Un fármaco experimental puede prevenir el daño intestinal causado por la enfermedad celíaca, según descubrió un ensayo preliminar, lo que genera esperanzas de que se convierta en el primer medicamento para el trastorno digestivo grave.

Antecedentes

En la enfermedad celíaca, la transglutaminasa 2 del intestino delgado provoca la desamidación de los residuos de glutamina en los péptidos del gluten, lo que aumenta la estimulación de las células T y da lugar a una lesión de la mucosa. La inhibición de la transglutaminasa 2 es un tratamiento potencial para la enfermedad celíaca.

Métodos

En un ensayo de prueba de concepto, evaluamos la eficacia y seguridad de un tratamiento de 6 semanas con ZED1227, un inhibidor selectivo de la transglutaminasa 2 oral, a tres niveles de dosis en comparación con placebo, en adultos con enfermedad celíaca bien controlada que se sometieron a un desafío diario de gluten.

El criterio de valoración principal fue la atenuación del daño de la mucosa inducido por el gluten, medido por la relación entre la altura de las vellosidades y la profundidad de las criptas.

Los puntos finales secundarios incluyeron la densidad de linfocitos intraepiteliales, la puntuación del índice de síntomas celíacos y la puntuación del cuestionario de enfermedad celíaca (para la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud).

Resultados

De los 41 pacientes asignados al grupo de 10 mg de ZED1227, los 41 asignados al grupo de 50 mg, los 41 asignados al grupo de 100 mg y los 40 asignados al grupo de placebo y 30 los pacientes, respectivamente, tenían muestras adecuadas de biopsia duodenal para la evaluación del criterio de valoración principal.

El tratamiento con ZED1227 en los tres niveles de dosis atenuó la lesión de la mucosa duodenal inducida por gluten.

La diferencia estimada con respecto al placebo en el cambio en la proporción media de la altura de las vellosidades a la profundidad de la cripta desde el inicio hasta la semana 6 fue de 0,44 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,15 a 0,73) en el grupo de 10 mg (p = 0,001). 0,49 (IC del 95%, 0,20 a 0,77) en el grupo de 50 mg (P <0,001) y 0,48 (IC del 95%, 0,20 a 0,77) en el grupo de 100 mg (P <0,001).

Las diferencias estimadas con respecto al placebo en el cambio en la densidad de linfocitos intraepiteliales fueron −2,7 células por 100 células epiteliales (IC del 95%, −7,6 a 2,2) en el grupo de 10 mg, −4,2 células por 100 células epiteliales (IC del 95%, - 8,9 a 0,6) en el grupo de 50 mg y −9,6 células por 100 células epiteliales (IC del 95%, −14,4 a −4,8) en el grupo de 100 mg.

El uso de la dosis de 100 mg puede haber mejorado las puntuaciones de los síntomas y la calidad de vida.

Los eventos adversos más comunes, cuyas incidencias fueron similares en todos los grupos, fueron dolor de cabeza, náuseas, diarrea, vómitos y dolor abdominal. Se desarrolló erupción en 3 de 40 pacientes (8%) en el grupo de 100 mg.

(Financiado por Falk Pharma; número CEC-3 EudraCT, 2017-002241-30).

Comentarios (Health a Day)

Con la enfermedad celíaca, el sistema inmunológico ataca el revestimiento del intestino delgado cuando una persona genéticamente susceptible ingiere gluten, una proteína que se encuentra en el trigo, el centeno y la cebada.

Los síntomas de la celiaquía incluyen diarrea, dolor abdominal, fatiga y pérdida de peso. Detrás de todo esto hay un ataque aberrante del sistema inmunológico que daña las estructuras similares a pelos en el revestimiento intestinal llamadas vellosidades. Las vellosidades absorben los nutrientes de los alimentos, por lo que las personas celíacas pueden desnutrirse y desarrollar problemas como anemia y adelgazamiento de los huesos.

En este momento, el único tratamiento es "evitar rigurosamente incluso trazas de gluten en la dieta diaria", dijo el investigador principal, el Dr. Detlef Schuppan.

Pero una dieta libre de gluten de por vida es difícil de mantener, dijo Schuppan, profesor del Centro Médico Universitario de la Universidad Johannes Gutenberg, en Alemania.

El gluten puede estar al acecho en muchos alimentos procesados, desde pastas y cereales para el desayuno hasta salsas y sopas, pasando por barritas energéticas y patatas fritas. Más allá de ser una carga práctica, la dieta estricta es también "social y psicológica", anotó Schuppan. E incluso cuando los pacientes logran adherirse a él, dijo, algunos aún pueden tener inflamación y síntomas intestinales.

El nuevo estudio, publicado en la revista New England Journal of Medicine, analizó si un fármaco experimental puede prevenir ese daño intestinal.

El fármaco, denominado ZED1227, inhibe la actividad de una enzima llamada transglutaminasa 2 (TG2) en los intestinos, explicó Schuppan. TG2 juega un papel clave en la respuesta autoinmune que marca a los celíacos.

El ensayo, que fue financiado por el fabricante de medicamentos Dr. Falk Pharma, reclutó a 163 adultos con enfermedad celíaca que habían tenido éxito con una dieta sin gluten durante al menos un año.

Los investigadores asignaron aleatoriamente a los pacientes a uno de cuatro grupos: tres recibieron varias dosis de ZED1227 para tomar todas las mañanas durante seis semanas; el cuarto tomó pastillas de placebo.

Treinta minutos después de cada dosis matutina, los pacientes del estudio comieron una galleta que contenía una cantidad moderada de gluten, como una forma de probar la capacidad del fármaco para bloquear la inflamación inducida por el gluten.

Después de seis semanas, encontró el ensayo, los pacientes que tomaban cualquier dosis del fármaco mostraron menos signos de daño intestinal, en comparación con el grupo de placebo.

En cuanto a los efectos secundarios, la erupción cutánea fue el único síntoma más común entre los usuarios de medicamentos; que se observó en el 8% de los pacientes con la dosis más alta.

El Dr. Joseph Murray, gastroenterólogo de la Clínica Mayo, calificó los hallazgos de "alentadores". El ensayo "demuestra que el bloqueo de esta enzima clave es factible", dijo Murray, quien también es asesor médico de la Celiac Disease Foundation. Queda por ver si eso también disminuirá los síntomas de los pacientes y mejorará su calidad de vida en estudios más amplios, dijo Murray. 

Al igual que Schuppan, señaló que las dietas sin gluten son difíciles de mantener y no siempre son suficientes por sí solas. “Aproximadamente el 30% de los pacientes continúan teniendo problemas sustanciales a pesar de hacer todo lo posible con una dieta libre de gluten”, dijo Murray.

Esos pacientes serán el foco de futuras investigaciones. Schuppan dijo que su equipo está planeando un ensayo que probará ZED1227 en pacientes con enfermedad celíaca que no responden completamente a una dieta libre de gluten.

Si ZED1227 o cualquier otro medicamento está disponible para celíacos, eso no significa el final de la dieta sin gluten.

Según Murray, es probable que los pacientes aún tengan que seguir las restricciones dietéticas. Pero, especialmente dada la dificultad de evitar el gluten por completo, los medicamentos deberían facilitar la vida de las personas, dijo.

"Existe una esperanza real de que tendremos tratamientos adicionales para la enfermedad celíaca, que hasta ahora ha puesto toda la carga de la atención en el paciente", dijo Murray.

Aproximadamente el 1% de la población mundial tiene la enfermedad celíaca, según la Celiac Disease Foundation. En los Estados Unidos, se estima que 2,5 millones de personas no están diagnosticadas.