| Introducción |
Las enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas abarcan un gran número de condiciones, con una amplia gama de causas, manifestaciones clínicas, imágenes y características patológicas, así como resultados variables.
A pesar de la heterogeneidad intrínseca de este grupo de enfermedades, en la mayoría de ellas, las paredes de los alvéolos pulmonares están infiltradas por diversas combinaciones de células inflamatorias, fibrosis y proliferación de ciertas células que forman la pared alveolar normal.
Dado que estas anomalías patológicas predominan en el intersticio pulmonar, los trastornos se denominan enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es el arquetipo de la fibrosis y la más común de las EPI.
Caracterizada por un patrón de imagen y patológico de neumonía intersticial usual (NIU), sin una causa identificable, o asociada a una enfermedad conocida por su asociación con la fibrosis pulmonar, ocurre más comúnmente en hombres (proporción hombre:mujer 7: 3) y es más común en personas >60 años.
La FPI es una enfermedad crónica e irreversible, que progresa a la insuficiencia respiratoria y la muerte (intervalo medio entre el diagnóstico y la muerte, 3 años). A diferencia de la FPI, otras EPI generalmente se caracterizan por una edad media de presentación menor (20-60 años) y una proporción entre sexos más equilibrada.
Las variables características patológicas subyacentes de otras EPI con fibrosis suelen ser menos prominentes que la infiltración inflamatoria, traducida en mayor heterogeneidad y, a menudo. resultados menos graves, en comparación con la FPI. Sin embargo, un número de estas otras EPI también se caracterizan por fibrosis progresiva.
Como en cualquier otro órgano, la fibrosis pulmonar puede ser la manifestación de otras entidades clínicas, y si es progresiva, finalmente resultará en la insuficiencia del órgano, causando síntomas respiratorios, intolerancia al ejercicio, reducción de la calidad de vida y mayor riesgo de muerte.
A los fines de su clasificación y manejo, por lo general, las EPI se asignan a muchas categorías de enfermedades, sobre la base de una enfermedad subyacente conocida (por ej., fibrosis pulmonar asociada con artritis reumatoidea) (AR-EPI), un agente desencadenante (por ej., neumoconiosis) o, causa desconocida (por ej., FPI).
| Epidemiología |
Aunque cada EPI fibrosante aislada es rara, en conjunto, las EPI afectan a un número considerable de pacientes, lo que representa una carga sustancial de la enfermedad.
Se estima que la prevalencia general de EPI alcanza 76,0 casos/100.000 personas en Europa y 74,3 casos por 100.000 en EE.UU.
La sarcoidosis, las EPI asociadas a las ETC (ETC-EPI) y la FPI son las EPI fibróticas más comunes, con una prevalencia estimada de 30,2, 12,1 y 8,2 casos/100.000, respectivamente
En los pacientes con EPI fibróticas distintas de la FPI, el 13-40 %- tienen un fenotipo fibrótico progresivo, que representa entre 20-28 pacientes/100.000 personas, en Europa y EE. UU.
La fibrosis pulmonar está mundialmente distribuida, con variantes geográficas. La prevalencia de FPI, estimada es 8 casos/100.000 habitantes; es mayor en América del Norte y Europa que en el resto del mundo, mientras que la prevalencia de la sarcoidosis es mayor en el norte de Europa y Japón, y entre las personas de raza negra.
| Fisiopatología |
La formación de fibrosis es una respuesta corporal esencial contra los patógenos ,y en condiciones normales, en la cicatrización de las heridas. La fibrosis pulmonar tiene varios desencadenantes específicos. Se desencadenan cascadas exageradas de respuestas inflamatorias y fibróticas, que conducen a la formación de tejido fibrótico, remodelación y, depósito de matriz extracelular que, a su vez, perpetúa la formación de fibrosis.
Aún se conoce muy poco sobre la fisiopatología de entidades patológicas específicas, y de los factores que diferencian la reparación normal de las heridas de la progresión a la fibrosis. Aunque la susceptibilidad y las respuestas inflamatorias iniciales, diferentes según cada enfermedad , se consideran importantes, actualmente se cree que en fases posteriores intervienen mecanismos comunes a ellas.
Diversos estudios genéticos han identificado variantes comunes y raras, que se asocian con mayor susceptibilidad a las enfermedades pulmonares fibróticas, con notables similitudes con la FPI familiar y otras EPI fibróticas. Por ejemplo, un polimorfismo frecuente en el promotor de MUC5B, que participa en la limpieza de las vías respiratorias y la defensa del huésped contra las bacterias, se asocia con mayores riesgos de FPI, AR con EPI (A[R-EPI) y neumonitis por hipersensibilidad crónica (NHC), pero no la esclerosis sistémica (ES) con EPI (ES-EPI), la sarcoidosis o el síndrome antisintetasa.
El acortamiento de los telómeros y las mutaciones de los genes relacionadas con los telómeros, se encuentran en la FPI y otras enfermedades fibróticas. Algunas variantes genéticas raras, como las relacionadas con las mutaciones de los telómeros, están claramente asociadas con la enfermedad progresiva.
Además de los diferentes factores de riesgo genéticos compartidos, las EPI tienen valores iniciales heterogéneos y superpuestos. En la FPI, todavía no ha quedado establecido si la agresión a la integridad de las células epiteliales alveolares puede iniciar la enfermedad, por la interacción entre las células epiteliales y los miofibroblastos.
Entre los pacientes con sarcoidosis, solo un pequeño porcentaje con inflamación granulomatosa en respuesta a un supuesto desencadenante, persistente y desconocido, progresa a fibrosis. En la ES-EPI se observa una combinación de disfunción inflamatoria con disfunción endotelial, mientras que, en la mayoría de los pacientes, la vasculopatía conduce a la fibrosis pulmonar., lo que permite establecer el pronóstico.
La investigación de condiciones específicas sugiere que varias respuestas inflamatorias pueden conducir a un ambiente profibrótico y a un medio de citocinas (incluyendo, especialmente, a factores de crecimiento, como el transformación β, del tejido conectivo, derivado de plaquetas, de señalización WNT y, Hedgehog.
Las vías descendentes compartidas activan y mantienen una interacción compleja que provoca la activación y diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, que, además, orquestan la fibrogénesis. Una vez establecidos, los cambios en el tejido estructural y el medio profibrótico forman un avance, que lleva a una fibrosis que se perpetúa a sí misma.
| Entidades con fibrosis pulmonar |
Las EPI se pueden dividir en 5 categorías clínicas amplias:
- EPI relacionadas con distintas enfermedades primarias (por ej., sarcoidosis, granulomatosis de células de Langerhans, neumonía eosinofílica, linfangioleiomiomatosis y proteinosis alveolar pulmonar).
- EPI relacionadas con exposiciones ambientales, que incluyen la neumoconiosis por inhalación de sustancias inorgánicas y neumonitis por hipersensibilidad, principalmente relacionada con la inhalación de partículas orgánicas (por ej., exposición doméstica u ocupacional al moho o pájaros u otras exposiciones).
- EPI inducida por fármacos, drogas ilícitas o irradiación.
- EPI asociadas con enfermedad del tejido conectivo.
- AR-EPI y ES-EPI, miopatía inflamatoria idiopática y, enfermedad de Sjögren primaria, y neumonía intersticial idiopática inespecífica y otras entidades menos comunes.
La fibrosis pulmonar puede ocurrir en el contexto de muchas de estas EPI y se puede hacer una separación entre la fibrosis pulmonar en el contexto de las enfermedades sistémicas subyacentes, como la ETC y la sarcoidosis, y las afecciones que están restringidas al pulmón, como la NHC, la FPI por fármacos, la FPI inespecífica y, la FPI. También hay una superposición entre los grupos (por ej., fibrosis pulmonar inducida por medicamentos en la ETC y una predisposición genética en varias EPI).
Debido a la epidemiología y carga de la fibrosis dentro de cada categoría diagnóstica, los médicos ven con mayor frecuencia a pacientes con ETC-EPI, FPI, NHC, sarcoidosis o EPI fibrótica inclasificable.
Actualmente, existe un interés específico en el desarrollo potencial de fibrosis después de COVID-19.
Aunque la infección con síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causa variados síntomas de enfermedades pulmonares, el sexo masculino, la edad avanzada, la obesidad y las condiciones coexistentes parecen ser factores de riesgo para el desarrollo del SRAS.
La fibrosis pulmonar es una complicación conocida de las enfermedades respiratorias agudas, SDRA, mientras que hay similitudes en la respuesta fibroproliferativa y los factores de riesgo, en la fibrosis pulmonar en el contexto del SDRA, y la fibrosis pulmonar en el contexto de otras enfermedades.
Sin embargo, el análisis de los datos de seguimiento a largo plazo después de SDRA o infección con otra cepa de SRAS-CoV2, en 2003 mostró cambios fibróticos que, en su mayoría, permanecieron estables a lo largo del tiempo, con poca relevancia clínica. En estudios prospectivos de la actualidad se están investigando el efecto y el curso a largo plazo de la fibrosis pulmonar causada por Covid-19.
| Enfoque diagnóstico |
Aparte de los síntomas específicos de la enfermedad, los principales síntomas de presentación son: tos, disnea de esfuerzo progresiva e intolerancia l al ejercicio. A menudo, el diagnóstico se retrasa varios meses o incluso años.
Es necesario hacer una historia clínica exhaustiva, que incluya las exposiciones ambientales, el uso de medicamentos y los signos extrapulmonares. La auscultación pulmonar revela estertores crepitantes (también denominados velcro o crepitaciones), que indican fibrosis, aunque en pacientes con neumonitis por hipersensibilidad se pueden escuchar crujidos.
El envejecimiento prematuro del cabello y las anomalías hematológicas pueden ser un signo de fibrosis relacionada con una telomeropatía.
En la ETC, la fibrosis pulmonar se puede desarrollar después de haberse diagnosticado la afección subyacente o antes de que aparezcan las manifestaciones extrapulmonares. Las manos, las articulaciones y la piel deben estar bien examinadas. Se recomienda realizar pruebas serológicas, incluso para anticuerpos antinucleares y anti péptido citrulinado.
Si hay sospecha clínica de una enfermedad autoinmune, se recomienda consultar a un reumatólogo para proseguir con estudios más avanzados.
La tomografía computarizada (TC l) de alta resolución establece el diagnóstico de fibrosis pulmonar, al revelar reticulado, distorsión de la arquitectura y pérdida del volumen pulmonar. También se pueden identificar patrones sugestivos de causas específicas.
El patrón de la NIU es el sello distintivo de la fibrosis pulmonar, observado con frecuencia en la FPI, la AR-EPI y la enfermedad avanzada, independientemente de la condición subyacente. Por el contrario, el patrón más común en la ES-EPI es el de la neumonía intersticial inespecífica, con reticulado mixto y atenuación de vidrio esmerilado, en diferente medida, a menudo con bronquiectasias por tracción, distribución central axial y preservación del área subpleural.
Las imágenes espiratorias pueden ser útiles, especialmente en la NHC. Las pruebas de función pulmonar evalúan el nivel de deterioro de la enfermedad y es la medida más utilizada para monitorear el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia.
En los pacientes con fibrosis pulmonar, típicamente, las pruebas muestran un patrón de función pulmonar restrictivo (disminución de la capacidad vital funcional [CVF]; relación de volumen espiratorio forzado en 1 segundo/CVF normal o disminuida; capacidad pulmonar total disminuida; volumen residual bajo) junto con la disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono.
Sin embargo, la función pulmonar normal no descarta la fibrosis pulmonar.
Si la combinación de hallazgos clínicos e imágenes no son diagnósticos, se debe recurrir a procedimientos más invasivos. El lavado broncoalveolar ayuda al diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad y sarcoidosis. Las biopsias de la mucosa bronquial y los ganglios linfáticos están indicadas cuando se sospecha sarcoidosis.
