La obesidad y las afecciones asociadas con el síndrome metabólico, incluida la diabetes, y el síndrome de ovario poliquístico, son factores de riesgo para el desarrollo del CE.

Por otra parte, las afecciones que involucran un exceso de estrógenos, incluidos los tumores secretores de estrógeno y el reemplazo hormonal con estrógeno sin progesterona, predisponen al CE.

El tamoxifeno, que tiene efectos antiestrogénicos en la mama y proestrogénicos en el útero, casi duplica el riesgo del CE y los tipos no endometrioides, y hasta 4 veces el riesgo cuando se usa tamoxifeno durante más de 5 años. Los factores que brindan protección contra el CE son la paridad y el uso de anticonceptivos orales. Estos últimos reducen el riesgo de CE en un 30-40%; cuanto más prolongado es el uso mayor es la protección, que puede persistir incluso décadas después de su suspensión.

En EE. UU., el 57% de los CE son atribuibles a la obesidad. Comparado con los demás cánceres, el Ce tiene la asociación más fuerte con la obesidad. Las mujeres con un índice de masa corporal normal tienen un 39% riesgo de por vida, pero por cada 5 unidades de aumento, el riesgo aumenta a más del 50%. El CE se diagnostica cada vez más en mujeres jóvenes obesas. Aunque la edad promedio en el diagnóstico es 63 años, se ha observado un aumento en las mujeres <50 años.

A menudo, las pacientes obesas en edad fértil con diagnóstico de CE desean conservar su capacidad reproductiva. Muchas de estas mujeres son anovulatorias, lo que provoca una estimulación excesiva del endometrio debido al exceso de estrógeno y la falta de progestina. El resultado es el desarrollo de un precáncer llamado hiperplasia atípica compleja (HAC) y CE temprano. Una alternativa conservadora a la histerectomía para estas mujeres es el uso de progestina oral o un dispositivo intrauterino (DIU). que contiene progestina.

Las mujeres con tumores de grado superior o tumores que invaden el miometrio, no son candidatas para un manejo conservador. El tratamiento estándar para esas mujeres es la histerectomía. Las mujeres con síndrome de Lynch, diagnosticadas sobre la base de una mutación germinal del gen MLH1 o del gen de reparación de desajustes MSH2, tienen un riesgo de por vida de CE del 40 al 60%, con una mediana de edad al inicio de 48, mucho más jóvenes que la media en la población general (63 años).

Las mujeres con mutaciones germinales MSH6 tienen un riesgo igualmente elevado de CE, pero con una edad media de 53 años. El síndrome de Lynch representa casi el 3% de los CE y el 9% de los cánceres en mujeres <50 años. La identificación de este síndrome en pacientes con CE, se ha vuelto cada vez más importante, dado que ha sido aprobado el bloqueo del punto de control inmunológico para el tratamiento de enfermedad avanzada con elevada inestabilidad de microsatélites (IIMS). Otro factor que favorece la identificación de las pacientes con síndrome de Lynch, es su mayor riesgo de cáncer de colon.

Las pruebas genéticas predictivas para los familiares, seguidas de las pruebas de detección y preventivas, permiten que esta información se “transmita en cascada” más allá del probando original. La histerectomía es una opción razonable para la prevención en mujeres con síndrome de Lynch, con la decisión y el momento adaptados a cada paciente. Al igual que con el cáncer de colon, algunos grupos especializados recomiendan el cribado de todos las pacientes con CE, con pruebas inmunohistoquímicas para MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 o MSI, mediante la PCR.

Las tasas de CE y la mortalidad asociada están aumentando entre las mujeres de cualquier entorno, pero durante la última década, las tasas han aumentado más drásticamente entre las mujeres de raza negra (con cánceres de mayor agresividad y no endometrioides).

Hasta ahora, no está clara a causa de este aumento. También son más elevadas las tasas si se tienen en cuenta el estadio y la mortalidad. Un motivo podría ser el inadecuado acceso a la atención de la salud. Las mujeres de raza negra delgadas suelen presentar cáncer de útero seroso y, comparadas con las de raza blanca <50 años, presentan más tumores no endometrioides de alto grado y  tumores en etapa tardía.

El CE surge del revestimiento uterino y se puede dividir en 2 tipos: endometrioide, que afecta casi al 80% de las pacientes, y el no endometrioide, observado aproximadamente en el 20% restante.

Tanto en pacientes premenopáusicas como posmenopáusicas, los tumores endometrioides  suelen surgir de la HAC endometrial con atipia epitelial. El exceso relativo de estrógenos, como el asociado con la obesidad, el uso de estrógenos sin oposición para la  terapia de reemplazo hormonal, y los tumores productores de estrógeno (por ej., tumores de células de la granulosa  del ovario), predisponen al desarrollo del CE de tipo endometrioide.

Los tumores no endometrioides, por el contrario, tienen una patogenia independiente de las hormonas y no se conocen lesiones precursoras. Surgen típicamente en pacientes posmenopáusicas mayores. Los carcinomas endometrioides se clasifican según el sistema de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) en una escala del 1 al 3 según las proporciones relativas de los componentes glandular y del tumor sólido: grado 1, para los tumores con componente sólido < 6%; grado 2, entre 6 y 50% y, grado 3, >50%. Los dos primeros se consideran de bajo grado y, generalmente, se asocian con buen pronóstico, Los tumores de grado 3 se asocian con un pronóstico de intermedio a malo.

Los CE no endometrioides incluyen el CE seroso, el carcinoma de células claras y el carcinosarcoma. El CE seroso es el más común de los tumores no endometrioides y típicamente tiene un mal pronóstico, con enfermedad extrauterina hasta en el 37% de las pacientes sin evidencia de invasión del estroma endometrial o del miometrio. En general, tiene peor pronóstico el carcinoma de células claras que el CE seroso, aunque algunos especialistas han sugerido que hay subgrupos de mujeres con carcinoma de células claras que tienen una supervivencia más larga.

Los carcinosarcomas (o tumores malignos mixtos de Müller) contienen distintos epitelios malignos (carcinomatosos) y componentes mesenquimales (sarcomatosos) malignos. Los patólogos consideran al carcinosarcoma como un carcinoma metaplásico de alto grado.

Su patrón de recurrencia y metástasis refleja más la del carcinoma que la del sarcoma. Se ha demostrado que los componentes carcinomatosos y sarcomatosos derivan del mismo precursor. Los carcinosarcomas típicamente tienen peores resultados que los carcinomas endometrioides de células claras y serosos.

Data from the Cancer Genome Atlas (TCGA) ha clasificado de manera integral varios tipos de cáncer a nivel genómico. De esta forma, ha caracterizado al carcinoma endometrioide, el CE seroso y, en menor medida, el carcinosarcoma. Estos datos reafirman la alta incidencia de mutaciones de la vía del fosfatidilinositol 3-cnasa (PI3K)-AKT: en el tipo endometrioide y muestra una incidencia significativa de mutaciones CTNNB1, KRAS y POLE.

Los cánceres con mutaciones POLE, el subconjunto más pequeño, se caracterizan por el mayor número de mutaciones (ultramutados) y una supervivencia significativamente más larga.  El grupo de cánceres hipermutados comprende principalmente carcinomas endometrioides con altos niveles de MSI y una elevada tasa de mutación, pero no tan elevadas como el del grupo ultramutado.

El grupo de " bajo número de copias " representa la mayoría de casos y comprende principalmente carcinomas endometrioides con IMS. Los CE serosos se caracterizan por mutaciones en TP53, una baja tasa de mutación y alteraciones frecuentes en el número de copias (grupo "alto número de copias").  Mucho menos conocidos son los cambios moleculares en el CE de células claras.

Al destacar la diversidad genética y clínica del tipo endometrioide, los datos de TCGA han ayudado a refutar el concepto convencional de que las mujeres jóvenes y obesas tienen enfermedades hormonales con buen pronóstico.

Aunque tal las pacientes tienen un mejor pronóstico que aquellas con CE seroso, algunas tienen CE no hormona dependientes que derivan de la activación de la vía de señalización de la β-catenina WNT. Los cánceres endometrioides de alto grado y lo cánceres en etapa avanzada son igualmente heterogéneos; los tumores endometrioides de grado 3 con un genotipo más "inmunológico" pueden tener mejores resultados.

