El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) resistente al tratamiento (o refractario) se define como la falta de respuesta a al menos 1 ensayo de terapia antidepresiva en dosis y duración adecuadas.

La revisión de la literatura indica varias clases de medicamentos potenciales y agentes individuales que pueden usarse como estrategias de aumento para tratar los síntomas residuales cuando falla la terapia recomendada por las guías de práctica clínica.

Una búsqueda exhaustiva de la literatura reveló 2 clases de medicamentos con la mayor cantidad de datos para respaldar su uso en el tratamiento del TAG resistente al tratamiento: agentes relacionados con el ácido gamma-aminobutírico y antipsicóticos atípicos.

Este artículo se centra en las recomendaciones basadas en la evidencia para el uso de estos agentes como terapias complementarias para pacientes con TAG resistente al tratamiento.

Los diferentes enfoques farmacológicos para usar estos agentes se demuestran a través de 2 casos de pacientes en los que los pacientes no han tenido opciones de tratamiento de primera línea.

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se clasifica bajo el paraguas de los trastornos de ansiedad dentro del DSM 5a edición. Todos los trastornos de ansiedad comparten características de miedo y ansiedad excesivos y se diferencian del miedo y la ansiedad normales del desarrollo por ser sintomáticos en períodos apropiados.

Las características diagnósticas del TAG incluían ansiedad excesiva y persistente y preocupación por varios dominios que el paciente encuentra difíciles de controlar. Los síntomas del TAG también incluyen sentirse nervioso, fatiga, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular y alteraciones del sueño.

Los síntomas deben estar presentes la mayoría de los días durante un período de al menos 6 meses y causar malestar clínicamente significativo o deterioro en áreas sociales, ocupacionales u otras áreas importantes del funcionamiento . La evidencia apunta hacia anormalidades neuroquímicas en los sistemas del gamma-aminobutírico (GABA ) / de benzodiazepina (BZD), norepinefrina y serotonina.

Entre los agentes utilizados históricamente en el tratamiento del TAG se incluyen medicamentos de la clase BZD. El alprazolam, el diazepam y el lorazepam han demostrado ser eficaces para el tratamiento del TAG; sin embargo, se recomienda su uso como terapia de segunda línea y para uso de corta duración debido a sus efectos secundarios conocidos, potencial de dependencia y problemas de abstinencia.

La duración máxima del uso de BZD en las guías de práctica clínica varía de 2 a 8 semanas, seguido de una disminución gradual. A pesar de estas recomendaciones para el uso a corto plazo, los estudios han encontrado prescripción crónica de BZD a largo plazo en pacientes con ansiedad, con tasas de hasta el 83%.

La oposición al uso a largo plazo de las BZD se debe en gran medida a preocupaciones de seguridad, a saber, síntomas de interrupción y abstinencia, uso indebido y deterioro cognitivo que puede causar ansiedad de rebote.

Los síntomas de rebote aparecen después de la interrupción de la medicación y son lo opuesto a los efectos de la medicación (es decir, empeoramiento de la ansiedad, inquietud). Estos síntomas pueden ser lo suficientemente graves como para hacer que el paciente vuelva a usar el medicamento, confundiendo los síntomas de rebote con los síntomas de su trastorno de ansiedad.

Al contemplar el uso prolongado de BZD, se deben considerar sus efectos sobre la cognición y el desarrollo cognitivo. Las poblaciones de pacientes identificadas como de alto riesgo de sufrir cambios cognitivos son las que requieren altas dosis de BZD, los hombres, las personas de edad avanzada, las que padecen trastornos concurrentes por consumo de sustancias o las que toman medicamentos con propiedades anticolinérgicas. Las deficiencias viso-espaciales parecen estar más específicamente relacionadas con el uso a largo plazo.