Se recomienda que toda la información recopilada sea sintetizada por un equipo multidisciplinario con experiencia en EPI, que puede establecer un diagnóstico o discutir la indicación de procedimientos diagnósticos adicionales, como la biopsia pulmonar toracoscópica o la criobiopsia transbronquial.
Es muy importante evaluar el peso del diagnóstico y las consecuencias terapéuticas contra los riesgos potenciales asociados a cada procedimiento, para encarar la discusión entre los miembros del equipo multidisciplinar, con la participación del paciente.
La consideración del curso de la enfermedad es importante para guiar el diagnóstico y el tratamiento, ya que puede reducir la necesidad de procedimientos de diagnóstico invasivos. Aunque en la mayoría de los casos, el primer diagnóstico de elección puede hacerse con suficiente confianza, un subgrupo de pacientes con EPI sigue siendo inclasificable, incluso después de una evaluación exhaustiva.
| Fibrosis pulmonar progresiva |
En prácticamente todos los paciente con un diagnóstico seguro, el curso natural de la FPI no tratada es su progresión a la insuficiencia respiratoria. Por el contrario, más de la mitad de los pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar distinta de la FPI tiene una enfermedad crónica estable o que mejora con la terapia inmunomoduladora.
A pesar del tratamiento considerado apropiado, una proporción de pacientes tendrá fibrosis pulmonar progresiva asociada con empeoramiento de los síntomas respiratorios, disminución de la función pulmonar, empeoramiento de la calidad de vida, con riesgo de muerte, independiente de la clasificación de la EPI.
Los resultados pueden ser similares a los de la FPI, especialmente en pacientes con un patrón de NIU, como aquellos con AR-EPI y algunos con NHC. La progresión y el pronóstico dependen de la entidad subyacente. Sin embargo, el curso longitudinal de la enfermedad varía y debe ser identificado en forma individual, ya que tiene implicancias para las decisiones y el tratamiento. En ocasiones, puede dar lugar a una reconsideración del diagnóstico.
No se ha validado ningún biomarcador sérico para monitorear la progresión de la enfermedad o evaluar los componentes respectivos de la inflamación y la fibrosis. Para establecer el pronóstico, se han desarrollado puntajes, especialmente basados en el sexo, la edad, la CVF y la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono.
En series de casos, los predictores de progresión de la enfermedad, a pesar de la terapia inmunomoduladora, incluyen las características demográficas (por ej., ascendencia africana en pacientes con ES-EPI o sarcoidosis); enfermedad más extensa en las imágenes de la TC; mayor deterioro de la función pulmonar; presencia de panal de abejas y, un patrón de NIU en la TC, con persistencia del agente causante de la enfermedad.
No existe una definición estándar de progresión de la enfermedad en pacientes con fibrosis pulmonar. Debido a que una disminución de la CVF predice la muerte en pacientes con FPI, es una medida que se ha utilizado como un punto fundamental en los estudios de fármacos antifibróticos.
En un ensayo clínico que evaluó la eficacia de un tratamiento antifibrótico en pacientes con EPI fibrótica progresiva, en 41 se requirió el cumplimiento de al menos 1 de los siguientes criterios de progresión de la enfermedad, dentro de los 24 meses previos a la detección: disminución relativa del 10% o más de la CVF pronosticada; disminución relativa del 5-10% del valor pronosticado de la CVF y empeoramiento de los síntomas, o un aumento en la extensión de la enfermedad en la TC de tórax. También se han utilizado otros criterios.
En la práctica clínica no se ha aceptado formalmente un umbral o tasa de disminución; la evaluación de la progresión de la fibrosis se basa generalmente en pruebas seriadas de función pulmonar realizadas a intervalos de 3-6 meses.
Debido a que pequeñas variaciones en la CVF pueden ser confundidas con errores de medición, la evaluación multimodal de la progresión también incluye: empeoramiento de los síntomas y la capacidad para el ejercicio, aumento de la fibrosis en las imágenes, disminución de la capacidad pulmonar de difusión del monóxido de carbono, necesidad de oxigenoterapia y, eventos clínicos predictores de una muerte temprana (exacerbación aguda de la fibrosis u hospitalización no selectiva)
| Tratamiento |
Para la mayoría de los pacientes, el diagnóstico de fibrosis pulmonar es un veredicto que cambia la vida. La incertidumbre sobre el pronóstico, junto con un aumento de la carga de los síntomas tiene un efecto importante en la calidad de vida, tanto del paciente como de sus familiares. Según la afección subyacente, el tratamiento puede tener como objetivo mejorar la enfermedad o enlentecer su progresión, y mejorar o mantener la calidad de vida.
En pacientes con NHC, es prioritario evitar el antígeno ofensivo y alentar el cese del tabaquismo.
Se recomienda la vacunación contra el neumococo y la influenza. Sobre la base de la opinión experta, en pacientes con hipoxemia en reposo (presión parcial de O2 arterial [PaO2] <55 mm Hg, saturación de O2 medida por oximetría de pulso <89%, o PaO2 <60 mm Hg y cor pulmonale o policitemia) se indica O2 suplementario.
La rehabilitación pulmonar y la oxigenoterapia ambulatoria en pacientes con hipoxemia de esfuerzo aislada mejora la calidad de vida, reduce la disnea y aumenta la capacidad para caminar. La identificación y el tratamiento certero de las condiciones coexistentes son esenciales.
El trasplante de pulmón es una opción para pacientes seleccionados, aunque la enfermedad extrapulmonar o una enfermedad coexistente grave pueden descalificarlos como receptores, especialmente aquellos con ETC. Para muchos, la atención se centra en los cuidados paliativos.
Las decisiones sobre el tratamiento farmacológico se basan en el diagnóstico subyacente y el curso de la enfermedad. Para pacientes con FPI, se recomienda el tratamiento con medicamentos antifibróticos (pirfenidona o nintedanib).
En la mayoría de los casos de EPI fibrótica distintas de la FPI, están indicados los inmunomoduladores, solos o con glucocorticoides, los que. generalmente se utilizan como terapia de primera línea si existe sospecha de inflamación.
Sin embargo, excepto para la ES–EPI y la sarcoidosis, la evidencia en apoyo de este enfoque es muy débil. En pacientes con un patrón de NIU, existe una preocupación teórica acerca de que la inmunosupresión puede no ser beneficiosa o, incluso, ser dañina, como se demostró anteriormente en la FPI.
El nintedanib ha sido aprobado en EE. UU. y Europa para los pacientes con ES-EPI y EPI fibrótica crónica con fenotipo progresivo. Este agente no se asocia con mejoría de la función, pero amortigua la disminución de la CVF, aproximadamente a la mitad, apoyando la noción de que el la fibrosis pulmonar progresiva puede ser susceptible de tratamiento con antifibróticos, independientemente de la enfermedad especifica subyacente.
La pirfenidona reduce la progresión de la enfermedad en pacientes con EPI fibrótica progresiva inclasificable. Al considerar el tratamiento farmacológico, debe haber un equilibrio entre el beneficio de la preservación de la función pulmonar a largo plazo con el riesgo de efectos secundarios. Pero, aún quedan muchas preguntas sobre el momento y la secuencia de estos tratamientos.
| Guías futuras |
La fibrosis pulmonar es un proceso patológico proveniente de múltiples causas subyacentes.
La vigilancia de la progresión de la enfermedad se ha convertido en una prioridad en las guías de decisiones terapéuticas.
También se espera que en los próximos años se pueda contar con diferentes biomarcadores y novedosas técnicas, como los clasificadores moleculares, que puedan proporcionar más información sobre la evaluación y el seguimiento de la fibrosis, en comparación con la inflamatoria de la enfermedad progresiva, lo que resulta en más tratamientos dirigidos, individualizados, ya que es claro que un enfoque de “talla única" no se aplica al amplio espectro de enfermedades fibrosantes.
Las investigaciones actuales pueden conducir a diagnósticos e intervenciones para prevenir, detener y, potencialmente, revertir el desarrollo de limitaciones de la vida motivadas por la fibrosis pulmonar.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti