| Introducción |
Los recién nacidos tienen riesgo de sepsis de inicio temprano (EOS por sus siglas en inglés early-onset sepsis), definida como el aislamiento de un patógeno a partir de un cultivo de sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido a las 72 horas después del nacimiento. La EOS causa morbilidad y mortalidad significativas.1
Predecir qué bebés desarrollarán EOS es un desafío para los proveedores de atención neonatal y conduce a tasas relativamente más altas de uso de antibióticos en comparación con la proporción de niños infectados.2
Múltiples estudios sugieren que las exposiciones a antibióticos intraparto, neonatal y especialmente neonatal prolongada se asocian con resultados adversos entre los recién nacidos prematuros y morbilidades a más largo plazo entre los recién nacidos a término, lo que subraya la necesidad de una evaluación refinada del riesgo de infección entre esta población.3–10
La patogenia de la EOS es más comúnmente la de la colonización ascendente y la infección del feto y el recién nacido con bacterias genitourinarias y gastrointestinales maternas.11, 12
Por lo tanto, las características del parto pueden ayudar a los proveedores a predecir qué bebés tienen el menor riesgo de EOS y si está indicada la terapia antibiótica empírica. Por ejemplo, entre los bebés extremadamente prematuros, la combinación de parto por cesárea, ruptura de membranas durante el parto y ausencia de infección intraamniótica identifica a los bebés con un riesgo relativo de 5 a 12 veces menor de EOS.13,14
En un estudio reciente se descubrió que la implementación de un algoritmo para manejar a estos bebés sin iniciar los antibióticos al nacer reduce el uso de antibióticos sin aumentar los eventos adversos.15
Para los bebés nacidos a término, se han desarrollado modelos de predicción de riesgo para refinar el enfoque de la evaluación del riesgo de EOS y han impactado sustancialmente en el uso de antibióticos justo después del nacimiento. . Sin embargo, estos modelos no incorporan el trabajo de parto ni distinguen a los bebés con riesgo más bajo de EOS.16
Además, los estudios de bebés prematuros que investigan los criterios de parto de bajo riesgo a menudo excluyen a los bebés prematuros moderados y tardíos.15 Aplicar los criterios de parto de bajo riesgo a los bebés en todas las gestaciones pueden fortalecer los modelos de predicción en recién nacidos a término, mejorar la categorización de riesgo entre los bebés prematuros y conducir a una mejor utilización de antibióticos en ambas poblaciones.
Una estimación sólida del riesgo de EOS en relación con las características del parto entre los bebés de todas las edades gestacionales al nacer podría contribuir significativamente al manejo clínico del recién nacido al identificar a los recién nacidos que probablemente no se beneficiarán de la terapia antibiótica empírica.
Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron:
(1) Determinar si las características del parto utilizadas para identificar a los recién nacidos extremadamente prematuros con menor riesgo de EOS se aplican a los bebés nacidos en todas las edades gestacionales.
(2) Determinar si dichas características se correlacionan con la administración y la duración del antibiótico empírico.
Los autores presumen que los bebés que nacen con características específicas de parto de bajo riesgo tienen el riesgo más bajo de infección, pero este riesgo diferencial no se traduce en un uso de antibióticos proporcionalmente más bajo.
| Métodos |
> Fuente de datos y población de estudio
Este fue un estudio de cohorte retrospectivo. El escenario del estudio fueron 2 unidades perinatales de alto riesgo en hospitales universitarios de maternidad en Filadelfia, Pensilvania: el Hospital de Pensilvania y el Hospital de la Universidad de Pensilvania.
Se incluyeron todos los bebés nacidos entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2014, con al menos 1 hemocultivo obtenido a las 72 horas de vida con o sin cultivo de LCR. Se excluyeron los recién nacidos fuera de los centros de estudio.
El censo de nacimientos y las características del parto para todos los partos se extrajeron de los registros de nacimientos de los hospitales. Los diagnósticos clínicos, los datos de laboratorio y los detalles de la medicación se obtuvieron de los repositorios de datos clínicos. Se realizó una revisión de las historias clínicas para obtener los datos que faltaban en los repositorios de datos. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Pensilvania con renuncia al consentimiento informado.