Es imposible realizar en un laboratorio el análisis genómico completo de la escala TCGA para cada CE en la práctica clínica. Por eso, se ha propuesta una variedad de esquemas simplificado. Por ejemplo, la deficiencia de reparación de errores de apareamiento de ADN, la presencia de mutación en el exón 3 de CTNNB1, o la mutación TP53 y la sobreexpresión de p53, y los patrones de expresión nula en el análisis inmunohistoquímico, se asocian con mala supervivencia en pacientes con CE; sin embargo, hay variantes.

Un desafío para el futuro es incorporar estos indicadores de pronóstico en la atención de rutina del paciente. El uso de biomarcadores aún está en sus comienzos.

La cirugía es el pilar del tratamiento inicial del CE, y la estadificación se basa en la evaluación histopatológica post quirúrgica. Los enfoques quirúrgicos no invasivos han sido especialmente importantes porque muchas pacientes con CE son obesas, y tienen comorbilidades importantes.

Para la mayoría de las mujeres con CE, el abordaje quirúrgico actual incluye la extirpación laparoscópica o robótica del útero, el cuello uterino, las trompas de Falopio y los ovarios, y una evaluación del ganglio linfático centinela.

Durante muchos años, la linfadenectomía estándar de los ganglios pélvicos y paraaórticos se realizó como parte de la evaluación quirúrgica inicial, con desarrollo de linfedema en más del 30% de las pacientes y con riesgos a corto plazo como tiempos quirúrgicos prolongados y aumento de la pérdida de sangre. En la última década, se ha desarrollado una estrategia para el ganglio centinela.

Se inyecta tinta verde de indocianina en el cuello uterino, luego se identifican y extirpan los ganglios centinela uni o bilaterales, según hayan sido identificados en uno o ambos lados. Para el estudio histopatológico se realiza una ultraestadificación de dichos ganglios.

Un estudio comprobó que con este método solo hubo un 2.8% de resultados negativos falsos. En otro estudio con pacientes con enfermedad de mayor riesgo, incluidos tumores de grado 3 y características histológicas serosas, los negativos falsos fueron del 4,9%.

Después de la cirugía inicial, el CE se estadifica mediante el sistema FIGO 2009, al cual se le puede sumar la estadificación por el sistema tumor-ganglio-metástasis (TNM).  Actualmente, se fomenta hacer la estadificación teniendo en cuenta el tamaño de la metástasis en el ganglio linfático (celdas de tumor aislado, ≤ 0,2 mm; micrometástasis,>0,2-2,0 mm y, macrometástasis,>2,0 mm).

Cerca del 75% de las pacientes con CE tienen enfermedad en estadio I de la FIGO y, en general, una tasa de supervivencia a los 5 años >90%. Múltiples estudios prospectivos han tratado de identificar a las mujeres con enfermedad en etapa temprana que tienen mayor riesgo de recaída, para así desarrollar una terapia adyuvante eficaz. Sin embargo, hasta ahora, esta estrategia no ha demostrado beneficios para la supervivencia general.

Mientras que un CE endometrioide en estadio I, de grado 1 o grado 2, tenga una invasión del miometrio <50% y una tasa de supervivencia estimada del 97%, no requiere  terapia adyuvante.

Las pacientes restantes con enfermedad en estadio I pueden ser categorizadas en subgrupos de riesgo bajo-intermedio, riesgo alto-intermedio y riesgo alto, según la edad, el grado del tumor, las características histológicas, la extensión de la invasión miometrial, y la presencia o ausencia de invasión linfovascular, aunque no hay consenso sobre los criterios para subgrupos específicos.

 Debido a que muchos  estudios no han hallado ningún beneficio de la terapia adyuvante en la supervivencia del subgrupo de riesgo alto-intermedio, un avance importante ha sido la disminución del tratamiento y el reemplazo de la radioterapia de toda la pelvis por la braquiterapia vaginal o la vigilancia.

Las pacientes con enfermedad en estadio temprano, pero de alto riesgo aquellas con tumores de grado 3 y más del 50% de invasión miometrial, independientemente de la invasión linfovascular tienen mayor riesgo de recurrencia y, tradicionalmente, han sido tratadas con radioterapia pélvica. Dos grandes estudios incluyeron a pacientes de alto riesgo en estadio temprano, pero ninguno de los estudios mostró una ventaja de supervivencia derivada de la irradiación pélvica en este subgrupo.

Actualmente, se está estudiando el resultado de limitar aún más la terapia adyuvante a la braquiterapia del manguito vaginal, especialmente en pacientes en etapa temprana de alto riesgo que se han sometido estadificación quirúrgica. En el estudio histológico de un subgrupo importante de CE en estadio temprano, se observan características serosas.

