La enfermedad renal crónica (ERC) es común y afecta alrededor del 5% al 10% de la población. La mayoría de los pacientes con ERC no desarrollan enfermedad renal progresiva o enfermedad renal terminal (ERT), pero tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Esto podría reflejar el hecho de que la ERC es más común en pacientes con factores de riesgo de ECV, como la diabetes mellitus, la ECV preexistente, la hipertensión y la edad avanzada.

Sin embargo, los estudios de registro han identificado la reducción del índice de filtrado glomerular (IFG) como un efecto independiente sobre el riesgo cardiovascular en la población general y en pacientes con ECV previa, insuficiencia cardiaca o accidente cerebrovascular.

La magnitud de este efecto es difícil de cuantificar. El efecto independiente del IFG, reducido en las primeras etapas de la ERC, parece ser mínimo. Los donantes vivos de riñón, estudiados como una población de personas sanas ideal y altamente seleccionados, que se someten a una cirugía que elimina el 50% de su masa renal, recuperan entre el 60% y 70% del IFG posoperatorio.

En una gran cohorte noruega, el aumento del riesgo de ECV a largo plazo fue pequeño, en gran medida impulsado por la pequeña proporción de estos pacientes que progresó a un ERT, presumiblemente como reflejo de un riesgo genético de enfermedad renal no reconocido en estos individuos.

Estos datos coinciden con observaciones previas de que el riesgo cardiovascular aumenta significativamente solo cuando el IFG cae a <60 ml/minuto/1,73 m².

A partir de este valor, el riesgo cardiovascular aumenta progresivamente y es máximo en pacientes con ERT que requieren diálisis, con edad ajustada al riesgo cardiovascular de al menos 20 veces mayor que en la población general. El riesgo cardiovascular cae con el trasplante renal exitoso, pero sigue siendo 3-5 veces mayor que en la población general.

En este resumen, los autores se centran en pacientes con ERT, incluidos los que requieren diálisis y trasplante. Sin embargo, es importante apreciar que la ERC es un continuo, y que el patrón de ECV en la ERT es muy diferente a la de la ERC temprana, en la que es similar a la de la población general.

La ERT no tratada se presenta con complicaciones urémicas como la pericarditis y los derrames pericárdicos, aunque ahora son raros, a partir el desarrollo de terapias de reemplazo renal efectivas.

Aunque la ERT es un estado de aterosclerosis acelerada, el infarto agudo de miocardio no está particularmente aumentado en estos pacientes, y es inusual ver una elevación típica del ST en pacientes con ERT sometidos a diálisis.

El infarto agudo de miocardio puede ser difícil de diagnosticar en este grupo de pacientes, que a menudo no tienen dolor, una prevalencia elevada de anormalidades electrocardiográficas y concentraciones de troponina crónicamente elevadas.

Tal vez como resultado de esto, los datos de registro y los ensayos clínicos muestran diferencias notables en el patrón de eventos cardiovasculares en la ERT en comparación con la población general. Considerando que el modo más común de muerte cardiovascular en la población general es el infarto de miocardio, la muerte cardíaca súbita (presuntamente por arritmia) y la muerte por insuficiencia cardiaca son las que predominan en la ERT.

En la ERT se desarrollan anomalías cardíacas estructurales significativas, con hipertrofia ventricular izquierda (HVI)casi universal en el inicio de la hemodiálisis. La HVI es el sustrato probable para la muerte cardiaca súbita, presentando un miocardio vulnerable regularmente insultado por el aporte de fluidos y electrolitos, así como la isquemia microscópica durante las sesiones de diálisis.

El edema pulmonar se torna más común con la disminución de la función renal, producto de la mayor retención de agua. Esto también es exacerbado por las anormalidades del ventrículo izquierdo, ya sea por su hipertrofia y la disfunción diastólica o por su disfunción sistólica.