Los cambios en la función psicomotora, la velocidad motora, la atención sostenida y la memoria verbal parecían no estar asociados con el uso prolongado de BZD. Después del cese de la BZD, los pacientes han demostrado recuperación en los dominios cognitivos, sin embargo, aún puede persistir algo de deterioro en comparación con los grupos de control. Dado el potencial de que ocurran efectos cognitivos, junto con otras preocupaciones como los efectos de dependencia y abstinencia, se debe realizar un análisis de riesgos versus beneficios y una conversación con el paciente al decidir si el uso prolongado de BZD es apropiado para el tratamiento.

Si bien hay una gran cantidad de agentes farmacológicos disponibles para tratar el TAG, se estima que hasta la mitad de los pacientes tratados no responderán adecuadamente a la terapia seleccionada. Aunque no existe una definición reconocida, el TAG resistente al tratamiento (TR-GAD) se puede definir cuando un paciente no responde a al menos un antidepresivo en una dosis adecuada durante un período de tiempo adecuado.

Dado que los trastornos de ansiedad suelen tardar más en observarse una respuesta al tratamiento en comparación con el tratamiento de la depresión, se justifica una duración adecuada de al menos 8 semanas de tratamiento antes de considerar el tratamiento como un fracaso.

Si un agente de primera línea no es eficaz, se puede probar con otro agente de primera línea. Las guías de práctica clínica ofrecen varias terapias de segunda y tercera línea para tratar el TAG. Sin embargo, debido a que existe una alta tasa de respuesta parcial o sin respuesta en el tratamiento del TAG, se han estudiado estrategias de aumento para guiar la terapia farmacológica para ayudar a lograr el objetivo de remisión en estos pacientes difíciles de tratar. El resto de esta revisión se centrará en algunas de estas estrategias de aumento.

Un paciente de 63 años con antecedentes importantes de TAG se presentó al psiquiatra para su evaluación después de que el proveedor de atención primaria falló el tratamiento de los síntomas de ansiedad durante los últimos 8 meses. Las principales quejas incluían ansiedad y preocupación excesivas la mayoría de los días de la semana. La ansiedad reportada estuvo acompañada de sentimientos de fatiga, irritabilidad, tensión muscular y dificultad para dormir.

Se probaron y toleraron tanto la monoterapia con paroxetina como la venlafaxina de liberación prolongada, optimizadas a la dosis máxima, para ayudar a aliviar estos síntomas. Aún se informaron síntomas residuales con venlafaxina de liberación prolongada después de 16 semanas de tratamiento.

En ese momento se añadió buspirona y se tituló hasta la dosis máxima tolerada, sin embargo, se siguieron notificando síntomas prominentes que interfieren con el funcionamiento diario. Según la revisión de los registros, se asistió a sesiones de terapia cognitivo-conductual con regularidad y todas las tareas se completaron de manera completa y oportuna. El examen físico y todos los valores de laboratorio y signos vitales estaban dentro de los límites normales. Otras afecciones médicas conocidas incluían hipertensión y diabetes mellitus, las cuales estaban controladas. No se conocían alergias a medicamentos.

> Pregabalina

El análogo de GABA, pregabalina, ha demostrado eficacia como monoterapia y como intervención complementaria para trastorno de ansiedad resistente (R-TAG). La pregabalina ejerce sus efectos ansiolíticos al unirse de manera potente a la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio de tipo N y P / Q dependientes de voltaje en el tejido del sistema nervioso central (SNC). Esto provoca una disminución de las corrientes de calcio presináptico que modula la liberación de neurotransmisores, incluidos el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina de las neuronas excitadas. A diferencia de las BZD, la pregabalina no exacerba las respuestas mediadas por GABA ni afecta la recaptación de GABA o la inhibición de las transaminasas de GABA.

La eficacia de la pregabalina como tratamiento adyuvante en R-TAG se ha estudiado en ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los estudios tuvieron una duración de 8 semanas y utilizaron el HAM-A como criterio de valoración principal para medir la ansiedad refractaria al tratamiento con antidepresivos.

Los resultados de estos ensayos muestran una respuesta clínica en comparación con el placebo o la atención habitual en la semana 1 y la adición de pregabalina como agente potenciador se asoció con un beneficio significativamente mayor en los resultados de ansiedad. Un beneficio potencial del uso de pregabalina puede ser ese rápido tiempo de efecto como se demostró en estos estudios, en comparación con el efecto retardado de probar otro medicamento antidepresivo.

El tratamiento con pregabalina se asoció con una mejoría significativamente mayor en comparación con placebo en 3 de 7 puntos de tiempo de evaluación (semanas 1, 3 y 4). La reducción media en las puntuaciones totales de HAM-A durante el período de 8 semanas fue de –7,6 para la pregabalina frente a –6,4 para el placebo (p <0,05). Las dosis variaron entre 150 y 600 mg / d.

El tratamiento con pregabalina fue generalmente bien tolerado dentro de este rango de dosis. Los estudios de pregabalina para su uso en TAG indican que los efectos secundarios graves son raros. Los efectos secundarios leves incluyen mareos, somnolencia y sequedad de boca. Se observó que los efectos secundarios estaban correlacionados con la dosis, ya que los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos tendían a tomar dosis más altas.

Aunque la literatura indica una gran cantidad necesaria para dañar por el uso de pregabalina en el R-TAG, debe tenerse en cuenta que en diciembre de 2019 la FDA emitió un comunicado de seguridad de medicamentos con respecto al uso de gabapentinoides (gabapentina y pregabalina). La FDA revisó varias fuentes de datos, incluidos informes de casos (informados a la FDA o publicados en la literatura médica), estudios observacionales, ensayos clínicos y estudios en animales, y se demostró que pueden presentarse dificultades respiratorias graves cuando se administran gabapentinoides, incluida la pregabalina tomado por pacientes con factores de riesgo respiratorio preexistentes.

La advertencia especifica “factores de riesgo preexistentes” como afecciones médicas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como en combinación con medicamentos como analgésicos opioides u otros medicamentos que deprimen el SNC. Otros medicamentos que pueden deprimir el SNC son los medicamentos contra la ansiedad, como las BZD, los antidepresivos y los antihistamínicos.

Dado que estos medicamentos pueden usarse en el tratamiento de R-TAG, se debe tener precaución si se selecciona la pregabalina como agente de aumento. Los prescriptores deben tener precaución al iniciar un gabapentinoide en combinación con un depresor del SNC para comenzar con la dosis más baja posible y monitorear los síntomas de depresión respiratoria. También se debe tener precaución adicional ante la creciente preocupación por el abuso y mal uso de gabapentinoides. Un análisis publicado recientemente del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA reveló más de 600 casos de abuso de gabapentinoides durante un período de 4 años.

> Tiagabina

La tiagabina es un inhibidor de la recaptación de GABA y ejerce su acción sobre el transportador presináptico GABA-1. La inhibición de la bomba de recaptación de GABA permite concentraciones más altas de GABA, que pueden potenciar la actividad del receptor GABA. El efecto farmacodinámico de la tiagabina es similar al de las BZD, que pueden usarse para tratar el TAG. Si bien los resultados de los ensayos doble ciego controlados con placebo han producido resultados mixtos, los estudios abiertos han encontrado que la tiagabina es eficaz y bien tolerada en el tratamiento de R-TAG.

Las dosis de aumento informadas en estudios abiertos varían de 10 a 16 mg / d administrados en dosis divididas. La mejoría clínica, si se observó, ocurrió dentro de los 2 meses de tratamiento. La tiagabina fue generalmente bien tolerada y los efectos adversos comunes informados son similares a los de la pregabalina, que incluyen mareos, dolor de cabeza, náuseas, fatiga y somnolencia.

El caso 1 es un ejemplo de un paciente con TAG que se considera resistente al tratamiento, dado el fracaso de la remisión de los síntomas después de ensayos adecuados con los antidepresivos de primera línea recomendados, en este caso paroxetina y venlafaxina de liberación prolongada, así como el aumento con buspirona.