Las pacientes con estos tumores tienen alto riesgo de diseminación a distancia, incluso cuando la enfermedad se limita al endometrio.

Por otra parte, las pacientes con enfermedad serosa en estadio I tienen riesgo elevado de recurrencia extrapélvica, por lo que en estos casos se recomienda la terapia adyuvante, la cual incluye quimioterapia sistémica (carboplatino y paclitaxel) y braquiterapia vaginal, pero los ensayos prospectivos aleatorizados no han demostrado beneficio en la supervivencia. Este régimen también se utiliza para pacientes con subtipos raros y agresivos de tumores en estadio temprano, como el carcinosarcoma.

Las pacientes con enfermedad con ganglios positivos en la pelvis o la región paraaórtica tienen un alto riesgo de recurrencia local y a distancia, pero el mejor adyuvante para el tratamiento de estos pacientes sigue siendo controvertido.

El ensayo PORTEC-3 mostró que las pacientes con enfermedad en estadio III que recibieron quimiorradioterapia seguida de 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, tuvieron mejores tasas de supervivencia general y libre de recurrencia, 5 años después que las pacientes fueron tratadas con radioterapia sola.

El ensayo GOG-258 no mostró diferencias significativas en la supervivencia sin recaídas entre las pacientes que recibieron este tratamiento con 4 o 6 ciclos de carboplatino y paclitaxel. No hay consenso respecto del mejor tratamiento para la enfermedad con ganglios positivos. Finalmente, con la evaluación del ganglio centinela han surgido nuevos interrogantes, obre la terapia adyuvante y una de ellas es ‘¿cómo tratar células tumorales aisladas, micrometástasis y macrometástasis?

La caracterización molecular de los tumores endometriales ha pasado a ser de gran importancia en la elección del tratamiento para la enfermedad avanzada y recurrente.

La evaluación del estado del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP), el análisis de la IMS, la  evaluación del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) para los cánceres serosos de útero son esenciales, además del análisis histológico. La secuenciación de próxima generación para identificar mutaciones somáticas puede ser información útil para la inscripción en un ensayo clínico.

Se ha comprobado que, para las pacientes con carcinomas serosos uterinos que sobre expresan HER2, el agregado de trastuzumab al carboplatino y paclitaxel prolonga la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. El efecto de este régimen de 3 fármacos fue mayor en las mujeres con carcinoma seroso que estaban en tratamiento primario que en aquellas con enfermedad recurrente.

Actualmente, para todo los demás CE recurrentes, la quimioterapia combinada con carboplatino y paclitaxel se considera el estándar de atención, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 13 meses, y una supervivencia global de 37 meses. Los estudios sobre el agregado de bevacizumab y otros agentes biológicos a la no hallaron ningún beneficio.

Para las mujeres con carcinosarcomas uterinos avanzados y recurrentes, el tratamiento de primera línea es una quimioterapia con la combinación de carboplatino y paclitaxel. Para las mujeres con tumores endometrioides avanzados o recurrentes de grado 1 o 2, RE y PR positivos, el tratamiento con agentes hormonales, específicamente progesterona, sigue siendo una opción. Lamentablemente, dicen los autores, no se han publicado ensayos aleatorizados sobre quimioterapia con hormonoterapia como tratamiento de primera línea.

Desde el punto de vista clínico, la quimioterapia se puede utilizar como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada y recurrente, mientras que la terapia hormonal está reservada para mujeres con un estado funcional más limitado, o como tratamiento de segunda o tercera línea. Aunque se han utilizado progestinas de agente único  -típicamente, acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol- los ensayos clínicos han mostrado que las terapias combinadas son las que tienen mayor eficacia.

La administración secuencial de acetato de megestrol y tamoxifeno se asoció con una tasa de respuesta del 27%. En el 53% de esas mujeres, eta respuesta duró más de 20 meses. Más recientemente, nuevas combinaciones de agentes biológicos y antihormonales han demostrado ser eficaces y pueden ser utilizadas como tratamiento de segunda o tercera línea para los  CE endometrioides. La combinación de everolimus y letrozol demostró tener una tasa de respuesta objetiva de 32%.

En un estudio de seguimiento de un solo grupo que añadió metformina a everolimus y letrozol, la tasa de respuesta objetiva fue del 28%, y las pacientes con RP positivo tuvieron una tasa de respuesta del 45 %.

Sobre la base de datos preliminares de un ensayo aleatorizado que compara everolimus y letrozol con la combinación más antigua de tamoxifeno y megestrol alternados, el everolimus y el letrozol tuvieron una eficacia similar y un riesgo significativamente menor de coágulos sanguíneos. El fulvestrant, un agente único inhibidor de la aromatasa, y el tamoxifeno, pueden ser utilizados, pero administrados en monoterapia suelen asociarse con tasas de respuesta más bajas que si se administran combinados.

Para el tratamiento de segunda y tercera línea, la evaluación de la función de reparación del desajuste del ADN tumoral, mediante la determinación del estado de la IMS ayuda a guiar la elección del tratamiento dirigido.  Como parte de una amplia aprobación de la FDA de EE. UU. para todos las IMS tumorales, el pembrolizumab, un inhibidor del punto de control inmunológico, es una opción eficaz para el tratamiento de segunda línea en mujeres con CE de alto nivel de  IMS.

En el estudio KEYNOTE-158 de pembrolizumab como agente único, las pacientes con CE recurrente con IMS tuvieron una tasa de respuesta general del 57%; el 16% de ellas, la respuesta fue completa y en el 41%, tuvieron respuestas parciales. Otros estudios que también investigaron a los inhibidores de los puntos de control inmunológico han mostrado que en el CE recurrente siempre debe evaluarse el nivel de (IMS.

Para las pacientes con tumores de alto grado sin un nivel elevado de IMS, la FDA de EE. UU. ha aprobado el uso de una nueva combinación de un tratamiento oral dirigido, el  lenvatinik, un inhibidor de la multitirosinacinasa y el pembrolizumab.

Las respuestas ocurrieron en pacientes que tenían tumores sin IMS elevada y en pacientes con cánceres serosos de útero. Muy pocas pacientes con tumores de nivel elevado de IIMS fueron incluidas en el estudio. Sin embargo, los efectos secundarios de lenvatinib pueden ser clínicamente significativos, por lo que es esencial un estrecho seguimiento de las pacientes, con reducción de la dosis cuando sea necesario.

Para las pacientes con buen estado funcional, en quienes falla el tratamiento de segunda o tercera línea, las opciones de atención estándar incluyen bevacizumab, paclitaxel y doxorrubicina.

Las pruebas de mutación somática, utilizando la secuenciación de próxima generación, pueden identificar mutaciones potencialmente procesables, para la elegibilidad en ensayos clínicos, incluyendo las mutaciones en la vía PI3K (las cuales se hallan con frecuencia en los tumores endometrioides) o en las vías homólogas de reparación por recombinación (que suelen hallarse en tumores serosos o de alto grado).

Aunque la obesidad y el CE están estrechamente asociados, el CE no se desarrolla en todas las mujeres obesas, y no todas las mujeres con CE son obesas, por lo que es fundamental identificar los factores de riesgo adicionales.

Como la incidencia de obesidad y CE sigue aumentando entre las mujeres más jóvenes, se necesitan nuevas opciones preventivas y de anticonceptivos, más allá del DIU liberador de progestina. Incluso una estrategia simple dirigida a educar ar las mujeres sobre los síntomas del CE y su asociación con la obesidad, puede abordar la falta de conocimiento público sobre este cáncer.

La creciente incidencia de tumores de alto grado clínicamente agresivos entre las mujeres obesas sugiere que la relación entre la obesidad y el desarrollo de CE, que ha sido atribuido durante mucho tiempo a un desequilibrio hormonal proestrogénico relacionado con la obesidad, es más complejo de lo que se pensaba anteriormente.

En el caso de la enfermedad avanzada y recurrente, las aprobaciones recientes de la FDA han resaltado la importancia del tratamiento con nuevos agentes, sobre la base de sus características histológicas y biomarcadores.

El refinamiento de la terapia adyuvante para la enfermedad en etapa temprana sigue siendo un desafío, pero actualmente se están probando estrategias que incorporan marcadores moleculares de riesgo. Para abordar el aumento de la incidencia de CE y la mortalidad asociada, es importante seguir incrementando el conocimiento  sobre la biología de esta enfermedad, su prevención y terapias dirigidas.