El edema puede ocurrir incluso en pacientes con función sistólica normal, como consecuencia de una sobrecarga extrema de líquidos, y en pacientes con ERC debido a la estenosis bilateral de la arteria renal.

Los factores de riesgo cardiovascular convencionales son altamente frecuentes en la ERC y la ERT.

Sin embargo, ciertos factores de riesgo de ECV son específicos o tienen un efecto dominante en la ERC. Estos factores incluyen albuminuria y proteinuria, anemia, homeostasis del metabolismo calcio/fosfato/vitamina D anormal (los denominados trastornos minerales óseos) y calcificación e inflamación arterial.

>​ Hipertensión

La hipertensión es común en la ERC sin diálisis y es un factor de riesgo de ECV importante, así como de progresión de la ERC. Los mecanismos implican la activación inapropiada del sistema reninaangiotensina, y la alteración de la función endotelial en la ERC temprana, pero en las etapas avanzadas y terminales depende más de la retención de sodio y agua.

La calcificación vascular también es importante, asociada con la reducción de la distensibilidad vascular, que contribuye a la hipertensión sistólica en particular.

Una vez que el individuo se establece en diálisis, la relación con los resultados es menos clara: hay una relación en forma de “J” con la mortalidad, lo que refleja una “causalidad inversa” y el hecho de que los pacientes con enfermedades comórbidas pueden tener una presión arterial baja, probablemente reflejando una disfunción cardíaca subyacente. Esto hace que los objetivos de presión arterial en la ERT sean difíciles de definir.

>​ Tabaquismo

Este es un factor de riesgo para ECV en la ERC así como para la progresión de la ERC. El riesgo persiste en pacientes tratados con diálisis de mantenimiento o después del trasplante.

>​ Diabetes mellitus

La diabetes mellitus es también un factor de riesgo de ECV en la ERC, así como de progresión de la ERC. La nefropatía diabética es una de las principales causas de ERT y representa el 35-50% de los pacientes con ERT. Esta proporción aumenta acorde con la creciente incidencia de diabetes mellitus del tipo 1 pero particularmente la de tipo 2.

Después del trasplante, también aumenta la prevalencia de la diabetes; la diabetes de reciente comienzo después del tratamiento aparece como consecuencia de la acción de agentes inmunosupresores. Un control estricto de la glucemia reduce la progresión de las complicaciones microvasculares como la nefropatía, mientras que el control meticuloso de la presión arterial reduce la progresión de la ERC y los eventos cardiovasculares.

>​ Hipercolesterolemia y dislipidemia

En la población general, estos términos son intercambiables en cuanto a la prevalencia e implicancia del riesgo, pero ni el patrón de dislipidemia ni las relaciones con el resultado son los mismos en la ECV, en particular en la ERT.

Aunque los lípidos plasmáticos son anormales, como cuadro característico se puede hallar colesterol total y lipoproteínas de baja densidad normales o reducidos, con triglicéridos elevados (triacilgliceroles) y disminución de las lipoproteínas de alta densidad. Esto es menos evidente en la ERT, mientras que el colesterol total bajo se asocia con peores resultados, la relación general tiene una forma de 'J' que se asemeja a la observada en la hipertensión.

>​ Cardiopatía isquémica

Si bien no es la principal causa de mortalidad, la cardiopatía isquémica sigue siendo prevalente en la ERT, mientras que la aterosclerosis coronaria significativa se encuentra en casi el 30% de los posibles candidatos a trasplante renal.

La angina sintomática puede ocurrir incluso en ausencia de enfermedad de las arterias coronarias, reflejando isquemia subendocárdica causada por el desajuste miocito-capilar en presencia de HVI y disfunción microvascular.

>​ Anomalías estructurales cardíacas

Las anomalías estructurales, como las alteraciones en la estructura del miocardio y las válvulas cardíacas, son comunes en la ECV y la ERC. En la ERT, las anomalías miocárdicasꟷ”miocardiopatía urémica”ꟷestán estrechamente asociadas con resultados adversos.

