La prolactina, liberada por las células lactotropas de la hipófisis anterior, estimula la lactancia. La dopamina se transporta a través de los vasos portales hipofisarios desde el hipotálamo hasta la hipófisis anterior, donde inhibe la secreción de prolactina a través de los receptores D2 expresados ​​por las células lactotropas.

La interrupción de la secreción o el transporte de dopamina a los vasos portales puede provocar hiperprolactinemia.

La hipersecreción de prolactina causa hipogonadismo secundario a través de efectos inhibitorios sobre la GnRH y las gonadotropinas hipofisarias.

Las concentraciones séricas normales de prolactina son <625 mU/litro en mujeres y <375 mU/litro en varones. Durante el embarazo, la prolactina aumenta progresivamente debido a la hiperplasia lactotrofa inducida por estrógenos. Las causas de la hiperprolactinemia se describen en la Tabla 1.

Los prolactinomas representan aproximadamente el 40% de todos los adenomas hipofisarios y muestran una preponderancia femenina. Se clasifican según su tamaño:

• Microadenomas, de <1 cm de diámetro.
• Macroadenomas de ≥1 cm de diámetro.

Más del 90% de los prolactinomas son microprolactinomas.

Generalmente, las concentraciones de prolactina en pacientes con prolactinomas son proporcionales al tamaño del tumor, mientras que, en la hiperprolactinemia por desconexión, donde la prolactina aumenta como resultado de la compresión del tallo hipofisario por, por ejemplo, un adenoma hipofisario no funcionante (AHNF), la prolactina sérica suele ser <2000 mU /litro.

En mujeres premenopáusicas, la hiperprolactinemia suele presentarse con galactorrea, irregularidad menstrual e infertilidad. La galactorrea es menos frecuente en mujeres posmenopáusicas, en las que existe una reducción del tejido glandular mamario provocada por la falta de estrógenos.

Los hombres pueden presentar síntomas de hipogonadismo secundario, como reducción de la libido, impotencia e infertilidad. Sin embargo, los hombres y las mujeres posmenopáusicas suelen presentar signos de compresión tumoral, como dolor de cabeza o afectación visual. La hiperprolactinemia crónica con hipogonadismo secundario puede conducir a una reducción de la densidad mineral ósea.

Una sola medición de prolactina suele ser suficiente para diagnosticar la hiperprolactinemia.

En casos de hiperprolactinemia leve, puede valer la pena obtener varias mediciones separadas por al menos 20 minutos, utilizando una cánula permanente para minimizar el estrés de la venopunción. Las causas secundarias deben excluirse mediante una anamnesis cuidadosa, una prueba de embarazo y pruebas de función renal y tiroidea.

Una vez que se confirma la hiperprolactinemia patológica, se debe realizar una resonancia magnética (RM) hipofisaria con gadolinio. Los pacientes con macroprolactinomas o AHNF, particularmente con extensión supraselar, deben someterse a un examen de campo visual y evaluación del resto de su función pituitaria.

En pacientes con prolactinoma que son jóvenes (<30 años) o tienen antecedentes familiares de adenoma hipofisario, se debe considerar un diagnóstico de adenoma hipofisario familiar. Esto puede darse en el contexto de una predisposición genética, por ejemplo, neoplasia endocrina múltiple tipo 1, o limitada al desarrollo de tumores hipofisarios únicamente. A estos individuos se les debe ofrecer un cribado genético.

> Macroprolactina

La mayor parte de la prolactina circulante (80-90%) es monomérica y biológicamente activa. La macroprolactina consta de un complejo antígeno-anticuerpo de prolactina monomérica + inmunoglobulina G. Esta suele representar <5% de la prolactina circulante. La macroprolactina tiene biodisponibilidad y bioactividad limitadas.

Se debe sospechar macroprolactinemia cuando un paciente tiene una concentración elevada de prolactina sin las manifestaciones típicas de la hiperprolactinemia.

> Efecto gancho

Concentraciones muy altas de prolactina, por ejemplo, en prolactinomas gigantes, pueden saturar los anticuerpos utilizados en los ensayos inmunoradiométricos para medir prolactina, evitando la formación del "sándwich" de anticuerpos contra la prolactina. La pérdida resultante de anticuerpos marcados conduce a valores falsamente bajos de prolactina y se denomina "efecto gancho". El efecto se puede evitar realizando diluciones en serie de suero/plasma antes de analizar la prolactina.

> Manejo

El objetivo del tratamiento en los prolactinomas es normalizar las concentraciones séricas de prolactina, restaurando así la función gonadal y la fertilidad. En los macroprolactinomas, el objetivo adicional es la reducción del tumor.

Opciones farmacológicas: tratamiento con agonistas dopaminérgicos. La bromocriptina y la cabergolina son los dos agonistas de la dopamina más utilizados para el tratamiento de la hiperprolactinemia y los prolactinomas. En la hiperprolactinemia por desconexión, solo se requieren dosis pequeñas para lograr concentraciones séricas normales de prolactina, mientras que, en los prolactinomas, generalmente se requiere una titulación gradual de la dosis basada en mediciones secuenciales de prolactina.

 • Bromocriptina. Su vida media relativamente corta requiere una dosificación de 2 a 3 veces al día, y los efectos adversos incluyen náuseas e hipotensión postural.

 • Cabergolina es superior a la bromocriptina para controlar la hiperprolactinemia y restaurar la función gonadal, y se tolera mejor. Su vida media más larga permite un programa de dosificación más conveniente y los pacientes generalmente requieren 2 mg o menos por semana. La dosis inicial típica de cabergolina es de 250 a 500 microgramos por semana, que se aumenta gradualmente en base a la concentración de prolactina sérica y el tamaño del tumor.

 • Quinagolida: agonista dopaminérgico no derivado del cornezuelo del centeno. Los datos sobre su eficacia vs cabergolina son limitados.

Actualmente, la Endocrine Society recomienda considerar un ensayo de abstinencia de agonistas dopaminérgicos en pacientes con una concentración normal estable de prolactina y sin tumor visible en una RM de hipófisis que han recibido terapia durante al menos 2 años.

> Seguridad del tratamiento con agonistas dopaminérgicos

Hace aproximadamente una década, los estudios que demostraron una asociación entre el uso de la terapia con agonistas de la dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson y el desarrollo de valvulopatía cardíaca generaron inquietudes sobre la seguridad de la cabergolina y la bromocriptina en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Sin embargo, la mayoría de los pacientes hiperprolactinémicos están expuestos a dosis mucho más bajas. La evidencia actual no respalda una asociación clínicamente significativa entre el tratamiento para la hiperprolactinemia y la enfermedad valvular cardíaca.

El tratamiento con agonistas de la dopamina para la hiperprolactinemia también se ha asociado con el desarrollo de trastornos del control de los impulsos, donde el sexo masculino puede ser un factor de riesgo independiente. Es esencial que los médicos analicen este posible efecto adverso antes de comenzar el tratamiento con agonistas dopaminérgicos para la hiperprolactinemia y que lo controlen en consultas posteriores.

> Agonistas dopaminérgicos y embarazo

Existe un riesgo mínimo de agrandamiento del microprolactinoma en el embarazo, y los agonistas de la dopamina pueden suspenderse una vez que se ha confirmado el embarazo. El riesgo de agrandamiento de los macroprolactinomas en el embarazo es mayor (20-30%). Se ha demostrado que tanto la bromocriptina como la cabergolina son seguras durante el embarazo, sin resultados fetales adversos.

> Cirugía transesfenoidal y radioterapia

La cabergolina y la bromocriptina son el tratamiento de primera línea para los prolactinomas. Rara vez se requiere cirugía o radioterapia, generalmente en pacientes con prolactinomas malignos, o con intolerancia o resistencia a los agonistas de la dopamina. El agente alquilante temozolamida se ha utilizado en el tratamiento de prolactinomas agresivos resistentes al tratamiento con agonistas dopaminérgicos.

Resumen y traducción: Dr. Cristian Pisa