> Definiciones de estudio
Las características hipotéticas del parto de bajo riesgo se definieron como en estudios previos13, 14 como la presencia de todo lo siguiente: parto por cesárea; ruptura de membranas amnióticas en el momento del parto; ausencia de trabajo de parto o intentos de inducir el parto; ausencia de infección intraamniótica materna sospechada o confirmada; y ausencia de estado fetal agudo inexplicable y no tranquilizador.
Se identificaron a los bebés como de bajo riesgo o no, usando un enfoque algorítmico por pasos basado en la confiabilidad esperada y el carácter común de las variables de interés, porque no todas las variables estaban disponibles para todos los bebés.
El resultado primario de interés fue la EOS, definida como al menos 1 cultivo de sangre y/o LCR obtenido <72 horas después del nacimiento que desarrolla un patógeno. Los cultivos de estafilococos coagulasa negativos u organismos comensales conocidos se consideraron contaminantes.
Los resultados secundarios de interés fueron el inicio de los antibióticos empíricos (la terapia con antibióticos comenzó a las <72 horas después del nacimiento) y la duración de la administración de antibióticos entre los lactantes a los que se les administró antibióticos empíricos, para quienes los cultivos finalmente fueron estériles.
Se analizó la duración de los antibióticos tanto como una variable continua (duración en horas) como una variable binaria (administración prolongada de antibióticos, definida como la terapia con antibióticos que comienza a las <72 horas de edad y continúa durante > 72 horas).
> Análisis estadístico
Se realizaron análisis descriptivos estándar de los datos demográficos y clínicos utilizando la prueba t de Student, la prueba U de Mann-Whitney o la prueba de chi-cuadrado (x2), según corresponda.
Se determinó cuántos bebés con EOS nacieron en el contexto de características de parto de bajo riesgo y se describieron las características demográficas y clínicas de los bebés con EOS y los organismos causantes. La asociación entre las características del parto y el inicio y la duración del antibiótico se determinó mediante el uso de modelos de regresión lineal y logística.
Las siguientes covariables se evaluaron como predictores de la duración del antibiótico además de las características del parto: peso al nacer (BW), edad gestacional (GA), sexo, puntuación de Apgar a los 5 minutos, raza y etnia materna y edad materna.
Los modelos de regresión se ajustaron por características maternas e infantiles asociadas con el resultado del estudio en pruebas bivariables, así como por sexo y centro. Se realizaron pruebas bilaterales y se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico Stata versión 14.2 (StataCorp, College Station, TX).
| Resultados |
> Características de la cohorte de estudio
De 53575 nacidos vivos durante el período de estudio, a 7549 lactantes (14,1 %) se les extrajo un hemocultivo, de los cuales 1091 (14,5 %) también se les extrajo LCR para cultivo. Los hemocultivos se extrajeron en un tiempo medio de 1,4 horas después del nacimiento (IQR 0,7-2,8).
Cuarenta y un bebés tenían EOS confirmado por cultivo (0.77 casos por 1000 nacidos vivos; 0.5% de aquellos con hemocultivos extraídos); todos los casos de EOS se definieron por bacteriemia, y 1 lactante tuvo tanto bacteriemia como meningitis con el mismo organismo. Se aislaron especies contaminantes de hemocultivos en 15 lactantes adicionales.
En ningún caso se aisló un patógeno del cultivo de LCR cuando el hemocultivo que lo acompañaba era estéril. Escherichia coli (16 de 41, 39,0%) y Streptococcus del grupo B (16 de 41, 39,0%) fueron los patógenos aislados con mayor frecuencia.
Los bebés con EOS tenían una mediana de EG de 35 semanas (rango intercuartílico [IQR] 28–39), una mediana de peso de 2415 g (IQR 1040–3000) y 28 de 41 (68,3 %) eran mujeres. A los 41 bebés con EOS se les administraron antibióticos empíricos. De los 7508 lactantes sin SIT que tenían al menos 1 hemocultivo obtenido a las 72 horas de vida, 6713 (89,4 %) comenzaron con antibióticos, con una mediana de duración de la terapia con antibióticos de 39 horas (IQR 37–59).
> Características del modo de parto y riesgo de EOS
De los 7549 lactantes a los que se les extrajo un hemocultivo, 1121 (14,8 %) nacieron en el contexto de las características hipotéticas de parto de bajo riesgo y 6428 (85,2 %) no. Múltiples características clínicas difirieron entre aquellos con y sin características de parto de bajo riesgo, principalmente debido a la mayor proporción de bebés con características de parto de bajo riesgo que nacieron con <37 semanas de gestación.
Los 41 casos de EOS se encontraban entre los 6428 bebés sin características de parto de bajo riesgo. En 2 de 41 casos, se cumplieron todas las características de parto de bajo riesgo excepto por la presencia de un estado fetal agudo inexplicable y poco tranquilizador. En uno de estos casos, el parto fue por cesárea de emergencia a las 36 semanas de gestación debido a la ausencia de frecuencia cardíaca fetal.
El bebé requirió reanimación en la sala de partos con puntajes de Apgar de 0 al minuto y 0 a los 5 minutos, y posteriormente fue tratado con ventilación mecánica, medicamentos presores e hipotermia terapéutica; en el hemocultivo creció Streptococcus del grupo B.
En el segundo caso, el parto fue por cesárea de emergencia a las 35 semanas de gestación debido a la preocupación por el desprendimiento de la placenta con dolor abdominal materno intenso, contracciones y malestar general y trazado cardíaco fetal no reactivo. El bebé tenía buen aspecto al nacer, pero en el hemocultivo creció Streptococcus a-hemolítico (no del grupo D)
> Características del parto y administración empírica de antibióticos entre lactantes sin EOS
De los 7508 lactantes sin EOS, 6713 (89,4 %) comenzaron con antibióticos (901 de 1121 [80,4 %] en el grupo de bajo riesgo y 5812 de 6387 [91,0 %] en el grupo de riesgo no bajo). Los lactantes de bajo riesgo sin EOS que comenzaron con antibióticos tenían más probabilidades de tener una duración prolongada de los antibióticos (>72 horas) que los lactantes sin riesgo bajo sin EOS (203 de 901 [22,5 %] frente a 1038 de 5812 [17,9 %]).
La mediana de duración no ajustada de la terapia con antibióticos entre los bebés no infectados que comenzaron con antibióticos fue significativamente más larga entre aquellos con características de parto de bajo riesgo en comparación con los que no las tenían. Después de ajustar por EG, sexo, raza y etnia de la madre, edad de la madre, Apgar a los 5 minutos y centro, los lactantes de bajo riesgo tenían menores probabilidades de iniciar el tratamiento con antibióticos.
Entre los lactantes no infectados que comenzaron con antibióticos, no hubo diferencia en las probabilidades ajustadas de duración prolongada del antibiótico o duración del antibiótico en horas por la presencia o ausencia de características de parto de bajo riesgo.
Para evaluar si la tasa de uso de antibióticos fue proporcional a la incidencia de EOS en cada grupo, se calculó la proporción de lactantes que iniciaron antibióticos para cada caso identificado de EOS confirmado por cultivo.
Entre los bebés fuera de los criterios de parto de bajo riesgo, 157 bebés comenzaron con antibióticos para cada caso de EOS. Debido a que no se identificaron casos de EOS en el grupo de bajo riesgo, no se pudo calcular esta proporción, pero sugiere que la exposición a antibióticos en este grupo fue desproporcionadamente mayor para la incidencia de EOS.
| Discusión |
Durante un período de 6 años entre 53.575 recién nacidos de todas las edades gestacionales en 2 centros académicos, ningún niño con EOS confirmado por cultivo nació en el contexto de características de parto de bajo riesgo. Además, el 80 % de estos lactantes fueron tratados empíricamente con antibióticos, y estas características no se asociaron con una duración más corta del tratamiento, lo que sugiere que los médicos no apreciaron ni tuvieron en cuenta el menor riesgo de infección.
Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la evaluación del riesgo de EOS entre los recién nacidos a término y prematuros tardíos; para la evaluación del riesgo de EOS en bebés prematuros; y para decisiones de manejo de antibióticos entre bebés con cultivos estériles nacidos en todo el espectro de edad gestacional.
Dados los riesgos de morbilidad y mortalidad con EOS, no sorprende que a los recién nacidos se les administre a menudo una terapia antibiótica empírica. Esto es especialmente cierto para los bebés prematuros, que tienen una probabilidad previa relativamente más alta de EOS junto con inestabilidad clínica inherente al nacer.
Las tasas de terapia antibiótica empírica para bebés prematuros son alarmantemente altas: el 90 % de los bebés extremadamente prematuros comienzan con antibióticos al nacer.17 Esto está alineado con la práctica recomendada desde hace mucho tiempo, porque históricamente la orientación ha defendido el uso de antibióticos en todos los recién nacidos prematuros con enfermedades críticas.18
Más recientemente, la evidencia sugiere que las estrategias de evaluación de riesgo de EOS para bebés prematuros podrían basarse en las características del parto y/o los hallazgos patológicos de la placenta que se correlacionan con la infección confirmada por cultivo.13,14
Un estudio de bebés nacidos entre las 22 y las 28 semanas de gestación en los centros de la Red Neonatal de Investigación descubrieron que los factores de riesgo establecidos al nacer podrían usarse para identificar un subconjunto de bebés prematuros con menor riesgo de EOS.
Los investigadores definieron las características de "bajo riesgo" como parto por cesárea, con ruptura de membranas en el momento del parto y ausencia de corioamnionitis clínica.13 Sobre la base de las limitaciones de la recopilación de datos de la Red de Investigación Neonatal, el estudio limitó la pregunta a los bebés extremadamente prematuros no se incluyeron las características del parto, como el trabajo de parto o los intentos de inducir el parto.
El centro informó recientemente sobre el uso prospectivo de las características del parto para identificar a los bebés prematuros con el riesgo más bajo de EOS. Se observó una reducción significativa del uso de antibióticos entre los bebés muy prematuros sin problemas de seguridad a corto plazo.15
Los hallazgos del presente estudio respaldan la guía del Comité de EOS para fetos y recién nacidos de la Academia Estadounidense de Pediatría publicada en 2018, que aboga por que la evaluación del riesgo de EOS entre los bebés prematuros se base en las características del parto y mejora estas recomendaciones al proporcionar datos para bebés moderadamente prematuros.19
En los Estados Unidos, aproximadamente 400000 recién nacidos a término no infectados reciben antibióticos empíricos al nacer cada año, aunque las tasas de exposición a los antibióticos varían ampliamente según el centro. Históricamente, la evaluación del riesgo de EOS en recién nacidos a término y prematuros tardíos se ha basado en algoritmos publicados mediante el uso de factores de riesgo establecidos de manera dicotómica, así como la evaluación subjetiva del riesgo.
Más recientemente, han surgido estrategias alternativas, como el uso de modelos multivariados que incluyen datos objetivos de factores de riesgo maternos y la evolución del estado del recién nacido para proporcionar una estimación cuantitativa del riesgo.23 Estos modelos se usaron para desarrollar la calculadora de sepsis de inicio neonatal temprano, que proporciona estimaciones de riesgo de EOS específicas para bebés a término y prematuros tardíos.24
La validación prospectiva de estos modelos demuestra que los centros que los usan para el manejo de recién nacidos reducen de manera significativa y segura evaluaciones de EOS y disminución de la exposición empírica a antibióticos en comparación con enfoques anteriores.25,26
Los componentes del modelo multivariable incluyen EG al momento del parto, duración de la ruptura de las membranas amnióticas, estado de colonización de Streptococcus del grupo B, temperatura materna más alta y administración de antibióticos durante el parto. Dadas las limitaciones del conjunto de datos utilizado para crear la calculadora, no se incluyeron la ausencia o presencia de trabajo de parto ni los intentos de inducir el trabajo de parto.
Los autores abordaron esta limitación utilizando un enfoque algorítmico y una revisión detallada de los gráficos para identificar el trabajo de parto, los intentos de inducir el trabajo de parto y el estado fetal desconcertante entre una gran cohorte de nacimientos. No pudieron calcular las puntuaciones de riesgo de sepsis para los bebés de este estudio, aunque es probable que la estimación del riesgo al nacer sea muy baja para un bebé a término nacido de una madre afebril con ruptura de membranas en el momento del parto.
La calculadora de sepsis neonatal de inicio temprano adopta un enfoque bayesiano para estimar el riesgo de EOS para un bebé individual, comenzando con la probabilidad previa de infección. Una posible implicación de este estudio actual sería determinar que los recién nacidos a término nacidos en el entorno de características de parto de bajo riesgo tienen una probabilidad previa cercana a cero de EOS, y eximirlos en la mayoría de las circunstancias de la consideración de EOS. Tal enfoque de manejo sería similar al enfoque actualmente recomendado por la Academia Estadounidense de Pediatría para la evaluación de riesgos entre los bebés prematuros.19
Los recién nacidos que comenzaron con una terapia antibiótica empírica a menudo continúan con dicha terapia durante períodos variables a pesar de los cultivos estériles. Kiser y colaboradores informaron en 2014 en su institución que el 24,2 % de los recién nacidos a término y prematuros tardíos con riesgo de EOS debido a corioamnionitis materna recibieron antibióticos durante > 7 días.28 Además, otros estudios demuestran que más de la mitad de los bebés muy prematuros reciben terapia antibiótica prolongada (más de 3 a 4 días) a pesar de los cultivos negativos.6,29,30
La evidencia reciente sugiere que tanto la exposición neonatal temprana como la prolongada a los antibióticos están asociadas con resultados adversos entre los bebés prematuros, incluida la enterocolitis necrosante, la infección fúngica invasiva, la disbiosis y la infección y colonización subsiguientes con organismos resistentes, sin una supervivencia a más largo plazo o una ventaja en el desarrollo neurológico.5,6,8,13,31 En consecuencia, las recomendaciones con respecto a la duración del tratamiento la terapia para la sospecha de EOS continúa evolucionando.32,33
No encontramos evidencia de que los lactantes con y sin características de bajo riesgo difirieron con respecto al uso de antibióticos durante períodos prolongados en el contexto de cultivos estériles. Si los médicos no se sienten cómodos al no comenzar con los antibióticos, el reconocimiento del riesgo diferencial puede al menos brindar apoyo para suspender dichos tratamientos cuando los cultivos no logran identificar un patógeno infeccioso.
Una fortaleza de este estudio es la inclusión de bebés moderadamente prematuros, para quienes la evaluación del riesgo de EOS rara vez se ha estudiado, a pesar de que estos bebés constituyen una gran parte de las admisiones en la UCIN.34,35 Los estudios anteriores se han centrado en bebés nacidos cerca de a término o aquellos nacidos en las edades gestacionales más tempranas.13,14,16,20
Los criterios algorítmicos que aplicamos en este estudio pueden traducirse fácilmente en algoritmos con utilidad clínica para distinguir a los bebés con características de parto de bajo riesgo. El presente estudio tiene limitaciones. El estudio se realizó en 2 centros en 1 sistema de salud y puede no ser ampliamente generalizable, y el período de estudio fue de 2009 a 2014, antes de la implementación de estrategias de evaluación de riesgos EOS más refinadas.
No se pudo evaluar el impacto de los resultados de laboratorio en el inicio y la continuación de los antibióticos, y los centros no obtuvieron cultivos de sangre para anaerobios de manera rutinaria durante el período de estudio. No se pudo delinear uniformemente la indicación exacta para el modo de parto. Hubo 2 casos de EOS que requirieron una revisión más detallada de las historias clínicas para determinar que las circunstancias del parto no eran de bajo riesgo, lo que enfatiza la importancia de la atención en tiempo real a los detalles clínicos.
Además, no se realizó una revisión detallada de las historias clínicas de los lactantes no infectados, lo que podría dar lugar a un sesgo de clasificación errónea. No sugerimos que la aplicación de estos hallazgos a los datos derivados de un registro médico solo sea adecuada para determinar el riesgo individual de EOS en bebés. Las herramientas de evaluación de riesgos no deben tomar decisiones; en cambio, deben ser utilizados por médicos experimentados para tomar decisiones informadas.
| Conclusiones |
Un subconjunto bien definido de bebés nacidos en todas las edades gestacionales tiene bajo riesgo de EOS y puede evitar la exposición empírica y/o prolongada a los antibióticos. Las implicaciones de este estudio incluyen posibles ajustes a la evaluación del riesgo de sepsis en recién nacidos a término y la confirmación y mejora de estudios previos que identifican un subconjunto de bebés prematuros de menor riesgo.
| Comentario |
Los recién nacidos tienen riesgo de EOS, definida como el aislamiento de patógenos en un cultivo de sangre o LCR dentro de las 72 horas del nacimiento. La EOS causa morbi mortalidad significativa.
Múltiples estudios sugieren que las exposiciones a antibióticos intraparto y neonatal se asocian con morbilidad aumentada.
La patogenia de la EOS más común es la colonización ascendente y la infección del feto y el recién nacido con bacterias genitourinarias y gastrointestinales maternas.
El riesgo de EOS entre los bebés con características de parto de bajo riesgo es extremadamente bajo. A pesar de esto, a una proporción sustancial de estos lactantes se les administran antibióticos. Las características del parto deben informar las decisiones de manejo empírico de antibióticos entre los bebés nacidos en todas las edades gestacionales.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo