La tuberculosis en los niños puede llevar a una morbilidad y mortalidad significativa. De 2018 a 2020, la Organización Mundial de la Salud  (OMS) estimó que 1,4 millones de niños fueron tratados por tuberculosis, y solo 12.200 niños fueron tratados por tuberculosis multirresistente (MDR-TB), que es inferior a los objetivos establecidos. La incidencia de tuberculosis resistente a la isoniazida (TB-Hr) en niños con tuberculosis se estimó en un 12 % en 2010, es decir, 100 000 casos incidentes de TBHr en todo el mundo.

La levofloxacina, que es un fármaco bactericida contra Mycobacterium tuberculosis, se ha utilizado como un medicamento de segunda línea en los regímenes de tratamiento para niños con tuberculosis resistente a los medicamentos (TB-DR), incluidas la TB-Hr y la TB-MDR y en niños que no toleraban los medicamentos antituberculosos de primera línea. Además, se ha propuesto la levofloxacina para la terapia preventiva en contactos de pacientes con TB-MDR infecciosa.

Los valores reales de concentración inhibitoria mínima (MIC) de levofloxacina contra M. tuberculosis no están fácilmente disponibles, y la OMS recomienda un punto de corte de 1 mg/l para levofloxacina.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la farmacocinética, seguridad, y tolerabilidad de la dosis de levofloxacina recomendada por la OMS en 2020 (15-20 mg/kg/día) y una dosis superior a la recomendada por la OMS (20-30 mg/kg/día) en niños con tuberculosis.

> Datos demográficos del paciente

De 2019 a 2021, se inscribieron 10 niños en este estudio; cinco niños estaban en el grupo de dosis recomendada por la OMS (grupo de dosificación de la OMS), y cinco estaban en el grupo de dosificación superior a la recomendada por la OMS (grupo de dosificación superior a la de la OMS). La mediana (rango intercuartil; IQR) de edad, peso corporal y tasa de filtración glomerular (TFG) fueron 9,6 (4,9-10,5) años, 28 (19-28) kg y 132,5 (128,3-132,5) ml/min/1,73 m², respectivamente, en el grupo de dosis de la OMS y 12,0 (10,1-12,3) años, 32 (28-32) kg, y 109,6 (107,7-118,4) ml/min/1,73 m2, respectivamente, en el grupo de dosis superior a la de la OMS. A partir de febrero de 2022, todos los niños en el grupo de dosis de la OMS y cuatro de cinco niños en el grupo de dosis superior a la OMS completaron el régimen de tratamiento. Un caso (No. 6) en el grupo de dosis superior a la de la OMS se perdió durante el seguimiento después de 8 semanas de inicio del tratamiento. Los otros casos tuvieron resultados favorables después de la finalización del tratamiento.

> Seguridad y tolerabilidad

La mediana (RIC) de la duración del régimen basado en levofloxacina fue de 24 (24-48) semanas y de 12 (8-24) semanas en el grupo de dosificación OMS y en el grupo de dosificación superior a la OMS a partir de febrero de 2022, respectivamente. Cinco niños (un niño en el grupo de dosificación de la OMS y cuatro niños en el grupo de dosis superior a la de la OMS) tuvieron eventos adversos, que posiblemente estaban relacionados con la levofloxacina, incluyendo náuseas (grado 1), vómitos (grado 1-2), mialgia (grado 1), artralgia (grado 1), dolor de cabeza (grado 1), irritabilidad (grado 1), y dificultad para dormir (grado 1). Todos los eventos adversos fueron informados en las primeras 2 semanas y se resolvieron con el tiempo. Un niño (No. 6) tomó una dosis de levofloxacina de 30 mg/kg/día y posteriormente informó mialgia, dolor de cabeza, náuseas y vómitos (grado 1-2), que eran leves y no perturbaban sus actividades regulares. Todos los síntomas se resolvieron después de 2 semanas.

Ningún niño tuvo eventos adversos de grado 3 y 4, y ninguno tuvo que discontinuar la levofloxacina debido a los eventos adversos relacionados con el fármaco. Además, no se observó prolongación del intervalo QTc (QTcF >450 mseg) durante todo el curso del tratamiento.

En este estudio, observaron que los niños con la dosis de levofloxacina recomendada por la OMS de 15-20 mg/kg/día tenían una fAUC_0-24/MIC por debajo del objetivo de referencia de 100, aumentando el riesgo de malos resultados clínicos. Por el contrario, la mayoría de los niños con la dosis más alta de levofloxacina de 20- 30 mg/kg/día habían alcanzado el AUC objetivo sin ningún evento adverso grave.  Por lo tanto, los autores propusieron un estudio de un régimen de dosificación más alto de levofloxacina para el tratamiento de la tuberculosis en una  muestra de población más grande que involucre diferentes rangos de edad para determinar la dosis óptima.

Los autores informaron que la dosis de levofloxacina de 20-30 mg/kg logró el objetivo de fAUC_0-24/MIC. Encontraron que el aumento de la dosis de levofloxacina conduce a un aumento de la C_max y del AUC_0-24 de levofloxacina, como se informó en la población adulta, lo que refleja la farmacocinética lineal de la levofloxacina.

El fAUC/MIC es un parámetro farmacocinético importante para predecir la destrucción microbiana máxima y la supresión de la resistencia adquirida a los medicamentos. Se supuso que la resistencia a las fluoroquinolonas era poco común en esta población de principalmente participantes con TB-Hr. En este estudio se adoptó la MIC a 1,0 mg/ml para el objetivo fAUC_0-24/MIC para el tratamiento de niños con TB-Hr o MDR-TB. Cabe destacar que si el MIC se fijó en 0,5 mg/ml, todos excepto uno en el grupo de dosificación de la OMS alcanzaron el objetivo fAUC_0-24/MIC >100.

En esto estudio, informaron efectos adversos, que incluyen artralgia, mialgia, cefalea e insomnio grado 1-2, que se resolvieron en 2 semanas, similar a otros. Ninguno tuvo un QTcF >450 mseg, y el cambio máximo desde la línea de base fue de 78 mseg. No obstante, es obligatoria una vigilancia cuidadosa de la seguridad en niños con una dosis superior de 20 mg/kg/día porque otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, como clofazimina, bedaquilina y delamanid, puede incluirse en los regímenes de TB-DR.

Este estudio estuvo limitado por la muestra de población pequeña, con ningún niño menor de 5 años en el grupo de dosificación superior a la OMS. Los niños más pequeños informaron una alta tasa de eliminación, casi el doble que en los adultos; por lo tanto, al aumentar las dosis es poco probable que esta población sufra una sobredosis.

> Diseño del estudio

Se realizó un estudio piloto farmacocinético prospectivo, de etiqueta abierta y de rango de dosis en el King Chulalongkorn Memorial Hospital e Institutos Nacionales Queen de Salud Infantil Sirikit, Bangkok, Tailandia. Los criterios de inclusión fueron (i) niños diagnosticados con tuberculosis por técnicas moleculares o por cultivo de micobacterias, (ii) niños de 1 a 15 años, (iii) peso corporal de 6- 40 kg, y (iv) recibieron levofloxacina para el tratamiento de la tuberculosis. Los criterios de exclusión fueron (i) antecedentes de alergia a la levofloxacina, (ii) caso conocido de tuberculosis resistente a la levofloxacina, (iii) antecedentes de prolongación del intervalo QT, y (iv) embarazo.

> Dosificación y administración de levofloxacina

El estudio se realizó en dos cohortes consecutivas. La primera cohorte adoptó la dosis de levofloxacina de la OMS de 2020 de 15-20 mg/kg/día. Una vez que cuatro de los cinco participantes en la cohorte de estudio 1 no reveló eventos adversos de grados 3 y 4 y no logró el objetivo fAUC_0-24/MIC >100, se abrió la segunda cohorte. La cohorte de estudio 2, usó la dosis de levofloxacina superior a la de la OMS (20-30 mg/kg/día una vez al día).

> Toma de muestras de sangre y seguimiento del tratamiento

Después de alcanzar el estado estacionario, definido como al menos 7 días después del inicio de la levofloxacina, se recolectaron muestras de sangre (2 ml) a hora 0 (como pre dosis), 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas (como pos dosis).

> Seguridad y tolerabilidad

La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron mediante el control de eventos adversos utilizando un diario informado de eventos adversos de 14 días, examen físico, evaluación de laboratorio clínico y ECG. Los participantes fueron monitoreados por teléfono el día 3 después del inicio y luego seguimiento en la clínica en el día 7-14 (día del estudio PK), semana 4, 8, 12 y luego cada 12 semanas hasta completar el tratamiento.

> Determinación de la concentración plasmática de levofloxacina

Las concentraciones plasmáticas de levofloxacina se analizaron utilizando un ensayo de cromatografía líquida de alta resolución modificado y validado.

La dosis de levofloxacina recomendada por la OMS en niños con tuberculosis fue subóptima para lograr la exposición objetivo. Se propuso una dosis más alta de levofloxacina (20-30 mg/kg/día) para lograr una exposición óptima al fármaco con eventos adversos tolerables y para reducir el riesgo de resistencia a los medicamentos.