La neuropatía diabética es una de las complicaciones crónicas más frecuentes de la diabetes mellitus. Se define como la presencia de signos y / o síntomas de disfunción nerviosa en pacientes con diabetes mellitus tras la exclusión de otras causas.

La manifestación clínica más frecuente es la polineuropatía simétrica distal (DSPN), con una prevalencia del 20-30%. La fisiopatología precisa de DSPN es multifactorial y complicada. Sus principales factores de riesgo incluyen la duración de la diabetes, la edad del paciente y los factores de riesgo vascular.

La DSPN tiene un curso insidioso, caracterizado por una pérdida sensorial crónica con distribución en medias y guantes. Sin embargo, también puede provocar dolor neuropático crónico. El tratamiento es complejo e incluye tanto un estado glucémico óptimo como el tratamiento del dolor. El manejo del dolor en la DSPN aún no incluye medicamentos específicos para prevenirla o limitarla. Con mucha frecuencia, las guías clínicas recomiendan la terapia sintomática, con el objetivo principal de reducir el dolor.

La presente revisión narrativa resume el tratamiento farmacológico actual de la DSPN dolorosa. Incluye breves referencias a conceptos e inquietudes emergentes, como la dependencia de opioides y la terapia orientada a la patogénesis (principalmente ácido α-lipoico), que generalmente se pasan por alto en muchas publicaciones y guías.

Existen varias pautas sobre el tratamiento farmacológico óptimo de la DSPN dolorosa. Actualmente hay acuerdo general sobre medicamentos de primera línea y otras opciones.

Un control glucémico temprano óptimo puede retrasar o incluso prevenir la DSPN en la diabetes mellitus tipo 1 y la prediabetes. En la diabetes mellitus tipo 2, esto es menos eficaz. Curiosamente, las estrategias específicas para reducir la glucosa pueden tener diferentes efectos.

En un análisis post-hoc del ensayo clínico BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes), los sujetos tratados con sensibilizadores de insulina mostraron una incidencia reducida de DSPN a los 4 años, en comparación con los que recibieron insulina o sulfonilureas.

La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Se utiliza con una dosis de 60 a 120 mg al día. La duloxetina parece mejorar la calidad de vida de los pacientes con DSPN dolorosa.

Sus principales eventos adversos metabólicos incluyen aumentos moderados de la glucosa plasmática en ayunas tanto en el tratamiento a corto (12 semanas) como a largo plazo (52 semanas), un aumento modesto en la hemoglobina glicosilada A1c y un pequeño aumento de peso no significativo en los estudios de larga extensión (52 semanas).

Otros efectos secundarios comunes incluyen sequedad de boca, disminución del apetito, somnolencia, sudoración y problemas gastrointestinales. La duloxetina fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la DSPN dolorosa.

También se pueden usar antidepresivos tricíclicos, especialmente amitriptilina. La amitriptilina parece aliviar el dolor en comparación con el placebo en pacientes con DSPN y parece no ser inferior a la pregabalina, la gabapentina y la duloxetina. Su mecanismo de acción preciso queda por aclarar. No obstante, se han propuesto dos hipótesis: (1) inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina y (2) antagonismo de los receptores de N-metil-d-aspartato, que median la hiperalgesia y la alodinia.

Se puede considerar la amitriptilina para la DSPN en una dosis única de 25 a 100 mg, aunque se ha sugerido un rango de dosificación de 25 a 150 mg por día. La amitriptilina cuenta con la aprobación de la FDA solo para el tratamiento de la depresión. Los efectos secundarios incluyen sequedad de boca, retención de agua, estreñimiento y vértigo. Además, los médicos deben evaluar el intervalo QTc para evitar el riesgo de torsades de pointes, especialmente entre sujetos con factores de riesgo cardiovascular adicionales.

Aunque no se ha aprobado formalmente, la venlafaxina también se ha utilizado, con pruebas de su eficacia para el tratamiento a corto plazo de la DSPN dolorosa. Es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. La dosis propuesta fuera de etiqueta oscila entre 75 y 225 mg por día en pacientes con DSPN. Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, mareos y problemas gastrointestinales leves. Los pacientes deben ser evaluados regularmente para determinar la prolongación del QTc.

El agente principal de esta clase es la pregabalina, un aglutinante de la subunidad α2-δ del canal de calcio. Ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la DSPN dolorosa. La dosis varía de 150 a 300 mg al día.

Muchos estudios han informado resultados favorables con una mejoría del dolor de más del 30-50%. Sin embargo, no todos los estudios relacionados con la pregabalina arrojaron resultados positivos. Los efectos adversos incluyen retención de agua, alteraciones visuales, somnolencia, ataxia, euforia y vértigo.

Tapentadol es un analgésico opioide de acción central que ejerce sus efectos analgésicos al inhibir el receptor opioide μ y la captación de noradrenalina. La FDA aprobó tapentadol de liberación prolongada para la DSPN dolorosa, basándose en datos de dos ensayos clínicos en los que se solicitó arbitrariamente a los pacientes titulados con una dosis óptima de tapentadol que continuaran con esa dosis o que la cambiaran con placebo. Sin embargo, ambos estudios utilizaron un diseño enriquecido para pacientes que respondieron a tapentadol, por lo que los resultados obtenidos no son generalizables.

Es importante destacar que una revisión sistemática y un metanálisis reciente del Grupo de interés especial sobre el dolor neuropático de la Asociación Internacional de Estudios del Dolor encontró que la evidencia que apoya la efectividad del tapentadol para reducir el dolor neuropático no es concluyente. Por último, la adicción es un problema grave con el uso prolongado de opioides [32].

La capsaicina es un alcaloide natural. Se cree que esto desensibiliza las fibras aferentes Aδ y C. Hay dos formas de capsaicina disponibles para el tratamiento de la DSPN dolorosa: una crema de dosis baja (0,075%) y un parche de dosis alta (8%). Una serie de estudios ha proporcionado evidencia de alivio del dolor entre los sujetos que recibieron crema de capsaicina en comparación con el vehículo, aunque los resultados fueron inconsistentes.

Un estudio anterior incluso proporcionó pruebas de la misma eficacia de la crema de capsaicina (0,075%) que la amitriptilina oral para la DSPN dolorosa. De acuerdo con las directrices de la Academia Estadounidense de Neurología, se recomienda una dosis del 0,075% cuatro veces al día para el tratamiento de la DSPN dolorosa. Una desventaja notable son los efectos adversos locales, principalmente escozor, ardor y eritema.

Los parches con capsaicina al 8% también se han estudiado en la DSPN dolorosa, con resultados contradictorios. No obstante, algunas pruebas apuntan a una superioridad en comparación con la pregabalina, la duloxetina y la gabapentina orales para el alivio del dolor entre los pacientes con DSPN.

Aunque no está formalmente aprobado, una sola aplicación de este parche puede proporcionar hasta 12 semanas de alivio del dolor. Esto debe realizarse bajo la supervisión de un especialista, con anestesia local adecuada y control del aumento de la presión arterial, especialmente durante la primera hora después de la aplicación.

El apósito de lidocaína al 5% está autorizado para la neuralgia post-herpética en aproximadamente 50 países de todo el mundo y para el dolor neuropático localizado en 11 países de América Latina. La molécula de lidocaína es un inhibidor de los canales de sodio dependiente de voltaje que bloquea los canales de sodio neuronales que funcionan anormalmente (en las fibras dérmicas A-δ y C) [71].

Los estudios han proporcionado evidencia de alivio del dolor en pacientes con DSPN comparable a la pregabalina, amitriptilina, capsaicina y gabapentina. Se puede aplicar un máximo de tres parches de lidocaína al 5% sobre la piel intacta una vez durante 12 h en un período de 24 h. Los eventos adversos incluyen reacciones leves y transitorias en el lugar de aplicación, principalmente eritema, edema y sensación de ardor.

Por último, la clonidina tópica, un agonista del receptor adrenérgico α-2 presináptico con actividad antinociceptiva, se asoció con el alivio del dolor en la DSPN en un pequeño número de estudios de calidad baja a moderada. El gel de clonidina al 0,1% se puede administrar en dosis únicas de 0,65 g de gel (0,65 mg de clonidina), tres veces al día para que la dosis diaria total no supere los 3,9 mg en ambos pies. La administración se asocia con una reacción leve en el lugar de la piel.

El ácido α-lipoico es un tiol natural con potentes propiedades antioxidantes y se utiliza como suplemento dietético. En los estudios que evalúan esta indicación, se ha administrado por vía oral a dosis entre 600 y 1800 mg y por vía intravenosa a 600 mg al día durante 3 semanas, excluidos los fines de semana. La FDA ha caracterizado recientemente ambas fórmulas como opciones de tratamiento seguras y eficaces para la DSPN dolorosa.

La eficacia de la administración diaria de una fórmula intravenosa de 600 mg durante 3 semanas se investigó en un metanálisis de cuatro ensayos aleatorizados controlados con placebo (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) que incluían a 1258 participantes con DSPN doloroso. Se demostró que el ácido α-lipoico mejoró los síntomas neuropáticos positivos (24,1% a favor del ácido α-lipoico frente al placebo), pero no logró alterar significativamente la puntuación de deterioro de la neuropatía.

Finalmente, actovegin es un ultrafiltrado desproteinado, libre de pirógenos y antígenos obtenido de sangre de ternera. Parece mejorar el estrés oxidativo y exhibir propiedades antiapoptóticas. En un estudio realizado por Ziegler et al., 567 pacientes fueron tratados con actovegin (n = 281) versus placebo (n = 286).

Después de 6 meses, en comparación con el placebo, actovegin se asoció con una mejor mejoría de los síntomas neuropáticos, pero no el dolor específicamente (OR [IC del 95%] de 1,73 para los pacientes tratados con actovegin y 1,94 [1,33-2,84] para los pacientes tratado con placebo).

El tratamiento con Actovegin (20 infusiones intravenosas diarias de 2000 mg / día seguidas de tres comprimidos de actovegin de 600 mg cada uno durante 140 días) se asoció con una respuesta clínicamente significativa en los síntomas neuropáticos y el umbral de percepción de vibraciones en pacientes con DSPN sintomático, con un buen perfil de seguridad. Se necesitan más estudios para demostrar la eficacia del ácido α-lipoico y actovegin en la DSPN dolorosa.