A pesar de que el paciente nota algún alivio de los síntomas, todavía ocurren hasta un punto de interferencia funcional. Si bien se podrían considerar para el tratamiento agentes como las BZD, existen datos limitados que respalden su uso a largo plazo y su eficacia clínica en el TAG. Sin embargo, se podría argumentar a favor del uso a corto plazo de BZD, dada la respuesta parcial a la terapia actual con venlafaxina de liberación prolongada, es probable que este paciente necesite un aumento a largo plazo para controlar los síntomas.

Los riesgos de seguridad conocidos del uso prolongado de BZD limitan la viabilidad de su uso en este paciente. Además, dada la edad de este paciente, se justifica una preocupación adicional al considerar el uso a largo plazo y el riesgo de deterioro cognitivo.

En este caso, los agentes relacionados con GABA, como la pregabalina, podrían considerarse para el aumento para ayudar a aliviar los síntomas. Aunque la tiagabina tiene alguna evidencia de uso, la cantidad relativa de datos para el uso de pregabalina en comparación con tiagabina hace que la pregabalina sea la opción preferida. Aunque también existen preocupaciones de seguridad para la pregabalina, el paciente no tiene ningún factor de riesgo conocido fuera del uso del agente antidepresivo recetado, como se menciona en la comunicación de seguridad de medicamentos de la FDA, que haría de la pregabalina un agente menos preferido.

El comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos clasifica a los antidepresivos como depresores del SNC, por lo que se justifica tomar precauciones adicionales al combinarlos con pregabalina u otro gabapentinoide. Se podría argumentar que el riesgo de combinar un antidepresivo (como venlafaxina) es menor, en comparación con seleccionar un agente como BZD por las razones mencionadas anteriormente.

Un beneficio adicional de seleccionar pregabalina en este caso para el aumento es el inicio relativamente rápido de la remisión de los síntomas. Como se señaló anteriormente, la remisión de los síntomas se observó tan rápidamente como durante la primera semana. Este tiempo de respuesta rápido es probablemente preferible en comparación con el tiempo que puede tomar cambiar a otro agente antidepresivo y esperar el efecto.

Después de la estabilización en un hospital externo, un hombre de 32 años con TAG fue ingresado en un centro de tratamiento psiquiátrico para pacientes hospitalizados después de un intento de suicidio por sobredosis de lorazepam. A pesar de múltiples ensayos de antidepresivos recomendados, así como de terapias de aumento que incluyeron buspirona y lorazepam a largo plazo, se ha observado una remisión mínima de los síntomas de ansiedad desde que comenzó el tratamiento para el TAG a mediados de los 20 años del paciente.

El compromiso con la terapia cognitivo-conductual y la terapia de relajación, además del tratamiento farmacológico, se anotó en el registro médico. Los síntomas primarios informados incluyen preocupación excesiva, así como síntomas somáticos, principalmente tensión muscular e incapacidad para dormir, lo que llevó al intento de suicidio. No se observaron otros diagnósticos psiquiátricos.

El examen físico, los valores de laboratorio y los signos vitales estaban todos dentro de los límites normales. Desde el intento de suicidio y posterior estabilización, se reiniciaron dosis domiciliarias de escitalopram 20 mg por vía oral al día y buspirona 20 mg por vía oral 3 veces al día. No se reinició el lorazepam. No se conocían alergias a medicamentos.

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento del TAG. Los mecanismos propuestos incluyen antagonismo en los receptores 5-HT2A, así como agonismo parcial en los receptores 5-HT1A. La modulación de los receptores de histamina también puede contribuir a la eficacia de estos agentes en el tratamiento del TAG. Además, el metabolito activo de la quetiapina, la norquetiapina, es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Los antipsicóticos atípicos aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona se han examinado como opciones de aumento en el tratamiento de R-TAG.

> Aripiprazol

El aripiprazol es un agonista parcial del receptor de dopamina tipo 2 (D2) y serotonina tipo 1A (5-HT1A) que se une a los receptores de dopamina tipo 3 y serotonina tipo 2A (5-HT2A). Un estudio abierto examinó el uso de aripiprazol como un agente de aumento en pacientes con TAG que tuvieron una respuesta inadecuada a pesar de una dosis y duración adecuadas de su ISRS. Las dosis variaron de 7,5 a 30 mg / d. El aripiprazol mejoró la puntuación de Impresión Clínica Global - Gravedad (CGI-S) basal media (± DE) de 5,4 ± 0,5 a 3,8 ± 1,3 (p <0,001).

Cincuenta y nueve por ciento de los pacientes (10/17) fueron calificados como demostrando una respuesta completa, definida como un cambio medio significativo en la puntuación CGI-S desde el inicio hasta el final y la puntuación de Impresión Clínica Global - Mejoría (CGI-I) de ≤2 (muy mejorado o muy mejorado). Cinco de los 17 pacientes informaron no tener efectos adversos. Los efectos adversos que se informaron incluyeron aturdimiento y apretar la mandíbula. Dos pacientes informaron aumento de peso como un efecto adverso principal al final del ensayo de 12 semanas. Otro estudio abierto analizó el aripiprazol como agente potenciador durante un período de 6 semanas en 9 pacientes con R-TAG.

La dosis media de aripiprazol utilizada al final del estudio fue de 13,9 mg / d. La adición de aripiprazol al régimen actual en este estudio mostró una mejora en el HAM-A con la media basal de 26,2 a 14,2 (p <0,0001). Cinco pacientes se consideraron respondedores a HAM-A (reducción ≥50%) y uno fue remitente (HAM-A <10). Un paciente finalizó el estudio por acatisia.

Los efectos secundarios informados como leves a moderados incluyeron dolor de cabeza, náuseas, mareos, cansancio, visión borrosa, aumento de peso y aumento de la ansiedad. Un estudio abierto de aripiprazol adyuvante en 23 pacientes con TAG o trastorno de pánico encontró que el aumento se asoció con una reducción significativa en las puntuaciones CGI-S. Al igual que en otros estudios de aumento, los pacientes permanecieron sintomáticos a pesar del tratamiento con una dosis adecuada de un ansiolítico durante al menos 8 semanas.

El aripiprazol se inició a 2,5 mg / día y se tituló de manera flexible hasta una dosis máxima de 30 mg / día. La dosis media de aripiprazol al final del estudio fue de 10,5 ± 4,95 mg / d. Además del resultado primario de la puntuación CGI-S, un análisis de subgrupos de los pacientes con TAG mostró una mejora significativa en las puntuaciones HAM-A (23,5 ± 3,5 a 16,8 ± 6,3; p ≤ 0,01). El aumento con aripiprazol fue generalmente bien tolerado, los efectos adversos comunes fueron fatiga, insomnio y nerviosismo. El aumento de peso medio fue de 1,1 ± 1,9 kg en este estudio de 8 semanas.

> Olanzapina

La olanzapina tiene efectos potentes y mixtos en los receptores de dopamina de serotonina tipo 2 (5-HT2) y D2. Un ensayo controlado aleatorio de 24 pacientes con TR-GAD investigó el aumento de olanzapina en pacientes tratados con el ISRS fluoxetina.

El tratamiento con aumento de olanzapina (n = 12) en comparación con placebo (n = 12) demostró una disminución en las puntuaciones medias de HAM-A (± DE) de 17,4 ± 6,5 a 10,4 ± 6,4 en el grupo tratado con olanzapina, en comparación con 22,6 ± 5,2 a 18,7 ± 9,2 en el grupo placebo (p = 0,4).

Los autores señalan que, si bien la reducción en las puntuaciones de HAM-A no fue estadísticamente diferente en comparación con el placebo, el cambio en la puntuación fue en la dirección esperada y logró un tamaño del efecto de 0,58, lo que indica que un estudio más grande puede encontrar una mayor reducción en HAM-A uso de olanzapina.

La dosis media de olanzapina utilizada para aumentar la fluoxetina 20 mg / d fue de 8,7 ± 7,1 mg / d. La mayoría de los eventos adversos informados fueron de gravedad leve a moderada; sin embargo, 4 pacientes del grupo de olanzapina interrumpieron el estudio debido a la sedación. Para aquellos que completaron el estudio, el aumento de peso promedio con olanzapina fue de 5,0 ± 2,2 kg (rango 0,9 a 7,2 kg) en comparación con –0,3 ± 1,1 kg con placebo después de 6 semanas de tratamiento con olanzapina.

> Risperidona

La risperidona tiene efectos potentes en los receptores serotoninérgicos, así como dopaminérgicos, y se teoriza la modulación del sistema de la serotonina como el mecanismo por el cual ejerce sus efectos ansiolíticos.

En un estudio abierto, 30 pacientes con trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, o TAG refractario a la farmacoterapia inicial con un ensayo antidepresivo adecuado de al menos 8 semanas recibieron terapia de aumento con risperidona. Las dosis de risperidona variaron de 0,25 a 3 mg / día y dieron como resultado una disminución promedio de HAM-A de 6,75 puntos (p = 0,0005).

Los efectos adversos comunes informados fueron sedación, aumento del apetito y mareos. Cinco pacientes interrumpieron la risperidona debido a efectos adversos. Otro estudio doble ciego controlado por placebo evaluó el uso de risperidona en pacientes que continuaron experimentando síntomas de TAG, a pesar del tratamiento ansiolítico o antidepresivo durante al menos 4 semanas.

> Ziprasidona

La ziprasidona es un antipsicótico atípico cuyo mecanismo está mediado por la combinación del antagonismo D2 y 5-HT2. Además, ziprasidona tiene una afinidad moderada por los receptores de histamina. Sus propiedades serotoninérgicas son las que pueden hacerla útil en el tratamiento del TAG. El uso de ziprasidona en TR-GAD se investigó en un estudio piloto abierto de pacientes con TAG que tenían HAM Puntuaciones ≥16 después de 8 semanas de tratamiento con al menos 1 agente ansiolítico de primera línea.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ziprasidona en monoterapia durante 7 semanas, comenzando con 20 mg / d titulando según la respuesta hasta 80 mg / d. Se inscribieron 13 pacientes y el tratamiento con ziprasidona mostró que el 54% de los pacientes que recibieron ziprasidona respondieron (reducción de HAM-A ≥50%) y el 38% de los pacientes que recibieron ziprasidona remitieron (HAM-A <7).

Aunque este fue un pequeño estudio piloto, los resultados indican que la ziprasidona puede ser útil en el tratamiento de R-TAG. Los efectos adversos incluyeron sedación, dificultad para concentrarse, mareos e insomnio. El cambio de QTc desde el inicio hasta el punto final fue de 1,7 milisegundos.

> Quetiapina

La quetiapina y su metabolito activo norquetiapina tienen una afinidad de moderada a alta por los receptores D2 y 5-HT2. La norquetiapina también es un potente inhibidor del transportador de noradrenalina34. La quetiapina existe tanto en formulaciones de liberación inmediata como de liberación prolongada. La eficacia y tolerabilidad de la preparación de liberación prolongada como monoterapia en TAG se ha demostrado en ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y controlados con comparador activo.

En R-TAG, se ha evaluado la seguridad y eficacia con quetiapina de liberación inmediata como un agente de aumento. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, se aleatorizaron 20 pacientes con TAG que habían fracasado en el tratamiento con un ensayo adecuado de un ISRS durante 8 semanas para recibir un aumento con quetiapina o placebo además de su terapia actual.

No se informaron dosis individuales de quetiapina, pero los pacientes se iniciaron con 25 mg / d se ajustaron semanalmente hasta un máximo de 150 mg / d. Al final, el grupo de quetiapina mostró una mejora estadísticamente significativa sobre el placebo en el HAM-A.

El número de respondedores fue mayor en el grupo de quetiapina en comparación con el placebo, pero no alcanzó significación estadística (60% frente a 30%; p = 0,37). Esto también fue cierto con respecto a los remitentes (40% vs 20%; P = 0,63). Dado que los efectos serotoninérgicos de la quetiapina parecen comenzar con 150 mg / d, la dosis máxima utilizada (150 mg / d) puede haber limitado la observada. Ningún paciente interrumpió el ensayo debido a efectos secundarios o falta de cumplimiento.

Una limitación en el uso de antipsicóticos atípicos para el uso en el tratamiento de R-TAG es la evaluación incompleta de estos medicamentos sobre los efectos adversos metabólicos. Muchos ensayos no evaluaron los paneles de lípidos o las mediciones de glucosa en ayunas, por lo que se desconocen en gran medida los efectos metabólicos de estos agentes en los pacientes cuando se usan para el tratamiento del TAG. Muchos de estos estudios son de corta duración (6-8 semanas) y, por lo tanto, la El efecto a largo plazo de estos agentes cuando se usan como terapia adyuvante en R-TAG aún no se ha dilucidado.

El caso 2 ilustra un paciente que ha fallado en muchas opciones de monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento del TAG. No se recomendaría la continuación de las BZD como opción de tratamiento dada la ineficacia del agente para tratar los síntomas de ansiedad, el riesgo de efectos a largo plazo y, quizás, lo más importante, los problemas de seguridad, dado el historial del paciente de sobredosis que requirió hospitalización.

Si bien se podrían considerar las opciones de aumento, incluidos los agentes relacionados con GABA antes mencionados, los antipsicóticos atípicos también serían una opción de tratamiento para este paciente para ayudar a reducir los síntomas.

Se han investigado varios antipsicóticos atípicos y se ha demostrado que son eficaces como complemento de la terapia antidepresiva recomendada para mejorar los síntomas residuales. Se debe seleccionar un agente en función de factores específicos del paciente, incluido el perfil de efectos secundarios y la posible interacción fármaco-fármaco.

La eficacia de estos agentes se ha demostrado en ensayos a corto plazo que varían de 5 a 8 semanas de duración. Se desconoce si la terapia con estos agentes debe continuarse indefinidamente si se logra la remisión de los síntomas. Dados los efectos adversos conocidos de estos agentes, como el síndrome metabólico y su potencial de síntomas extrapiramidales, la utilidad debe evaluarse continuamente y evaluarse para interrumpir o reducir la dosis.

Aunque los estudios discutidos no demostraron que estos efectos fueran significativos, la corta duración puede ser un factor limitante para observar su desarrollo. Dada la falta de datos a largo plazo sobre el uso de antipsicóticos atípicos en R-TAG, su uso debe evaluarse de forma rutinaria para su inclusión continua en el régimen de tratamiento de un paciente.

La dosificación de estos agentes también varía entre los estudios. En general, las dosis de antipsicóticos atípicos parecen ser menores que las que se utilizan habitualmente en la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y más acordes con las dosis utilizadas para el aumento en el tratamiento de la depresión. Si se selecciona un antipsicótico atípico como agente potenciador, se recomienda el inicio con una dosis inicial baja con titulación basada en la respuesta clínica.

En el caso del paciente 2, un agente como la quetiapina, iniciado a 25 mg / dy titulado a intervalos semanales hasta la respuesta, podría considerarse para la terapia además del escitalopram. También sería apropiada la elección de otro antipsicótico atípico discutido anteriormente. Además, se debe vigilar al paciente para detectar eventos metabólicos como aumento de peso y cambios en la presión arterial, lípidos o glucosa en sangre.