Estudios ecocardiográficos han informado 3 patrones de miocardiopatía que afecta hasta el 85 % de los pacientes con ERT: la HVI (con disfunción diastólica); dilatación del ventrículo izquierdo y, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, con prevalencias reportadas de 50-80%, 20-40% y 16%, respectivamente.

La HVI se desarrolla tempranamente en la ERC y se asocia con rigidez de la pared del ventrículo izquierdo, un precursor de la insuficiencia cardíaca diastólica.

El mayor determinante de la HVI es la hipertensión, pero la anemia, la sobrecarga de volumen y la calcificación vascular (fuertemente influenciada por el hiperparatiroidismo y la anormalidad del metabolismo fosfocálcico) también pueden contribuir. De hecho, el tamaño de la aurícula izquierda (volumen de la aurícula izquierda >32 ml/m²), dependiente de la disfunción diastólica y del volumen intravascular, ha sido identificado como un fuerte predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular en todo el espectro de la ERC.

Las anomalías valvulares calcificadasꟷprincipalmente la estenosis aórticaꟷ son cada vez más reconocidas. Su desarrollo se acelera en las etapas avanzadas y finales de la enfermedad renal (lo que refleja trastornos minerales óseos). La estenosis aórtica calcificada es un desafío terapéutico en pacientes con ERT, con comorbilidad sustancial, y es probable que influya en el riesgo muy elevado de muerte súbita cardiaca en esta población.

>​ Anemia

La anemia es secundaria a la deficiencia de eritropoyetina y a la deficiencia funcional del hierro; es casi universal en los pacientes con ERT.

Esto coincide con el desarrollo y la progresión de las anormalidades del ventrículo izquierdo, particularmente la HVI y el aumento de la mortalidad. No obstante, algunas de las anormalidades ecocardiográficas reportadas en relación con la anemia de la ERC son, en parte, artificiales.

Los cálculos ecocardiográficos comunes para determinar la masa ventricular izquierda se basan en el volumen o el diámetro de la cámara. Así, las grandes fluctuaciones en el volumen intravascular que se producen en la ERT, en particular durante las ganancias de la diálisis, resultan en una sobreestimación de la masa del ventrículo izquierdo.

Por lo tanto, es importante programar estudios ecocardiográficos inmediatamente después de la diálisis, cuando los pacientes están en su peso "objetivo" y hay que obtener medidas directas como el espesor de la pared septal y posterior en lugar de las medidas derivadas como el índice de masa del ventrículo izquierdo.

>​ Albuminuria y proteinuria

Ambas predicen la progresión de la ERC y ECV futura. La proteinuria es consecuencia del daño renal, aunque de manera moderada. El aumento de la albuminuria puede reflejar una lesión endotelial y disfunción vascular y, por lo tanto, es un factor de riesgo de ECV (el riñón actúa como una "ventana" a la vasculatura).

>​ ECV-trastorno mineral óseo

La denominación define las relaciones fisiológicas anormales entre el riñón y los sistemas esquelético y cardiovascular en la ERC. Las alteraciones clave son el hiperparatiroidismo en el contexto de hiperfosfatemia crónica e hipocalcemia asociadas con la deficiencia funcional de la vitamina D. La hormona paratiroidea (PTH) sérica está elevada en la ERC.

En modelos experimentales de uremia promueve la fibrosis cardiaca y el engrosamiento arteriolar.

Debido a la alteración de la excreción, la hiperfosfatemia es casi universal en la ERT y se asocia con mortalidad.

El pensamiento convencional es que el fosfato promueve la calcificación vascular, induciendo la transformación de células musculares lisas vasculares en un fenotipo símil osteoblasto. Los datos recientes también respaldan los efectos directos del fosfato sobre la función vascular, específicamente la función endotelial alterada. La calcificación vascular en las radiografías simples es común en la ERT.

La calcificación de las arterias coronarias, demostrada por tomografía computarizada, y la enfermedad cardíaca valvular calcificada también son altamente prevalentes y actúan como marcadores de ECV futuras y mortalidad. Otros determinantes de la calcificación vascular son la edad, la antigüedad de la diálisis, la relación-homocisteína-inflamación.

El factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF-23) es una hormona fosfatúrica, cuyos niveles aumentan en la lesión renal aguda y la ECV. En los últimos años, FGF-23 ha sido reconocido no solo como un biomarcador de ERC sino también clave en las ECV asociadas a la ERT. FGF-23 actúa directamente sobre los miocitos cardíacos para causar HVI y fibrosis cardíaca, mientras que su acción sobre el túbulo contorneado distal aumenta la reabsorción de sodio y el volumen circulante, contribuyendo también a la HVI. Por lo tanto, la fisiología ósea alterada en la ERT contribuye a aumento de la ECV a través de dos mecanismos fisiopatológicos principales.

El primero es la calcificación vascular y la disfunción, como consecuencia del aumento del producto de fosfato de calcio y los efectos vasculares directos de la hiperfosfatemia. El segundo es la HVI fibrótica, a la que contribuyen el FGF-23 y la PTH, conduciendo a un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca y muerte súbita por arritmias cardíacas.

>​ Inflamación

La ERT es un estado de inflamación crónica y de niveles de mediadores inflamatorios circulatorios elevados como la proteína C reactiva. También se han implicado en un aumento del riesgo cardiovascular la interleucina 6 y la hipoalbuminemia. A diferencia de otras poblaciones con ECV, el ateroma no es el principal impulsor de la inflamación y los niveles de proteína C reactiva, siendo la infección un factor más importante.

> Medidas generales

En gran medida, el manejo de las ECV en la ERC se ha basado en evidencia de la población general, incluidos los subanálisis de ensayos clínicos basados en el IFG estimado; hay pocos estudios sobre resultados cardiovasculares en poblaciones renales, a pesar de las claras diferencias de la ECV en pacientes con ERC y ERT, en comparación con la población general.

Para los pacientes con ERC que experimentan un evento cardíaco aterosclerótico, es razonable prescribir un tratamiento preventivo secundario con agentes antiagregantes plaquetarios, bloqueantes de los receptores adrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y estatinas. Sin embargo, existe poca evidencia para apoyar su uso en este entorno, y los pacientes con ECV tienen peor evolución después de un infarto de miocardio o de la revascularización coronaria. Existe tendencia hacia el subtratamiento en la ERC, secundario a la intolerancia, efectos adversos potenciados o la polifarmacia, siendo imperativo evitar el “nihilismo terapéutico”.

Se recomienda un estilo de vida saludable para todos los pacientes con ERC, que implica dejar de fumar cigarrillos, dieta hiposódica, control de peso, evitar la inactividad física y un buen control de la diabetes. En pacientes con diabetes tipo 2 y ERC leve a moderada, el control glucémico más intensivo (hemoglobina glicosilada <6,5%) se ha asociado con mayor mortalidad cardiovascular y global.

En la población ERT en hemodiálisis de mantenimiento, la hemodiálisis nocturna diaria parece mejorar la salud cardiovascular y la supervivencia. Este es probablemente el resultado de un mejor control y menos “oscilaciones” del volumen intravascular y electrolitos. De todos modos, con excepción de pequeñas cohortes sometidas a hemodiálisis domiciliaria, el tratamiento diario no es práctico o es inasequible.

> Dislipidemia

Para la reducción de lípidos, los ensayos han mostrado que la estatinas se asociaron con una reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con ERC leve a moderada. El estudio SHARP mostró que la combinación de simvastatina/ezetimibe redujo el riesgo de eventos vasculares ateroscleróticos en la ERC. Sin embargo, los beneficios de la reducción de lípidos en el SHARP se observaron principalmente en pacientes con ERC prediálisis mientras que los hipolipemiantes no influyeron en forma significativa en los eventos cardíacos no ateroscleróticos como la muerte súbita.

En los pacientes que están en hemodiálisis tratados con 20 mg/día de atorvastatina, el estudio 4D no mostró efectos significativos sobre la muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular, en pacientes con diabetes tipo 2 y ERT.

En el estudio AURORA, la rosuvastatina no redujo los eventos cardiovasculares en comparación con placebo en 2.800 pacientes con ERT sometidos a hemodiálisis de mantenimiento. No obstante, en receptores de trasplante renal, el ensayo ALERT mostró que la fluvastatina redujo las muertes cardíacas y el infarto de miocardio no fatal.

La falta del impacto esperado de la terapia con estatinas en la ERT es consistente con la falta de una relación clara entre la concentración de lípidos y los eventos cardiovasculares en pacientes con ERC y ERT.

En general, se acepta que esto refleja la disminución de la contribución de la ECV ateromatosa a la carga total de ECV, a medida que disminuye la función renal. Aun así, las guías apoyan el uso de estatinas en la ERC temprana, donde el patrón de ECV es similar a la de la población general, y para prevenir la ECV ateromatosa en toda la gama de ECV.

Las guías KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) sugieren que se deben usar estatinas, pero sin evidencia que respalde un colesterol objetivo, lo que tiene respaldó un controvertido enfoque de "disparar y olvidar" para el tratamiento con estatinas.

> Presión arterial

Un buen control de la presión arterial en pacientes con ERC en estadios 1-4 se asocia con menor tasa de deterioro de la función renal, retraso en el desarrollo de ERT y posibles beneficios para la ECV. En general, las guías recomiendan que la presión arterial en pacientes con ERC debe ser <140/90 mmHg; en pacientes con ERC y diabetes, y aquellos con proteinuria significativa (relación proteína/creatinina 100 mg/mmol), los valores objetivo deben ser <130/80 mmHg.

Es preferible usar inhibidores del sistema renina-angiotensina (bloqueantes de los receptores de angiotensina) cuando se toleren, en particular en la diabetes y/o en presencia de proteinuria. Datos recientes sugieren que la restricción moderada de sodio en la dieta (<5 g de sal/día) puede mejorar los efectos de los bloqueantes del sistema renina-angiotensina.

Una vez que los pacientes se han establecido en la diálisis, las estrategias para el control de la presión arterial son menos claras. La presión arterial varía durante la diálisis y entre las sesiones de diálisis y está estrechamente relacionada con el volumen intravascular. Se ha sugerido que las mediciones de la presión arterial en los días sin diálisis es mejor que las mediciones realizadas intradiálisis, mientras que estudios prospectivos, muestran una relación lineal con la mortalidad.

La elección del agente en pacientes sometidos a diálisis es igualmente difícil de recomendar. No hubo grandes resultados, aunque el estudio FOSIDIAL de fosinopril versus placebo mostró una tendencia hacia una mejor supervivencia en el grupo de tratamiento activo. Las guías KDIGO para la presión arterial no incluyeron a pacientes en diálisis y, aunque es razonable seguir su orientación sobre la individualización de la terapia, es difícil decir más que evitar las presiones arteriales extremas (presión sistólica >160 o <120 mmHg).

No hay evidencia que sugiera que la aspirina o el clopidogrel deban usarse específicamente para la prevención primaria del ECV en pacientes con ERC. Para la prevención secundaria del ECV o después de una intervención coronaria, se debe usar aspirina o clopidogrel siguiendo lineamientos similares a los de la población general, a pesar de un pequeño aumento en el riesgo de sangrado en la ERC.

> Anemia

La anemia en la ERC es secundaria a la deficiencia de hierro debido a la menor absorción y al aumento de la pérdida de sangre, así como a la reducción de las concentraciones de eritropoyetina. En el reciente ensayo PIVOTAL, dosis más altas de hierro intravenoso proactivo en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento redujo varios resultados cardíacos secundarios, como el infarto de miocardio (mortal, no mortal) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Por otro lado, los ensayos clínicos que han estudiado los efectos de normalizar la concentración de hemoglobina con agentes estimulantes de la eritropoyesis no han mostrado una reducción del riesgo de ECV; normalizar la hemoglobina en este contexto,  con agentes estimulantes de la eritropoyesis podría ser perjudicial, con aumento del riesgo de complicaciones trombóticas. Esto sigue siendo un tema controvertido, pero las pautas actuales sugieren que, en pacientes con ERC que requieren esos agentes, la hemoglobina debe mantenerse entre 100 y 120 g/l.

Un desarrollo nuevo, interesante en esta área, es la investigación de los inhibidores de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia, una nueva clase de fármacos que activan la vía del factor inducible por hipoxia, lo que conduce a la secreción de eritropoyetina endógena y a una mayor disponibilidad de hierro. En la actualidad, estos fármacos se hallan en la fase III de ensayos clínicos, con mediciones de los resultados cardiovasculares.

> Diabetes

A medida que la diabetes se convierte en la causa predominante de enfermedad renal progresiva y ERT, y una consecuencia del trasplante renal, es un objetivo terapéutico crítico.

La prevención de la diabetes tipo 2 está destinada, probablemente, a detener el creciente número de pacientes que requieren diálisis. Ha quedado establecido que, en los diabéticos, el control estricto de la presión arterial mediante bloqueantes del sistema renina-angiotensina reduce el desarrollo de la ERT.

En los últimos años, un gran avance ha sido la observación en ensayos clínicos de que los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT-2) reducen el riesgo de ERT y eventos cardiovasculares, en alrededor de un tercio a la mitad.

El ensayo CREDENCE ha demostrado que estos beneficios persisten en pacientes con ERC establecida, con un IFG estimado tan bajo como 30 ml/minuto/1,73 m². Aunque estos hallazgos aún no han sido respaldados en las guías, y el mecanismo no está claro, es difícil no apoyar su uso.

> ECV-trastorno mineral óseo

La hiperfosfatemia y la PTH elevada se asocian con aumento de la mortalidad en estudios de observación de pacientes con ERT. Sin embargo, no se ha demostrado que algún aglutinante de fosfato específico reduzca la mortalidad cardiovascular.

El estudio EVOLVE (aunque en una población desequilibrada de pacientes en diálisis) no mostró un efecto significativo del cinacalcet sobre los resultados cardiovasculares compuestos primarios (muerte, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca o enfermedad vascular periférica).

Sin embargo, hubo una sugerencia de mejor supervivencia en pacientes con enfermedad valvular calcificada. Actualmente, el FGF-23 y otros objetivos moleculares implicados en la ECV-enfermedad mineral ósea siguen siendo objetivos terapéuticos especulativos.

> Evaluación cardiovascular del receptor potencial de trasplante renal

La ECV es la causa principal de muerte después del trasplante renal, y la muerte con un injerto funcional es la causa principal de pérdida del injerto. Por lo tanto, parece lógico realizar un cribado de ECV antes del trasplante para identificar y tratar las lesiones arteriales coronarias críticas, y orientar el inicio de un tratamiento médico óptimo. Aún permanece la controversia sobre cómo y a quién evaluar, y si hay beneficios potenciales de la terapia médica y/o revascularización de la arteria coronaria.

Parra los pacientes >50 años o con diabetes, ECV preexistente, ECG isquémico o enfermedad cerebrovascular o periférica se sugiere la evaluación mediante ecocardiografía y prueba de estrés. Los autores expresan que, en su experiencia, aun el cribado agresivo de ECV da como resultado una tasa baja de revascularización coronaria (<10% de los pacientes examinados). El retraso indebido en la lista de trasplantes es perjudicial para pacientes asintomáticos o con prueba de estrés de riesgo bajo a medio.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti