La DCL prodrómica es una etapa de pre-demencia con signos o síntomas que indican que, posteriormente, la DCL se desarrollará y abarca déficits cognitivos, síntomas y signos motores, trastornos del sueño, disfunción autonómica y alteración neuropsiquiátrica.

Debido a que estas primeras manifestaciones pueden ocurrir ≥ 15 años antes del inicio de la demencia, el diagnóstico precoz de DCL presenta desafíos particulares.

Pueden aparecer rasgos clínicos básicos característicos de una DCL desarrollada antes de la demencia que en general se acompañan de alteraciones cognitivas leves. El parkinsonismo espontáneo no está presente en todos los pacientes.

El TCR es una parasomnia que ocurre años o décadas antes del inicio de la demencia o el parkinsonismo y puede presagiar una α-sinucleinopatía. En pacientes con déficits cognitivos leves, tanto el parkinsonismo como el TCR predicen fuertemente una transición posterior a DCL más que a enfermedad de Alzheimer (EA) u otros tipos de demencia.

Durante la etapa de pre-demencia puede aparecer delirio y fluctuaciones de la cognición y la excitación. Es probable que ocurran alucinaciones visuales (AV) espontáneas o provocadas por la enfermedad o la medicación.

Se propusieron 3 síndromes de DCL prodrómicos prototípicos:

(1) alteración cognitiva leve (ACL),
(2) de inicio con delirio, o
(3) de inicio psiquiátrico.

La ACL con cuerpos de Lewy (ACL-CL) requiere de un deterioro cognitivo expresado por el paciente o por un informante o médico que lo conoce. También se requieren déficits en uno o más dominios cognitivos que son mayores a lo esperado para la edad, que no representan una baja función cognitiva de larga data, y que no se asocian con enfermedades agudas médicas o neurológicas.

Estos déficits cognitivos no interfieren en el funcionamiento diario típico; debe haber una preservación general del nivel previo de independencia con mínima interferencia en las habilidades funcionales diarias.

El deterioro cognitivo puede, además, categorizarse en dominio único o múltiple, y en amnésico o no amnésico, lo que ayuda a clasificar subgrupos según su relación con (1) correlatos patológicos y biomarcadores, y (2) diferencias en la tasa de disminución y progresión a la demencia.

El patrón cognitivo de la ACL-CL es similar al de la DCL e incluye déficits marcados de atención/procesamiento ejecutivo y visual, con memoria y mención de objetos relativamente conservados. El deterioro en las tareas de atención, la velocidad de procesamiento, y la fluidez verbal constituyen deficiencias de atención/ejecutivas, y las tareas de discriminación visual, montaje, y dibujo figurativo constituyen déficits de percepción visual y espacial.

El patrón de rendimiento de la ACL-CL es mejor caracterizado como ACL no amnésica de dominio único o multidominio, o como ACL amnésica multidominio, mientras que la ACL amnésica de dominio único es más probable que represente una ACL-EA. La ACL no amnésica rara vez se convierte en EA, pero se asocia con mayor riesgo de transición a DCL con un riesgo diez veces mayor en comparación con la ACL amnésica.

Dado que un subconjunto sustancial de pacientes con DCL tiene patología relacionada con EA coexistente que puede influir en su perfil cognitivo, la ACL-CL debe considerarse una parte importante del diagnóstico diferencial en sujetos amnésicos.

La identificación de la ACL permite un diagnóstico de ACL-CL posible o probable en base al número de características clínicas o biomarcadores que la califican. Los términos posible y probable se refieren a la probabilidad de enfermedad de CL y no al síndrome de DCL.

Los instrumentos de diagnóstico estructurados pueden ayudar a identificar las características clínicas básicas de la DCL que preceden, coinciden o siguen al inicio de las dificultades cognitivas.

Las fluctuaciones cognitivas pueden ser de menor amplitud o frecuencia que en enfermedades más graves Las características clínicas que apoyan la DCL pueden ser secundarias a otras causas lo que reduce la especificidad diagnóstica.

Puede haber incertidumbre al decidir cómo categorizar mejor a los pacientes que presentan tanto DCL como parkinsonismo. La ACL-EP es el diagnóstico más apropiado cuando la enfermedad de Parkinson (EP) se diagnostica antes de que ocurra un deterioro cognitivo significativo.

La adopción de la regla de 1 año similar a la utilizada para separar DCL y demencia por EP puede ser útil para distinguir algunos casos de ACL-CL y ACL-EP si el inicio y el orden de los síntomas leves del parkinsonismo y el deterioro cognitivo pueden establecerse claramente.

De lo contrario, puede ser preferible un diagnóstico inicial de enfermedad de CL prodrómica. Los déficits cognitivos de la ACL-EP pueden ser heterogéneos, con atención/función ejecutiva, habilidades visuoespaciales, y memoria desproporcionadamente afectadas. Similar a lo que ocurre en la ACL-CL, la ACL no amnésica y la ACL amnésica multidominio son más frecuentes.

Las mediciones directas de la α-sinucleína ofrecerían un diagnóstico definitivo en una etapa temprana, pero aún no están validadas. Por lo tanto, deben utilizarse biomarcadores sustitutos de enfermedad de CL, como es el caso para el diagnóstico de DCL.

Reducción de la captación del transportador de dopamina (TDA) en ganglios demostrada por SPECT o PET: con utilidad para discriminar DCL de EA y sensibilidad para distinguir ACL-CL de ACL-EA.

Confirmación polisomnográfica (PSG) de sueño REM sin atonía: la asociación entre un probable TCR más documentación clara de sueño REM sin atonía (SRSA) en el PSG marca una alta probabilidad de una sinucleinopatía prodrómica subyacente.

Reducción de la captación de meta-iodobencilguanidina (MIBG) en la gammagrafía miocárdica: parece haber suficiente evidencia de que esta captación anormal en un paciente con DCL apoya el diagnóstico de DCL prodrómica, pero se requieren más estudios.

Estos son biomarcadores compatibles con enfermedad de CL que ayudan en la evaluación, pero para los que todavía no hay pruebas suficientes de sensibilidad y especificidad.

• EEG cuantitativo con enlentecimiento y variabilidad de frecuencia dominante: la desaceleración del EEG predice demencia en la EP y el TCR; la actividad de onda lenta posterior con fluctuaciones periódicas en el rango pre-alfa apoyan la DCL.

Los métodos de EEG cuantitativos (EEGC) muestran que una frecuencia dominante <8 Hz y una variabilidad de frecuencia dominante > 1,5 Hz son típicas de DCL, siendo predictores de la progresión de ACL a DCL.

• Preservación relativa de estructuras del lóbulo temporal medial en imágenes estructurales: la preservación del hipocampo en pacientes con ACL apoya la progresión a DCL más que a demencia por EA con una sensibilidad del 85% y una especificidad del 61%.

• Adelgazamiento insular y pérdida de volumen de sustancia gris: En la DCL prodrómica ocurre adelgazamiento cortical insular con atrofia de la sustancia gris que afecta predominantemente al cíngulo anterior y estructuras frontales mediales. Esto contrasta con la pérdida más extensa de sustancia gris en las regiones temporal, frontal y parietal de sujetos con EA prodrómica.

• Baja captación occipital en la gammagrafía de metabolismo/perfusión: El hipometabolismo occipital en el PET junto con la preservación relativa del metabolismo del cíngulo posterior (signo de la isla cingulada) constituye un biomarcador de DCL.

> Otros biomarcadores: Actualmente no hay un radioligando de α-sinucleína con suficiente evidencia para respaldar su utilidad en la obtención de imágenes de DCL u otra α-sinucleinopatía. La medición en LCR de agregados de α-sinucleína proporciona resultados preliminares alentadores.

Otros candidatos a biomarcadores directos o indirectos tempranos incluyen la identificación de depósitos de α-sinucleína fosforilada en tejido nervioso periférico de biopsia de piel, análisis de la marcha, y anomalías en la discriminación de la visión del color.

La ocurrencia de delirio (o estado de confusión agudo) como una característica de presentación temprana de la DCL ha sido descripta en numerosos informes.

Es importante reconocer que la DCL puede presentarse por primera vez como delirio porque la mayoría de las guías para alteraciones del comportamiento con delirio recomiendan antipsicóticos como tratamiento de primera línea. El delirio prolongado también puede aumentar el índice de sospecha de DCL.

En pacientes diagnosticados con delirio, debe realizarse una cuidadosa búsqueda de otras características de DCL con un bajo umbral para realizar exámenes de biomarcadores, especialmente en aquellos con delirio recurrente, inexplicable o prolongado. El grado en que las presentaciones con delirio muestran anomalías de biomarcadores asociadas con DCL u otras presentaciones prodrómicas de DCL no está claro.

Estudios previos sugirieron que la DCL puede presentarse como un trastorno psiquiátrico primario. El trastorno depresivo mayor y la psicosis de inicio tardío son las presentaciones más frecuentes. Los síntomas incluyen alucinaciones visuales y de otras modalidades y delirios sistematizados como el síndrome de Capgras, apatía, ansiedad y depresión.

Los casos de DCL de inicio psiquiátrico no se diferencian fácilmente de los casos de psicosis de inicio tardío sin CL en base solo a fenómenos psiquiátricos primarios o el perfil neuropsicológico. Aunque las manifestaciones psiquiátricas primarias suelen acompañarse de déficits cognitivos leves, la evaluación cognitiva y la interpretación del desempeño pueden ser difíciles cuando los síntomas psiquiátricos son prominentes.

Informes iniciales sugieren que la gammagrafía con ¹²³I-MIBG puede ser útil en la DCL de inicio psiquiátrico, aunque se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y para determinar el valor de otros biomarcadores de DCL en estos casos. En resumen, todavía no está claro cómo identificar a los pacientes con síntomas psiquiátricos prominentes de aparición tardía que pueden tener enfermedad de CL subyacente y posteriormente progresar a DCL.

El TCR se caracteriza por un comportamiento anormal de promulgación del sueño durante el sueño REM, acompañado de pérdida de atonía muscular (sueño REM sin atonía o SRSA) en el PSG.

Para el diagnóstico de DCL prodrómica, se obtiene una historia clínica de TCR a partir una queja clara de la representación de un sueño por parte de un compañero de cama u otro testigo, sin evidencia de trastornos que puedan simular un TCR.

Condiciones conocidas que imitan un TCR incluyen parasomnias no REM (sonambulismo, hablar dormido, u otros comportamientos que surgen de etapas de sueño no REM), apnea obstructiva del sueño, despertares confusionales o convulsiones nocturnas.

En ausencia de PSG, el riesgo de un diagnóstico falso positivo de TCR se reduce mediante el uso de cuestionarios de sueño optimizados.

El TCR se considera idiopático hasta que se asocia con otra afección neurológica en curso, siendo la más frecuente una α-sinucleinopatía (EP, ECL o ASM). Aunque puede ser una de las primeras manifestaciones, no es posible distinguir claramente si una persona que se presenta con TCR desarrollará demencia primero, es decir, si evolucionará a un diagnóstico primario de DCL, o parkinsonismo primero, es decir, a un diagnóstico de EP/ASM primario. Cualquier subtipo de DCL asociada con TCR confirmado por PSG es muy probable que represente una enfermedad de CL subyacente.

Los pacientes con DCL con frecuencia informan historia de disfunción autonómica, con un 25% -50% quejándose de uno o más entre constipación, mareos ortostáticos, incontinencia urinaria, disfunción eréctil, aumento de sudoración o salivación. Sin embargo, como hay muchas otras causas de disfunción autonómica en personas mayores, estos síntomas tienen un bajo valor predictivo.

El diagnóstico de DCL en la etapa de demencia depende de la identificación de características clínicas centrales completamente expresadas que pueden ser leves o estar ausentes en la etapa prodrómica, cuando la evidencia de biomarcadores también puede ser más débil e incluso diferir de la encontrada en la etapa de demencia. Están en desarrollo varios nuevos biomarcadores candidatos, directos e indirectos.

Se reconoce que el fenotipo clínico de los trastornos neurodegenerativos refleja la interacción entre varias patologías cerebrales, y, por lo tanto, es probable que se requieran múltiples biomarcadores de patologías individuales (ej., α-sinucleína, β-amiloide y tau) o de sustitutos de la enfermedad (ej., imagenología metabólica/EEG).

Aunque se han descripto los 3 síndromes prodrómicos de DCL por separado, es poco probable que sean mutuamente excluyentes, y puede haber una superposición sustancial.

A pesar de los beneficios potenciales del diagnóstico precoz, también se debe ser consciente de la importancia de evitar un falso diagnóstico de DCL prodrómica con las potenciales consecuencias negativas que esto podría tener para un individuo. La validez predictiva de las diferentes categorías y combinaciones de criterios propuestas aquí deben aclararse mediante estudios prospectivos antes de que se adopten para su uso clínico generalizado.

El DSM5 recomienda un diagnóstico de trastorno neurocognitivo (TNC) leve con CL “para individuos que se presentan con las características centrales o sugerentes en una etapa donde las deficiencias cognitivas o funcionales no son tan severas como para cumplir con los criterios de TNC mayor”. La CIE-11 adopta un enfoque similar para diagnosticar TNC leve a nivel sindrómico y enumera tanto la enfermedad con CL como la EP como posibles causas.

La posición diagnóstica para otras manifestaciones prodrómicas de DCL, es decir, el inicio con delirio y el inicio psiquiátrico, es menos clara que para la ACL. La operacionalización de criterios específicos para estos síndromes aún no está justificada, y la diferenciación confiable de la minoría de pacientes delirantes y psiquiátricos que tienen patología de CL subyacente, de la mayoría que no la tienen, probablemente solo se logrará cuando se desarrollen biomarcadores de aplicación rutinaria.

Resumen objetivo: Dra. Eugenia Noguerol