Resumen

Las enfermedades hepáticas colestásicas son un espectro desafiante de afecciones que surgen del daño a los conductos biliares, lo que conduce a la acumulación de ácidos biliares y procesos inflamatorios que causan daño a los colangiocitos y hepatocitos.

La colangitis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP) son los dos trastornos colestásicos más frecuentes. En esta revisión detallamos las últimas guías para el diagnóstico y manejo de pacientes con estas dos condiciones.

Colangitis biliar primaria

La colangitis biliar primaria (CBP) es un trastorno hepático autoinmune crónico que se caracteriza por la destrucción inmunomediada de las células epiteliales que recubren los conductos biliares intrahepáticos, lo que resulta en una colestasis persistente y, en algunos pacientes, una progresión a cirrosis si no se trata. Los mecanismos exactos siguen sin estar claros, pero lo más probable es que sean el resultado de la exposición a factores ambientales en un individuo genéticamente susceptible.

La mayoría de los pacientes son asintomáticos en el momento del diagnóstico, aunque pueden presentarse síntomas que incluyen fatiga y prurito (que pueden ser graves e incapacitantes) en el momento de la presentación. o puede desarrollarse más adelante en el curso de la enfermedad.

La CBP tiene una prevalencia estimada de 35 / 100.000, con una incidencia de 2–3 / 100.000,2 y afecta más comúnmente a mujeres de mediana edad con una clara preponderancia femenina de 10: 1. La nomenclatura de la CBP cambió en 2015 de cirrosis biliar primaria a colangitis biliar primaria, lo que refleja el hecho de que muchos pacientes no presentan cirrosis en el momento del diagnóstico o no la desarrollan a lo largo de su vida.

La anomalía más común en los análisis de sangre es una elevación de la fosfatasa alcalina (ALP) y la inmunoglobulina M (IgM), que puede estar asociada con niveles elevados de transaminasas (alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST)). Por lo general, una bilirrubina anormal solo se observa en la enfermedad avanzada.

En el 95% de los pacientes se observa una positividad de anticuerpos antimitocondriales (AMA) en suero mayor de 1:40 y se dirige hacia los antígenos de las subunidades PDC-E2 o M2. Los pacientes que son negativos para AMA pero tienen bioquímica hepática colestásica y una fuerte sospecha clínica de CBP deben ser evaluados más a fondo con anticuerpos antinucleares específicos (ANA), incluidos sp100 y gp210.

Se debe realizar una ecografía índice para excluir una patología biliar alternativa o lesiones hepáticas focales. La biopsia hepática rara vez es necesaria en la práctica actual debido a la alta sensibilidad y especificidad de los autoanticuerpos, aunque puede realizarse en casos de duda diagnóstica, sospecha de síndrome de superposición o patología hepática coexistente como el hígado graso.

Se pueden observar otras enfermedades autoinmunes en pacientes con CBP y deben ser examinadas. La pérdida de densidad mineral ósea también es común, y a todos los pacientes con CBP se les debe ofrecer suplementos de calcio / vitamina D y terapia con bisfosfonatos si son osteoporóticos.

Tratamiento y estratificación del riesgo

En la actualidad, no existe cura para la CBP; sin embargo, se ha demostrado que la terapia es eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad. 

La farmacoterapia con ácido ursodesoxicólico (AUDC) a una dosis óptima de 13 a 15 mg / kg / día promueve la secreción de ácidos biliares hepáticos de las células epiteliales biliares dañadas, lo que reduce las lesiones y previene una mayor lesión por ácidos biliares tóxicos. Se tolera bien con pocos efectos secundarios, y numerosos ensayos han demostrado que puede prevenir la progresión a cirrosis o la necesidad de trasplante de hígado en CBP.

Los parámetros bioquímicos y clínicos pueden ayudar a los profesionales de la salud a estratificar el riesgo individual de efectos adversos a largo plazo. La fosfatasa alcalina (ALP) y la bilirrubina basales y postratamiento son biomarcadores simples que pueden usarse para predecir el pronóstico. La normalización de la bilirrubina y una reducción de la ALP a menos de 1,67 veces el límite superior de la normalidad después de 1 año de terapia con ácido ursodesoxicólico (AUDC) se utilizan para medir la eficacia, según lo recomendado por las guías actuales.

Características clínicas importantes que incluyen edad (<40), ductopenia e hígado La etapa de fibrosis puede indicar un curso de la enfermedad más agresivo. La respuesta al tratamiento con AUDC es importante para identificar a los respondedores subóptimos que tendrán peores resultados y que justifican la terapia de segunda línea.

El ácido obeticólico (OCA) es un agonista del receptor X farenesoide (FXR) que ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias y antifibróticas además de sus propiedades coleréticas. Ha sido aprobado por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) como terapia complementaria de segunda línea en pacientes que no logran una respuesta bioquímica adecuada o tienen intolerancia al AUDC. El prurito y la dislipidemia son efectos secundarios comunes pero generalmente manejables. y se requieren ajustes de dosis en pacientes con cirrosis avanzada (Child-Pugh B y C).

Si bien no tienen licencia, los fibratos son una opción de terapia alternativa con buenos datos recientes de ensayos controlados aleatorios para respaldar su uso. Otros agentes, como los agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas, se están evaluando actualmente en ensayos de fase II y III.

Estadificación y vigilancia

Los pacientes deben someterse a una estadificación de la enfermedad mediante pruebas no invasivas como la elastografía transitoria. Los pacientes con características de cirrosis deben inscribirse en programas de detección de carcinoma hepatocelular y várices. Se debe considerar la derivación temprana para un trasplante de hígado, particularmente en pacientes con bilirrubina en aumento, ya que esta es una característica tardía de la CBP avanzada.

Manejo de los síntomas

La fatiga es la queja más común en pacientes con CBP y es probable que sea multifactorial. Responde mal a los intentos de farmacoterapia y los enfoques psicológicos para fortalecer las estrategias de afrontamiento y promover la actividad física regular pueden ser beneficiosos. Deben buscarse y tratarse otras causas de cansancio, como anemia, hipotiroidismo y alteraciones del sueño.

El prurito se informa con frecuencia y, a menudo, los médicos no lo tratan. La colestiramina y la rifampicina son las más utilizadas en la práctica clínica y las más eficaces. Los antihistamínicos tienen una eficacia limitada y pueden exacerbar la fatiga. El AUDC mejora la colestasis pero no trata el prurito. Las terapias de segunda línea tienen efectos variables; el ácido obeticólico (OCA) puede exacerbar el prurito y debe iniciarse con la titulación de la dosis, el bezafibrato puede ayudar a mejorar el prurito.

Colangitis esclerosante primaria

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad crónica inmunomediada de los conductos biliares intra y extrahepáticos más grandes que conduce a estenosis multifocales y enfermedad hepática progresiva. Los estudios informan una tasa de incidencia estimada de 0,9 a 1,3 por 100.000 personas-año. 

Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres (2: 1) con una edad media de diagnóstico de entre 30 y 40 años. El recuadro 2 ofrece ejemplos de cómo la PSC puede presentarse al médico general.

Por lo general, la CEP causa pruebas de función hepática (LFT) crónicamente anormales y fluctuantes con un patrón colestásico (ALP y GGT elevados). No se han identificado autoanticuerpos confiables y el diagnóstico de CEP generalmente se hace a partir de la bioquímica hepática colestásica y las apariencias típicas de colangiopancreatografía por resonancia magnética de estenosis intra / extrahepáticas. La biopsia de hígado puede ayudar en casos de duda diagnóstica, pero es propensa a una marcada variabilidad de muestreo.

Existe una fuerte asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la CEP, que es tanto genética como clínicamente diferente de la EII sola. Como los síntomas de la EII pueden ser evidentes o encubiertos, se debe realizar una colonoscopia índice en todos los pacientes recién diagnosticados con CEP.

La ictericia es más común que en la CBP y puede reflejar un episodio de colangitis, una nueva estenosis biliar dominante, el desarrollo de un colangiocarcinoma (CCA) o la progresión de una disfunción hepática.

El recuadro destaca otras causas importantes de colangiopatía esclerosante, que deben tenerse en cuenta en pacientes con enzimas hepáticas colestásicas.

Pequeños estudios han sugerido que el AUDC puede mejorar la bioquímica del hígado, pero no se ha demostrado una mejora en la supervivencia, la evitación del trasplante de hígado o la prevención de cánceres asociados con la CEP. Actualmente no se recomienda su uso.

El único tratamiento con eficacia a largo plazo es el trasplante de hígado y actualmente no existen herramientas establecidas que puedan estimar de forma fiable el pronóstico para el paciente individual.

El curso colestásico de la CEP puede ser mucho más impredecible que en la CBP y esto dificulta el diseño de ensayos clínicos para las terapias de la CEP. La bilirrubina y la ALP son marcadores de pronóstico menos fiables que en la CBP. No obstante, actualmente se están realizando ensayos de fase II y fase III que evalúan cambios y parámetros bioquímicos e histología hepática.

norUDCA (un derivado sintético del AUDC acortado de la cadena lateral), seladelpar (un agonista selectivo de PPAR-δ) y cilofexor (un agonista de FXR) están siendo evaluados con resultados iniciales alentadores.

Numerosas alteraciones de la microbiota son reproducibles en pacientes con CEP en todas las regiones geográficas , apuntando hacia una composición de la microbiota que está conformada por la propia enfermedad y no por factores ambientales. Como resultado, la alteración del microbioma a través del trasplante fecal y la terapia con antibióticos son otras dos áreas emergentes de interés.

Colangitis

La colangitis es una complicación común de la CEP, y se ha informado de bacterobilia en el 55% de los pacientes con enfermedad avanzada. Los factores de riesgo para desarrollar colangitis incluyen estenosis biliares, instrumentación previa (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)) y colitis activa.

Los pacientes con colangitis grave y estenosis de la vía biliar dominante requieren una descompresión biliar urgente, ya que la tasa de mortalidad si no se trata es alta. Se pueden considerar antibióticos rotativos a largo plazo en pacientes con colangitis recurrente, pero pueden producir resistencia a los antibióticos.

Malignidad

El riesgo de colangiocarcinoma (CCA) en la CEP aumenta aproximadamente 160 veces con una mayor incidencia en aquellos que tienen estenosis biliares dominantes. Es la causa más común de muerte en pacientes que no se han sometido a un trasplante de hígado. El CCA puede presentarse como una nueva masa de lesión asociada con el conducto biliar o dentro del parénquima hepático, pero también puede presentarse como una nueva estenosis biliar.

El diagnóstico diferencial entre una estenosis inflamatoria y una maligna puede ser difícil, y CA19 tiene un valor predictivo positivo bajo, ya que también se observan elevaciones con frecuencia en la colestasis y la colangitis. Los avances en la colangioscopia en la CPRE han permitido mejorar el diagnóstico tisular de las estenosis indeterminadas. En la actualidad, se carece de una modalidad o estrategia de detección validada para el CCA en la CEP.

Los pacientes con EII-CEP tienen una incidencia de por vida de cáncer colorrectal del 20 al 30%, con un riesgo 10 veces mayor que la población general y un riesgo cuatro veces mayor que aquellos con EII sola y deben someterse a vigilancia anual por colonoscopia.

En comparación con la población general, los pólipos de vesícula biliar en pacientes con CEP se asocian con un mayor riesgo de cáncer de vesícula biliar, que se estima en 3 a 14%. Se puede considerar la vigilancia ecográfica anual de la vesícula biliar y se recomienda la colecistectomía cuando hay pólipos presentes.