El debate sobre el concepto inclusivo de Kraepelin de enfermedad maníaco-depresiva (EMD) continuó hasta 1980 con una primera separación formal del trastorno bipolar  (TB) con manía del trastorno depresivo mayor no bipolar (TDM) en el DSM-III.

La discusión continúa entre agrupar los síndromes del estado de ánimo y separar varios subtipos depresivos y bipolares, considerando un "espectro" de trastornos que van de depresión más o menos pura a TB arquetípico, lo que conduce a profundas ambigüedades terapéuticas.

El diagnóstico oportuno y el tratamiento eficaz a corto y largo plazo de los episodios depresivos en pacientes con TB son de importancia crítica. La depresión bipolar (DB) se asocia con morbilidad general, coexistencia con otras condiciones psiquiátricas, discapacidad y exceso de mortalidad debido en gran parte a suicidio.

Los desafíos clínicos incluyen la diferenciación diagnóstica a menudo retrasada de la depresión como presentación inicial del TB con el TDM no bipolar, más después del inicio juvenil. La depresión es inicialmente considerada como TDM unipolar en hasta un 40% de los pacientes diagnosticados posteriormente con TB.

Los pacientes con TB pueden no reconocer los aumentos moderados de humor, energía, actividad, o libido como síntomas hipomaníacos clínicamente relevantes. La incertidumbre diagnóstica es especialmente probable al principio del curso de la enfermedad; en 12-17% de los casos, el TB no se reconoce hasta que haya un "cambio" de humor a hipomanía o manía ("[Hipo]manía") espontáneo o ante exposición a una sustancia que mejora el estado de ánimo.

Otros factores indirectos que sugieren un diagnóstico de TB incluyen:

(a) manía familiar, psicosis, crisis nerviosa o internación psiquiátrica;
(b) inicio temprano de la enfermedad, comúnmente con depresión
(c) temperamento ciclotímico
(d) recurrencias múltiples (≥ 4 episodios depresivos dentro de los 10 años)
(e) depresión con agitación prominente, ira, insomnio, irritabilidad, locuacidad, otros rasgos mixtos o hipomaníacos o síntomas psicóticos
(f) empeoramiento clínico, especialmente con características mixtas durante un tratamiento antidepresivo;
(g) ideación y actos suicidas
(h) abuso de sustancias.

El tiempo total de las fases depresivas del TB y la duración de los episodios depresivos son mucho mayores que en la [hipo] manía, con una morbilidad sorprendentemente alta en BD a pesar del tratamiento efectivo.

La alta proporción de tiempo con depresión de los pacientes con TB se asocia con disfunción y discapacidad, disminución de logros académicos y del éxito laboral.

Las condiciones psiquiátricas comunes en el TB incluyen trastornos por abuso de sustancias y ansiedad, así como  trastornos de personalidad y conducta. Estos diagnósticos pueden contribuir a la complejidad y la posible incoherencia de las opciones terapéuticas comprometiendo la atención clínica.

Los pacientes con TB también tienen un mayor riesgo de sufrir otros trastornos generales que aumentan la morbilidad.

Las enfermedades cardiovasculares son particularmente frecuentes, donde median factores prevalentes en el TB como obesidad, inactividad, diabetes, síndrome metabólico y aumento de factores inflamatorios. Con el TB se reduce la esperanza de vida en 12 a 15 años, contribuyendo el abuso de sustancias, el tabaquismo, el sobrepeso, el acceso limitado a atención médica adecuada y en particular la depresión.

La tasa de mortalidad estandarizada (TME) para suicidio en el TB es de ~ 20. El riesgo de suicidio se clasifica según el diagnóstico: TB-I = TB-II, especialmente con características mixtas o psicóticas ≥ TDM grave con hospitalización > depresión moderada en pacientes ambulatorios.

El riesgo de suicidio es especialmente alto luego de una internación psiquiátrica, en asociación con retraso o falta de cuidados posteriores adecuados.

Entre los pacientes con TB-I y TB-II, especialmente con características mixtas o psicóticas, el riesgo de suicidio está entre los más altos de todos los trastornos psiquiátricos a pesar de los tratamientos supuestamente efectivos. Esta disparidad refleja casi con certeza la gran dificultad de tratar los estados depresivos y mixtos en el TB, sumado al retraso notablemente prolongado del reconocimiento del cuadro.

El suicidio no se puede “tratar” pero si prevenir. La investigación sobre tratamientos dirigidos a la prevención del suicidio es muy limitada debido a los problemas clínicos y éticos que surgen si un tratamiento inactivo o ineficaz, como el placebo, se compara con una intervención experimental, con la muerte como resultado potencial.

La rareza del suicidio, incluso entre pacientes psiquiátricos, fomenta la dependencia de la investigación en medidas más prevalentes como ideación suicida, actos autolesivos o intervenciones de emergencia. Los tratamientos para el TB con posible prevención del suicidio incluyen antidepresivos, anticonvulsivos y litio, antipsicóticos, tratamiento electroconvulsivo (TEC) e intervenciones psicosociales.

• Tratamiento con antidepresivos: La fuerte asociación de la conducta suicida con la depresión sugiere que el tratamiento con antidepresivos podría reducir el riesgo de suicidio, aunque la mayoría de los estudios han arrojado evidencia inconsistente. Además, el riesgo de empeoramiento clínico, así como la posibilidad de que la depresión sea el episodio inicial de un TB, debe ser considerado a cualquier edad, especialmente a principios del tratamiento.

• Tratamiento con litio: Un riesgo reducido de intento de suicidio durante el tratamiento a largo plazo con litio es compartido por la mayoría de los estudios, por lo que varios informes de expertos lo recomiendan para limitar el riesgo de conducta suicida en pacientes con TB.

• Tratamiento con anticonvulsivos: Pocos estudios compararon directamente los riesgos de suicidio durante el tratamiento con anticonvulsivos, con hallazgos en gran medida inconsistentes e inconclusos.

• Tratamiento con antipsicóticos: Los efectos de estos fármacos siguen siendo poco evaluados en relación a la conducta suicida. La clozapina no se ha evaluado adecuadamente en pacientes con TB, aunque puede tener efectos antimaníacos o estabilizadores del estado de ánimo.

• Otros tratamientos: Cada vez hay más pruebas de que la ketamina puede ejercer una reducción rápida y a corto plazo de la ideación suicida junto con una rápida reducción de los síntomas de depresión, incluso en pacientes con TB, aunque con efectos inciertos y cierta preocupación de que su suspensión provoque respuestas clínicas adversas. El TEC parece ayudar en emergencias suicidas, pero carece de evidencia de eficacia sostenida. Intervenciones adicionales de valor potencial incluyen hospitalización de emergencia y psicoterapia, en particular métodos cognitivo-conductuales, dialécticos e interpersonales, que pueden mejorar lossíntomas depresivos y reducir el riesgo de suicidio.

Como se señaló, los estados depresivos, distímicos y mixtos representan la mayor parte de la carga de enfermedad en el TB. Sorprendentemente, pocos tratamientos han demostrado ser consistentemente eficaces para los episodios agudos de depresión bipolar, y hay incluso menos evidencia que respalde la protección a largo plazo contra las recurrencias. La falta de tratamientos altamente efectivos fomenta el uso generalizado de combinaciones de fármacos y otros tratamientos no aprobados o testeados en eficacia y seguridad.

• Antidepresivos: La facilidad y relativa seguridad del tratamiento de episodios depresivos con los antidepresivos modernos, y los esfuerzos para minimizar o evitar la depresión por médicos y pacientes, han hecho de estos fármacos el tratamiento principal para el TB. Sin embargo, hay una sorprendente escasez de investigación y hallazgos inconsistentes, con lagunas particularmente graves con respecto a la distimia y disforia, las características mixtas y la profilaxis a largo plazo de la depresión bipolar. Muchos expertos recomiendan precaución al usar

antidepresivos, en particular en pacientes con TB-I, para evitar cambios de humor potencialmente peligrosos, y alentar su uso, si es necesario, solo con agentes estabilizadores del estado de ánimo o ASG, siempre que no haya agitación o características mixtas actuales.

A pesar del limitado cuerpo de investigación, está ampliamente asumido que los antidepresivos pueden ser apropiados para algunos pacientes con TB, y especialmente seguros para la depresión del TB-II. La selección de candidatos para el tratamiento con antidepresivos puede ser guiada de manera útil por las respuestas beneficiosas y bien toleradas, la enfermedad menos grave de ciclo no rápido, pocos episodios depresivos, falta de cambio de depresión a manía o de agitación actual, o incluso características mixtas menores.

Existe una preocupación generalizada de que el tratamiento con antidepresivos para la DB provoque agitación peligrosa o manía, especialmente en el TB-I. Dicho riesgo está más asociado con el patrón de evolución del TB de depresión seguida de manía antes de un intervalo estable ("DME") que con el contrario ("MDE"). El consenso clínico es que en el TB deben administrarse agentes de acción corta, en dosis moderadas, aumentadas lentamente, y con un co-tratamiento eficaz para estabilizar el estado de ánimo, mientras se monitorea la posibilidad de hipomanía emergente.

• Estabilizadores del estado de ánimo: Se han utilizado varios anticonvulsivos para el TB, en base a evidencia segura de sus efectos antimaníacos a corto plazo (carbamazepina y valproato) o reducción a largo plazo del riesgo de recurrencias depresivas (lamotrigina).

A pesar del uso del litio como tratamiento para el TB durante décadas, permanece prácticamente sin evaluar para la depresión bipolar aguda. Tiene alguna efectividad a largo plazo contra las recurrencias de la depresión bipolar así como mayores efectos profilácticos contra la [hipo]manía, y beneficios en episodios mixtos del TB. Además, puede reducir sustancialmente el riesgo de suicidio en pacientes con TB.

• Antipsicóticos de segunda generación: Los ASG, que incluyen cariprazina, lurasidona, olanzapina-fluoxetina, y quetiapina son actualmente los únicos aprobados para el tratamiento a corto plazo de episodios depresivos agudos en el TB. La mayoría de las respuestas en la depresión bipolar aguda han sido modestas, y los posibles efectos protectores a largo plazo requieren más estudio.

En dosis efectivas, los ASG pueden provocar efectos adversos que incluyen sedación excesiva, acatisia, aumento de peso, diabetes tipo 2 y otras características del síndrome metabólico (hiperlipidemia, hipertensión), y raramente discinesia tardía. Estos efectos adversos tienden a limitar el valor potencial de los ASG para el tratamiento profiláctico de las recurrencias de la DB.

• Otros tratamientos: Un número creciente de tratamientos farmacológicos para la depresión están bajo investigación, algunos con valor en el TB, como el antagonista del receptor de NMDA-glutamato ketamina y agentes similares (ej., apimostinel, rapastinel). Los neuroesteroides que interactúan con receptores GABA_A (ej. brexanolona) pueden ser de interés para la DB. Agentes de menos certeza de valor incluyen ácidos grasos poliinsaturados, antiinflamatorios y probióticos.

Entre los tratamientos no farmacológicos, la depresión bipolar aguda suele responder al TEC. La terapia de luz intensa y la privación del sueño requieren pruebas adecuadas en el TB.  La estimulación del nervio vagal (ENV) está aprobada por la FDA para la depresión resistente al tratamiento, con evidencia de eficacia en el TB y el TDM, aunque con cierto riesgo de inducir manía.

La estimulación magnética transcraneal repetida (rEMT) y diversas formas de estimulación eléctrica cerebral siguen siendo experimentales para la DB.  Finalmente, varias formas de psicoterapia replicables y basadas en manuales, solas o junto con antidepresivos, han mostrado ser prometedoras para el tratamiento de pacientes con TB.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol