geral, foi levantada a hipótese de que existe um equilíbrio complexo no ecossistema intestinal que, se interrompido, pode comprometer sua função e integridade e, por sua vez, causar ICS de baixo grau.

Portanto, pode ser importante identificar possíveis gatilhos para disbiose e hiperpermeabilidade intestinal, que podem incluir uso excessivo de antibióticos, antiinflamatórios não esteroidais e inibidores da bomba de prótons; falta de exposição microbiana induzida por higiene excessiva e contato reduzido com animais e solos naturais, fenômeno muito recente na história da evolução e dieta humana.

> Dieta

A dieta típica amplamente adotada em muitos países nos últimos 40 anos é relativamente baixa em frutas, vegetais e outros alimentos ricos em fibras e prebióticos e ricos em grãos refinados, álcool e alimentos ultraprocessados, especialmente aqueles que contêm emulsificantes.

Esses fatores dietéticos podem alterar a composição intestinal e a função da microbiota e estão ligados ao aumento da permeabilidade intestinal e a mudanças epigenéticas no sistema imunológico, causando, em última instância, endotoxemia de baixo grau e ICS. No entanto, a influência da dieta na inflamação não se limita a esses efeitos.

Por exemplo, os produtos finais de lipoxidação e glicação avançada, absorvidos por via oral e formados durante o processamento de alimentos, ou quando os alimentos são cozidos em temperaturas elevadas e em condições de baixa umidade, aumentam o apetite e estão relacionados a comer demais e, portanto, obesidade e inflamação.

Por outro lado, alimentos com alto índice glicêmico, como açúcares isolados e grãos refinados, ingredientes comuns na maioria dos alimentos ultraprocessados, podem causar aumento do estresse oxidativo, que ativa genes inflamatórios.

Outros componentes da dieta que se acredita influenciar a inflamação incluem ácidos graxos trans e sal da dieta. Por exemplo, foi demonstrado que o sal inclina macrófagos em direção a um fenótipo pró-inflamatório caracterizado pela diferenciação aumentada de células T CD4 + naive, células T auxiliares (TH) -17, que são altamente inflamatórias e diminuem a expressão e atividade anti-inflamatória de células T reguladoras.

Por outro lado, a ingestão elevada de sal pode causar efeitos adversos na composição da microbiota intestinal, coincidindo com os efeitos prejudiciais à saúde esperados da ingestão de alimentos ricos em gorduras trans e sal.

Existem outros fatores nutricionais que também podem promover a inflamação e potencialmente contribuir para o desenvolvimento de ICS. Esses fatores incluem deficiências em micronutrientes, como zinco e magnésio, que são causadas pelo consumo de alimentos processados ​​ou refinados, que são pobres em vitaminas e minerais e têm níveis subótimos de ômega-3, o que afeta a fase de resolução da inflamação.

A cadeia longa ômega-3, especialmente os ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico, modulam a expressão de genes envolvidos no metabolismo e na inflamação. Mais importante ainda, eles são precursores de moléculas como resolvinas, maresinas e proteínas que estão envolvidas na resolução da inflamação. Os principais contribuintes para o aumento da incidência global de baixos níveis de ômega-3 são uma baixa ingestão de peixes e uma alta ingestão de óleos vegetais, que possuem grandes quantidades de ácido linoleico, que desloca os ácidos graxos ômega-3 em fosfolipídios de a membrana celular.

Por sua vez, a suplementação de ácido graxo ômega-3 demonstrou reduzir a inflamação e, portanto, pode promover a saúde. As evidências que ligam dieta e mortalidade são fortes, demonstradas em diferentes estudos. Em 2017, uma análise sistemática que estudou a dieta de 195 países constatou que o principal fator de risco para morte era a deficiência alimentar e a ingestão excessiva de sódio, responsável por mais da metade das mortes relacionadas à dieta.

Finalmente, quando combinado com pouca atividade física, o consumo de alimentos processados ​​hiperpalatáveis, ricos em gordura, açúcar, sal e aditivos aromatizantes, pode causar mudanças significativas no metabolismo celular e levar ao aumento da produção (e eliminação defeituosa) de organelas disfuncionais, como mitocôndrias, e perda de moléculas endógenas mal dobradas e oxidadas.

Essas moléculas alteradas, que aumentam com a idade, podem ser reconhecidas pelas células imunes inatas como padrões celulares associados a danos.

Essas células, por sua vez, ativam a maquinaria do inflamassoma, amplificam a resposta inflamatória e contribuem para um estado biológico que tem sido denominado de "inflamação", definido como o resultado de longo prazo da estimulação do sistema imunológico fisiológico crônico inato, ocorrendo com a idade avançada.

Ou seja, a inflamação envolve mudanças em vários sistemas orgânicos, como cérebro, intestino, fígado, rim, tecido adiposo e músculo, e é impulsionada por uma variedade de mecanismos moleculares relacionados à idade que foram apelidados de "os sete pilares do envelhecimento":

1. adaptação ao estresse
2. epigenética
3. inflamação
4. dano macromolecular
5. metabolismo
6. proteostase
7. células-tronco e regeneração

> Mudanças sociais e culturais

Além da inatividade física e da dieta alimentar, a revolução industrial e a era moderna introduziram mudanças nas interações sociais e na qualidade do sono, que podem promover CI e resistência à insulina, o que por sua vez aumenta o risco de obesidade. diabetes tipo 2, doença cardiovascular e mortalidade global.

Por outro lado, estressores psicológicos persistentemente presentes em alguns ambientes de trabalho contemporâneos podem causar alterações fisiológicas que interrompem a capacidade regulatória dos glicocorticóides, com elevação do cortisol, levando a ICS e problemas de saúde.

Outra característica da sociedade moderna que apareceu recentemente na história da evolução humana é o aumento da exposição à luz artificial, especialmente o espectro azul, em momentos biológicos atípicos. Essa exposição, principalmente após o pôr do sol, aumenta a excitação e o estado de alerta à noite e, portanto, causa perturbação do ritmo circadiano, que promove inflamação e é um risco para várias doenças relacionadas a ela.

> Tóxicos ambientais e industriais

O rápido aumento da urbanização nos últimos 200 anos trouxe consigo um aumento sem precedentes na exposição humana a vários xenobióticos, incluindo poluentes atmosféricos, resíduos perigosos e produtos químicos industriais que promovem o ICS.

Nos EUA, o programa Tox21 testou mais de 9.000 produtos químicos usando mais de 1.600 testes e mostrou que alguns deles estão relacionados à alteração das vias de sinalização molecular que fundamentam a inflamação, em pessoas expostas, e com os riscos de doenças relacionadas à inflamação.

Esses produtos químicos são: ftalatos, perfluoroalquil e polifluoroalquil, bisfenóis, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e retardantes de chama. Esses compostos e outros promovem a atividade inflamatória por múltiplos mecanismos, ou seja, podem ser citotóxicos, causar estresse oxidativo ou atuar como desreguladores endócrinos, a partir do útero.

Portanto, esses produtos químicos são suspeitos de desempenhar um papel causal em cânceres dependentes de hormônio, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, hipertensão, doenças cardiovasculares, alergia e asma, e doenças autoimunes e neurodegenerativas.

Fumar é outra fonte de xenobióticos que tem sido associada a uma variedade de doenças relacionadas à inflamação.

A origem do ICS também pode estar relacionada ao desenvolvimento. Está bem estabelecido que os eventos da infância impactam significativamente as respostas metabólicas e imunológicas na vida adulta, o que, por sua vez, promove a ICS na idade adulta. A obesidade infantil, por exemplo, está fortemente associada a alterações importantes no tecido adiposo e causa disfunção metabólica relacionada ao metabolismo do ICS, ou denominada metainflamação.

Como as crianças obesas frequentemente se transformam em adolescentes e adultos obesos, o risco de desenvolver um fenótipo pró-inflamatório também persiste nessas crianças até a idade adulta. Outro exemplo de ICS influenciado por circunstâncias no início da vida é que o aumento da exposição microbiana na infância está associado a um risco reduzido de inflamação crônica na idade adulta, com base na higiene ou nas hipóteses de "velhos amigos" ( N T.: micróbios vitais que estiveram presentes na existência humana como infecções latentes toleradas).

Por outro lado, há evidências de que a exposição ao estresse psicológico nos primeiros anos de vida (abuso, negligência, maus-tratos, intimidação ou viver em um ambiente de baixo índice socioeconômico) pode aumentar as respostas neurais às ameaças, podendo regular para cima atividade inflamatória, altera a imunocompetência e causa ICS ao longo do ciclo de vida.

Há dados mostrando que ainda mais cedo no desenvolvimento, o sistema imunológico é programado durante a fase pré-natal e pode ser afetado por alterações epigenéticas induzidas por exposições ambientais maternas (agentes infecciosos, dieta, estresse psicológico e xenobióticos) durante a vida intrauterina e até antes da concepção, quando fatores paternos também podem ter efeitos epigenéticos. Juntos, esses efeitos criam o potencial de transmissão intergeracional do risco de ICS.

Em resumo, acredita-se que a inflamação materna durante a gravidez transmita um "código" inflamatório à prole por meio de modificações epigenéticas, que levarão a um risco aumentado de ICS na infância e na idade adulta e, portanto, com maior probabilidade de ocorrer uma ampla variedade de problemas de saúde relacionados à inflamação.

Apesar da observação de que o ICS tende a aumentar com a idade, a maioria dos adultos mais velhos experimenta uma regulação negativa dos componentes da resposta imune, levando a um aumento da suscetibilidade a infecções virais e respostas enfraquecidas a vacinas. Este aparente paradoxo pode ser explicado por vários mecanismos.

Especificamente, um ICS altamente marcado pode causar ativação constitutiva basal de baixo grau de várias vias de sinalização, como Janus quinase / transdutor de sinal e ativador de transcrição (JAK-STAT) em leucócitos, enfraquecendo a resposta aguda a estímulos múltiplos nas células imunes de idosos com inflamação crônica, devido à redução do duplo aumento nos níveis de fosforilação dessas proteínas, após a estimulação celular.

Um forte ICS também foi mostrado para prever uma resposta fraca à vacina contra hepatite B em humanos. Além disso, há evidências de que certos biomarcadores inflamatórios, como a PCR, estão inversamente correlacionados com a resposta de idosos a outras vacinas, como a vacina do herpes-zóster. Curiosamente, dizem os autores, isso também parece ser verdade para indivíduos mais jovens.

Esta pesquisa mostra que o ICS está associado a um maior risco de desenvolver várias doenças crônicas que dominam a morbimortalidade. Mais estudos são necessários para coletar dados sobre vários fatores que afetam o ICS para ter uma imagem mais completa de como as exposições e experiências identificadas em diferentes níveis de análise se combinam para afetar o ICS e o risco de doenças relacionadas à inflamação.

Biomarcadores de ICS integrativos robustos são urgentemente necessários, indo além da combinação de alguns biomarcadores canônicos de inflamação. Os biomarcadores existentes, que incluíram principalmente CRP, IL-1β, IL-6 e TNF-α, foram úteis para mostrar que a atividade inflamatória está relacionada ao risco de doença e mortalidade, mas eles fornecem apenas informações mecânicas limitadas e não abordam vias regulatórias antiinflamatórias que também podem ser importantes para influenciar o risco de doenças relacionadas à inflamação.

Portanto, pesquisas futuras devem se concentrar em outros biomarcadores que têm variabilidade substancial entre os indivíduos, como subconjuntos de células T CD8 ⁺, monócitos, células NK, células B e subconjuntos de células T CD4 ⁺. Marcadores moleculares, transcricionais e proteômicos de ICS também são necessários.

Biomarcadores que integram informações de várias fontes de dados e níveis de análise são necessários para representar a atividade inflamatória e a regulação e desregulação imunológica, bem como a aplicação de abordagens multiemóticas, modelagem computacional e inteligência artificial para estudar como os mecanismos relacionados ao ICS, tanto muda quanto prediz mudanças no estado clínico dos indivíduos ao longo da vida.

Dada a dificuldade associada à experimentação pela manipulação de fatores como dieta, sono e níveis de estresse que afetam a inflamação, a maioria dos estudos realizados até agora coletaram dados sobre biomarcadores inflamatórios em condições basais que não desafiaram o sistema imunológico.

Finalmente, embora muitos dos fatores de promoção de ICS mencionados aqui sejam pelo menos parcialmente modificáveis, incluindo inatividade física, dieta pobre, exposição noturna à luz azul, fumo, meio ambiente e exposição a toxinas industriais e estresse. Psicologicamente, o número de estudos que enfocaram com sucesso esses fatores de risco e as reduções correspondentes nos níveis de ICS são limitados.

Isso ocorreu apesar do reconhecimento atual da associação entre inflamação e doenças crônicas, e os sistemas de saúde estão com sérios problemas devido ao enorme custo do tratamento de uma população global que sofre com uma grande carga de doenças crônicas relacionadas à inflamação crônica. sistêmico. Portanto, é hora de começar a estudar seriamente como prevenir e tratar o risco de doenças relacionadas à inflamação crônica sistêmica em crianças e adultos.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti