El cáncer de colon es la enfermedad maligna gastrointestinal más prevalente y la segunda causa de muerte por cáncer en los EEUU [1]. Los octogenarios constituyen un número creciente de nuevos diagnósticos cada año.

Actualmente, el 11,7% de los casos nuevos de cáncer colorrectal es en pacientes mayores de 84 años, y los pacientes de esa edad son responsables por el 20,9% de todas las muertes por cáncer de colon [1]. Ese número continuará aumentando, porque hay más de once millones de octogenarios en los EEUU, y ese grupo de edad constituye la proporción con crecimiento más rápido de la población de los EEUU [2].

Históricamente, ha habido mínimos avances en las opciones de tratamiento para los octogenarios, debido a su exclusión de los ensayos clínicos y a causa de la preferencia del facultativo o del paciente por estrategias de tratamiento menos agresivas, tanto médicas como quirúrgicas [3,4].

Pero el promedio de duración de vida de un octogenario ha aumentado, esperándose que los hombres y mujeres estadounidenses con 80 años de edad vivan, en promedio, 8,4 y 9,8 años adicionales, respectivamente [5]. Por lo tanto, el cuidado de esta población merece una consideración adicional a la que se dio anteriormente.

Los estudios previos sobre el cáncer de colon en octogenarios  son pequeños en la cantidad de pacientes evaluados, y carecen de detalles patológicos y de resultado. Mientras que una mayoría de reportes previos delinearon las diferencias obvias en las comorbilidades de los pacientes y la clasificación ASA (American Society of Anesthesiologists) entre octogenarios con cáncer colorrectal, en comparación con pacientes más jóvenes, unos pocos estudios han examinado las potenciales diferencias en la presentación de la enfermedad, o en la patología del tumor entre esos grupos [6,7].

Adicionalmente, existen reportes mixtos en relación con la sobrevida. Aunque algunos estudios reportan que los octogenarios tienen peor morbilidad y mortalidad que los pacientes más jóvenes, muchos frecuentemente analizan sólo la sobrevida global (SG), que se esperaría que fuera menor que en los pacientes con edades mucho más jóvenes con cáncer de colon, sin reportar las tasas de recidiva de la enfermedad, o las tasas de sobrevida libre de enfermedad (SLE).

Los hallazgos en la SG son a menudo confundidos por el efecto natural de la edad, y por la realidad de que los octogenarios a menudo mueren por causas no relacionadas con su cáncer en los años posteriores a la colectomía. Estos datos inconsistentes han llevado a una gran variación en los abordajes terapéuticos para los octogenarios [8].

Los autores de este trabajo hipotetizaron que los incidentes de tumores colónicos en octogenarios constituyen un fenotipo diferente que aquellos pacientes que lo presentan a una edad más joven.

1. El objetivo principal de este trabajo fue identificar las características clínicas y patológicas de los tumores en octogenarios, en comparación con pacientes más jóvenes.
    
2. El objetivo secundario fue analizar los resultados postoperatorios, el efecto de la quimioterapia adyuvante, y la SLE en esa población.

Los resultados de este trabajo pueden ayudar a guiar futuras estrategias de tratamiento para una población que envejece.

Todos los pacientes consecutivos con cáncer de colon que fueron sometidos a una operación de resección en el Massachusetts General Hospital (MGH), entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2017, fueron revisados retrospectivamente. Los pacientes con cáncer rectal fueron excluidos, porque tienen una mayor probabilidad de tener una influencia hereditaria sobre el desarrollo del cáncer de colon.          

Los datos están mantenidos en una base de datos institucional, recolectados prospectivamente, y aprobados por el Comité de Revisión Institucional del MGH. Una consulta inicial excluyó a los pacientes con una patología final diferente al adenocarcinoma. Los pacientes fueron también excluidos si tenían registros operatorios o patológicos incompletos, o eran menores de 50 años de edad.

Los pacientes fueron divididos en dos cohortes, categorizadas por la edad al momento de la operación. Los pacientes fueron separados en aquellos que tuvieron una operación entre los 50 y 79 años, y aquellos con 80 o más años.

El tamaño del tumor fue evaluado en los siguientes terciles: <4 cm, 4-8 cm, y >8 cm. Los registros médicos electrónicos fueron revisados para las notas operatorias, estudios por imágenes, reportes anatomopatológicos, y valores de laboratorio, para analizar la demografía de los pacientes, así como las variables perioperatorias.

El estadio patológico se basó en los reportes anatomopatológicos postoperatorios, y fue descrito de acuerdo con la séptima edición de la American Joint Commission on Cancer (AJCC) [9].

El resultado primario abordado en este estudio   fue la correlación entre la edad del paciente y las características patológicas del tumor, incluyendo el tamaño, metástasis en los ganglios linfáticos (GL), invasión perineural, e invasión venosa extramural.

Los resultados secundarios incluyeron la administración de quimioterapia, y las tasas de readmisión, reoperación, recidiva y mortalidad. La mortalidad fue analizada a 30 días después de la operación; la SLE a 3 años.

Los análisis estadísticos fueron efectuados usando el programa Stata de análisis de datos, versión 15.0 (StataCorp, LLC, College Station, TX). Las variables categóricas de resultado fueron analizadas usando las pruebas exacta de Fisher y c².

Las variables continuas fueron comparadas utilizando la prueba t de Student. Los valores de mediana son presentados con rango intercuartil, y los valores de media con desvío estándar. La significación estadística fue aceptada con P ≤ 0,05.

Todas las pruebas fueron de 2-lados. Se utilizó un análisis de regresión de Cox ajustado para analizar la SLE a 3 años; el punto temporal de 3 años fue elegido porque refleja un punto de tiempo aceptado para la recidiva de la enfermedad, y permite una menor supervivencia esperada en el grupo octogenario.

Tanto la SLE como la SG fueron modeladas utilizando un gráfico de Kaplan-Meier. Los resultados del análisis de Cox fueron reportados como tasas de riesgo (TR) con los correspondientes intervalos de confianza (IC) de 95%, y los valores de P.

> Datos demográficos de los pacientes

Desde enero de 2004 hasta diciembre de 2017, 1787 pacientes con cáncer de colon fueron sometidos a una colectomía en el MGH. La patología final diferente a adenocarcinoma fue detectada en 231 pacientes, excluyéndolos del análisis. Se excluyó un adicional de 45 pacientes por tener reportes operatorios y/o patológicos incompletos, y 210 tuvieron menos de 50 años de edad.

Un total de 1301 pacientes tuvieron un adenocarcinoma de colon resecado, con 972 entre los 50 y 79 años (74,7%), y 329 con 80 o más años (25,3%). La mediana de la edad de los pacientes en el grupo más joven fue de 66 años y de 85 años en la cohorte más anciana. Hubo proporcionalmente más mujeres en la cohorte de ≥80 años (61,4%), comparado con sólo 48,5% en la cohorte más joven (P <0,001).

Los pacientes más añosos tuvieron un menor índice de masa corporal (24,7), comparado con una media de 28,2 en los pacientes más jóvenes (P <0,001). Los pacientes más jóvenes tuvieron una probabilidad mayor de tener antecedentes de tabaquismo actual o previo, cuando se los comparó con los octogenarios (54,9% vs 46,8%; P = 0,01).

Los pacientes ≥80 años tuvieron mayor probabilidad de tener una clase ASA de 3 o 4 (63,7%), mientras que los pacientes de 50 a 79 años tuvieron más frecuentemente una clase ASA 2 (59,5%; P <0,001).

Los pacientes más jóvenes tuvieron una mayor probabilidad de tener un pariente de 1º grado con un diagnóstico actual o previo de cáncer colorrectal (13,9% vs 9,1%; P = 0,02). No hubo diferencia entre los grupos en la historia personal de pólipos previos encontrados en una colonoscopía.

Los pacientes de 50 a 79 años tuvieron una mayor probabilidad de que su tumor se encontrara en una colonoscopía de cribado, comparado con los pacientes ≥80 años (23,1% vs 7,3%; P <0,001).

El resto de los pacientes no diagnosticados por cribado fueron evaluados y diagnosticados después del desarrollo de síntomas. Los pacientes más ancianos tuvieron mayor probabilidad de haber presentado síntomas de anemia (40,7% vs 20,4%; P <0,001), fatiga (18,8% vs 11,1%; P <0,001), o sangrado gastrointestinal (8,2% vs 2,8%; P <0,001).

Los pacientes más jóvenes tuvieron mayor probabilidad de haber recibido quimioterapia  neoadyuvante antes de su operación (6,8% vs 0,9%; P <0,001). Una mayor proporción de octogenarios tuvo tumores del lado derecho (73,3%) comparado con los pacientes de 50 a 79 años (55,7%; P <0,001).

> Variables patológicas

Los octogenarios, cuando se compararon con los pacientes de 50 a 79 años, presentaron tumores más grandes (media 5,2 cm vs 4,5 cm; P <0,001); el 17,3% de los tumores en pacientes ≥80 años tuvieron más de 8 cm, comparado con el 8,9% en los pacientes <80 años (P <0,001).

Los pacientes de 50 a 79 años tuvieron más frecuentemente una enfermedad en estadio IV de la AJCC en la patología final, tanto en el total (17,9% vs 6,1%; P <0,001) como a través de todos los terciles de tamaño.

Independientemente del tamaño del tumor, los octogenarios tuvieron una menor probabilidad de tener GL positivos que los pacientes más jóvenes (36,8% vs 44,3%; P = 0,02). Esta observación se mantuvo verdadera cuando se compararon los tumores a través de cada tercil de tamaño entre las 2 cohortes de edad (P <0,01).

No hubo diferencia en la cantidad promedio de GL examinados por grupo de edad, teniendo ambos grupos un promedio de 22 GL examinados (P = 0,10). Se presentó menor invasión perineural en los octogenarios, en comparación global con los pacientes más jóvenes (18,6% vs 25,5%; P = 0,04), sin embargo, no hubo diferencia cuando se analizaron por separado los terciles de tamaño (P = 0,08).

Los tumores en los octogenarios tuvieron menor probabilidad de tener invasión venosa extramural positiva, cuando se compararon con los pacientes más jóvenes          a través de cada tercil de tamaño (P < 0,001).

> Resultados postoperatorios

Los octogenarios con tamaño del tumor <4 cm, y entre 4 y 8 cm, tuvieron una probabilidad de tenerla mayor duración de la estadía hospitalaria, cuando se compararon con pacientes más jóvenes con similares tamaños tumorales (5 días vs 4 días; P <0,001), pero no hubo diferencia entre los grupos de edad en tumores >8 cm (6 días).

Adicionalmente, no hubo diferencia en las tasas de readmisión, reoperación, o mortalidad a los 30 días, entre los grupos. Los pacientes de 50 a 79 años tuvieron una mayor probabilidad de recibir quimioterapia adyuvante comparados con los octogenarios (47,6% vs 9,4%; P <0,001).

De los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante, esa diferencia por edad se mantuvo verdadera cuando se analizaron a los pacientes en todos los estadios, y cuando se excluyeron pacientes en los que se determinó que tenían enfermedad en estadio IV de la AJCC. Interesantemente, en los pacientes más jóvenes, la administración de quimioterapia adyuvante aumentó a medida que aumentaba el tamaño tumoral, en contraste con los octogenarios, en los que el uso de la quimioterapia adyuvante disminuyó con el aumento del tamaño del tumor.

Los pacientes más añosos tuvieron una menor recidiva global de la enfermedad (20,9% vs 32,3%; P < 0,001). Las mayores tasas de recidiva fueron en los pacientes de 50 a 79 años con tumores >8 cm, con una tasa de 40,7% comparada con una de 22,8% en tumores de tamaño similar en octogenarios (P <0,001). No hubo diferencia en el momento de recidiva de la enfermedad, con un tiempo promedio de 225 días para los pacientes entre 50 y 79 años, y de 285 días para los octogenarios (P = 0,05).

> Análisis estadístico

No se encontró una diferencia significativa en la SLE a 3 años entre los grupos de edad, con 63,8% de pacientes ≥80 años y 59,0% de pacientes de 50 a 79 años alcanzando ese hito (P = 0,12). Sin embargo, los octogenarios tuvieron una disminución significativa de la SG, con una mediana de 4,4 años, comparada con una de 6,4 años en los pacientes de 50 a 79 años (P <0,001).

En la regresión multivariable de Cox ajustada, no se encontró que la edad estuviera asociada con la SLE a 3 años (TR 1,04; IC 0,70–1,54; P = 0,83). Los pacientes tuvieron cada vez menos probabilidad de tener una SLE a 3 años con cada aumento en el estadio del tumor.

La probabilidad disminuida de SLE a 3 años se asoció también con los marcadores patológicos de enfermedad más agresiva, incluyendo la invasión perineural positiva (TR 1,63; IC 1,22–2,65; P = 0,001), y la invasión venosa extramural positiva (TR 1,98; IC: 1,48–2,65; P <0,001). El tamaño del tumor, clase ASA, recepción de quimioterapia adyuvante, y positividad de los GL, no estuvieron asociados con la SLE a 3 años.

Los octogenarios con un incidente de adenocarcinoma de colon presentan tumores más grandes pero menor diseminación extracolónica, comparados con los pacientes más jóvenes.

Este estudio determinó que, independientemente del tamaño del tumor, los octogenarios tienen menor diseminación a los GL, menos invasión venosa extramural, y un estadio patológico más bajo, comparados con los pacientes más jóvenes.

Estos hallazgos indican que los pacientes más añosos diagnosticados con adenocarcinoma de colon se presentan con un fenotipo diferente, menos agresivo, que los pacientes diagnosticados a una edad más joven. Además, la SLE a 3 años fue comparable entre los grupos de edad, mostrando que a los octogenarios les va bien en el posoperatorio y no se les debe restringir de una operación solo por la edad.

A pesar de originarse en el mismo órgano primario, el adenocarcinoma de colon tiene características diferentes dependiendo de la edad de presentación. En este estudio, el 17,3% de los tumores en los octogenarios fueron >8 cm, comparado con sólo el 8,9% en los pacientes de 50 a 79 años.

El tamaño general del tumor está probablemente aumentado en los pacientes más añosos debido a que sólo el 7,3% es encontrado en una colonoscopía de cribado. Esa tasa de cribado está dentro de lo razonable, porque la edad media de la cohorte de octogenarios fue de 85 años, lo que está 10 años después de la finalización tradicional del cribado para las guías de la National Comprehesive Cancer Network [10].

Sin embargo, a pesar del tamaño aumentado de los tumores en los octogenarios, esos tumores mostraron características menos agresivas, cuando se los comparó con tumores de tamaño similar en pacientes más jóvenes.

Patel y col., hallaron resultados similares cuando analizaron la base de datos SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), y determinaron que los octogenarios se presentaban con un estadio menor y con menos positividad de los GL [11].

Esos hallazgos corroboran los resultados del presente trabajo; no obstante, en este estudio se fue más allá, al determinar que los marcadores patológicos adicionales de diseminación maligna, incluida la invasión perineural y la invasión venosa extramural, también eran menos prevalentes en los octogenarios.

Este hallazgo nuevo es crucial, ya que además del estadio patológico, la invasión perineural, y la invasión venosa extramural, fueron determinantes importantes para lograr la SLE a 3 años en el análisis multivariable. La culminación de esas diferencias patológicas sugiere un fenotipo distinto del adenocarcinoma que se presenta en los octogenarios.

Más importante que la presentación, es cómo les va a estos pacientes después de la colectomía. Históricamente, ha habido una relativa vacilación para operar a los octogenarios, debido al bien descrito aumento de las comorbilidades y la disminución de las reservas fisiológicas que pueden ocurrir con la edad; sin embargo, no existen guías definitivas de tratamiento dada la mezcla de hallazgos en la bibliografía [11-13].

Pérez Domínguez y col., analizaron una cohorte de pacientes >75 años con cáncer de colon resecado quirúrgicamente y encontraron que tuvieron las tasas mayores de complicaciones postoperatorias globales y de mortalidad a 30 días [12].

Los hallazgos de este trabajo no concuerdan con esos resultados e indican que en la cohorte estudiada, los resultados postoperatorios a corto plazo fueron comparables entre los grupos de pacientes más jóvenes y más añosos.

El presente trabajo no encontró diferencia en las tasas a 30 días de readmisión, reoperación y mortalidad, entre los grupos de pacientes más jóvenes y más ancianos. Interesantemente, en contraste con Pérez Domínguez y col., los pacientes fueron más añosos y tenían clasificación ASA más alta.

Aunque estos resultados difieren, se ha demostrado que la mortalidad postoperatoria está mejorando para los pacientes más añosos. Un estudio del Netherlands Cancer Registry mostró que desde 2009 a 2013, entre pacientes ≥75 años con cáncer de colon, la mortalidad a 30 días disminuyó del 8,3% al 6,2%, y a la mortalidad a 1 año descendió de 18,5% a 15,0% [14].

En el presente estudio, la tasa de mortalidad a 30 días fue de 3,9%, demostrando que la sobrevida postoperatoria está mejorando en esta población de pacientes. Estos hallazgos indican que es apropiado y seguro operar sobre octogenarios seleccionados con cáncer de colon.

La mayoría de los estudios previos reportan una peor SG para los pacientes añosos con cáncer de colon, después de la resección [7,11,15]. Al igual que en los estudios previos, la SG en el presente trabajo fue peor en los octogenarios, con una mediana de 4,4 años, comparada con 6,4 años en los pacientes más jóvenes.

No obstante, del 84% de los pacientes (1089 de 1301) en los que se conocía la causa de muerte, sólo el 18% de todas las muertes en octogenarios estuvo relacionado con el cáncer de colon, lo que indica que la mayoría de las muertes se debieron a otras causas, probablemente relacionadas con procesos patológicos que son más prevalentes en la edad avanzada.

En comparación, el 25% del total de las muertes en pacientes de 50 a 79 años, se debió al cáncer de colon. Por lo tanto, los autores mantienen que la SLE a 3 años es un indicador más preciso que la SG, de los resultados postoperatorios a largo plazo para los pacientes añosos. Los resultados de este estudio no encontraron diferencia en la SLE a 3 años entre los 2 grupos de edad, con un 63,8% de pacientes ≥80 años y 59,0% de pacientes entre 50 y 79 años, alcanzando ese punto temporal.

El análisis multivariable reafirmó que la edad no se asoció con la obtención de la SLE a 3 años. Por el contrario, el estadio de la enfermedad, invasión perineural, e invasión venosa extramural, están fuertemente asociados con la SLE.

Similarmente, Nitsche y col., analizaron la sobrevida a 2 años específica para el tumor en pacientes con cáncer de colon, en donde la tasas de sobrevida para pacientes ≥75 años fueron del 83%, lo que fue comparable con el 87% de los pacientes más jóvenes [13]. Esos resultados consistentes ilustran que la edad no debería ser el único factor limitante en la decisión de someter a colectomía, porque la sobrevida a largo plazo relativa a la enfermedad es independiente de la edad solamente.

Los autores reconocen que la edad probablemente tuvo un papel en la selección del tratamiento para cada uno de estos pacientes. Se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la recepción de quimioterapia tanto adyuvante como neoadyuvante, cuando se compararon los octogenarios con la cohorte más joven.

Las decisiones sobre la quimioterapia son a menudo una discusión en conjunto entre los médicos oncólogos y los cirujanos, que se forman a partir de una evaluación subjetiva de la capacidad de un paciente para “tolerar” las toxicidades asociadas con el tratamiento sistémico.

La clasificación ASA mayor en la cohorte de octogenarios como un marcador subrogante de comorbilidad, pudo haber sido tomada en cuenta cuando que se hicieron los planes de tratamiento. Adicionalmente, el aumento de la quimioterapia adyuvante usada en pacientes de 50 a 79 años pudo deberse al incremento de estadios III y IV, comparado con los octogenarios.

Sin embargo, a pesar de esas diferencias en el tratamiento sistémico, la SLE fue aun comparable entre los grupos, y la quimioterapia adyuvante no mostró estar asociada con la SLE en el análisis multivariable, apoyando más aún la noción de que los octogenarios pueden tener un fenotipo menos agresivo de la enfermedad.

Como en todos los estudios retrospectivos, existen limitaciones en el presente. La institución de los autores es un centro de referencia con alto volumen de casos, y una cantidad de los pacientes son derivados de otras instituciones, tanto dentro como fuera del estado. Esta práctica derivativa resulta en una investigación incompleta de los antecedentes de algunos pacientes, porque las colonoscopías y las decisiones relacionadas con la colonoscopía de cribado, fueron determinadas en otro lado.

Un subgrupo de los pacientes arriba sólo para una operación y luego se pierden del seguimiento alejado una vez que retornan a las instituciones cercanas a sus hogares para continuar con la atención postoperatoria. Además, este estudio abordó solamente el cáncer de colon y no el cáncer rectal.

Adicionalmente, este estudio capturó sólo a aquellos pacientes que fueron sometidos a colectomía, y no capturó a los pacientes que pudieron haber sido evaluados, pero que eligieron no someterse a un tratamiento quirúrgico en la institución, o su médico tratante los consideró no aptos para someterse a una operación. Puede haber un sesgo de selección presente, en el sentido de que a los octogenarios con comorbilidades graves pudo no habérseles ofrecido la resección quirúrgica como una opción de tratamiento.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi