| Introducción |
El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna humana más frecuente.
Las tasas de incidencia estandarizadas por edad más elevadas se hallan en Australia y Nueva Zelanda, es decir que a 1 de cada 7 mujeres australianas se les diagnostica CM en algún momento de su vida. Cada año, más de 20 000 australianos desarrollan CM (incluyendo a casi 200 hombres).
Casi un tercio de las personas con diagnóstico de CM fue detectado mediante tamizaje. Sin embargo, muchos pacientes acuden a los médicos generales con síntomas mamarios que no corresponden a cáncer pero suelen requerir investigación y derivación a un cirujano especializado.
En las últimas 2 décadas, la supervivencia del CM ha aumentado más de un 20%, el 93% de las personas diagnosticadas hoy estarán vivas y libres de enfermedad 5 años después del diagnóstico. Esto significa que hay 200.000 mujeres australianas (y unos 200 hombres) que viven con un diagnóstico previo de CM, muchas de las cuales siguen teniendo una morbilidad significativa relacionada con su enfermedad y su tratamiento.
De este modo, en la comunidad australiana, la carga absoluta de la enfermedad mamaria es significativa. En el contexto de la atención multidisciplinaria, el pilar de la terapia del CM es el manejo quirúrgico, y tal vez, para la mayoría de los pacientes, probablemente sea curativo en sí mismo, aunque la mayoría recibirá radioterapia adyuvante y tratamientos farmacológicos.
Lamentablemente, dice la autora, hasta la fecha no hay una forma precisa de predecir quién podría evitar un tratamiento no quirúrgico adicional. La investigación australiana ha estado a la vanguardia del movimiento para desarrollar nuevas terapias, desescalar tratamientos innecesarios y potencialmente tóxicos, como el ensayo EXPERT, que está identificando quién puede evitar la radioterapia, o el ensayo TARGIT, sobre una sola dosis de radioterapia intraoperatoria. La cirugía no se practica aisladamente pero cuenta con un gran equipo de profesionales de la salud centrado en el paciente, y roles vitales jugados no solo por los oncólogos sino también por enfermeras de atención mamaria, profesionales aliados de la salud y médicos generales.
Esta es una revisión narrativa de algunos avances en el diagnóstico y el manejo locorregional del CM, y muestra por qué es imperativo ofrecer los tratamientos más eficientes y efectivos, y continuar investigando mejores formas terapéuticas y preventivas del CM.
Este artículo está basado en la evidencia recopilada para desarrollar la Guía de Cáncer de Australia más reciente, para el manejo precoz del CM, que utilizó un enfoque de metaguía con un experto panel de revisión que selecciona evidencia de guías internacionales y revisiones sistemáticas desde 2007 en adelante.
| Prevención y detección |
La mayoría de los cánceres de mama no tienen una causa conocida obvia.
A pesar de que se pueden identificar factores de riesgo a nivel poblacional, como la exposición a las hormonas femeninas endógenas y exógenas, solo en la minoría de los CM asociados con una elevada penetrancia de mutaciones familiares, como BRCA1 y BRCA2, la predicción de riesgo es poco exacta.
Para muchas de estas personas, la única técnica para reducir el riesgo de desarrollar o morir de CM es la prevención quirúrgica (mastectomía bilateral). Sin embargo, la comprensión reciente de la oncogénesis de los cánceres relacionados con el CM (BRCA) ha sugerido que la modificación de la vía del ligando del receptor activador del factor nuclear-κB (RANK) con el fármaco denosumab puede prevenir la formación del cáncer. Para probar esta hipótesis está en marcha un ensayo clínico (BRCA-P).
Para personas con antecedentes familiares pero sin mutación genética comprobada o que tienen otros factores de riesgo (por ej., lesiones mamarias atípicas pero no malignas), los moduladores del receptor de estrógeno (por ej., tamoxifeno) y los fármacos inhibidores de la aromatasa pueden reducir a más de la mitad el riesgo de desarrollar CM con receptor de estrógeno positivo pero, aunque se produzca una disminución de todas las causas, la mortalidad sigue siendo obvia.
Los factores de riesgo reconocimos más recientemente, en particular la densidad mamográfica y las combinaciones de polimorfismos de nucleótidos, utilizadas junto con los factores de riesgo tradicionales, pueden ayudar a describir un fenotipo con el que una persona tiene un riesgo considerablemente mayor. La modificación del estilo de vida, incluido el mantenimiento de un peso saludable, ejercicio y minimización del consumo de alcohol, disminuirá el riesgo. A esto se suma que una vigilancia apropiada puede detectar los cánceres precozmente.
La estratificación del riesgo promete una vigilancia específica, como el cribado basado en el riesgo. La evaluación mamográfica de la población actual cada 2 años, dirigida a todas las mujeres de 50–74 años, teniendo en cuenta la edad como único riesgo, ha dado como resultado un fuerte aumento en la detección de cánceres en etapa temprana, tanto la enfermedad in situ como incipiente, un panorama favorable para cánceres susceptibles de ser tratados con una cirugía de mama conservadora.
Es más, la estrategia ofrece una ventaja de supervivencia general relativa de más del 20% para las mujeres que participan en el cribado. Sin embargo, el beneficio de la detección tanto en la reducción de la mortalidad como antes la detección es marcadamente diferente para los diferentes grupos de riesgo. sin duda hay sobrediagnóstico y falsos positivos que dan como resultado investigaciones y tratamientos innecesarios en mujeres y una selección subóptima de aquellos con riesgo elevado.
En Australia se está trabajando para definir la mejor manera de estratificar a las mujeres según el riesgo, y la mejor manera de desarrollar vías, basadas tanto en la práctica general como en el BreastScreen, para adaptar los protocolos de detección de riesgo. Dos preguntas clave para medir el riesgo son: cómo medir el riesgo y qué exámenes complementarios deben ofrecerse a las mujeres con características de riesgo, como una densidad mamográfica elevada, considerada un factor de mayor riesgo porque hace que la detección del cáncer sea más difícil.
Otra preocupación que se aborda en la selección es la equidad. Actualmente, alrededor del 54% de la población elegible participa en BreastScreen, aunque otras mujeres estarán bajo vigilancia fuera del programa, es decir, en programas privados. Sin embargo, aclara la autora, “sabemos que las mujeres indígenas, las que no hablan inglés y las que viven en lugares remotos participan menos en el tamizaje, y experimentan peores resultados en cuanto al cáncer.”
En el futuro, la mejor prevención y detección del riesgo serán la estratificación del riesgo y un manejo adecuado basado en esto. Sin embargo, acota la autora, “hasta que las futuras investigaciones aclaren cómo debería ser esto, se debe seguir recomendando un estilo de vida saludable y programas BreastScreen para la mayoría de las mujeres australianas.
| Diagnóstico de enfermedad mamaria |
Los síntomas mamarios son comunes y la mayoría resultarán ser benignos. Una fórmula simple importante es la “prueba triple”, por lo que cualquier mujer con un síntoma mamario persistente y preocupante requiere que el examen clínico, las imágenes apropiadas y la biopsia de tejido sean concordantes, para excluir una malignidad potencial.
El pilar de los estudios por imagen ha sido la ecografía con o sin mamografía, cada vez más con tomosíntesis. Las técnicas más nuevas con contraste están demostrando ser más sensibles y precisas en centros especializados.
La mamografía con contraste de yodo se está convirtiendo rápidamente en una herramienta importante que puede delinear mejor las lesiones conocidas, pero también detectar lesiones ocultas detrás del cáncer, especialmente si el tejido mamario es denso. La resonancia nuclear magnética (RMN) con contraste de gadolinio ha demostrado ser mejor para la detección en mujeres más jóvenes de muy alto riesgo, aunque también es útil en la resolución de problemas para algunas mujeres con diagnóstico de CM.
Una RNM abreviada puede ofrecer información similar y resulta más rápida, más barata y, por lo tanto, más ampliamente aplicable. Las imágenes moleculares de mama utilizan tecnecio-sestamibi 99m, y es más que un complemento cuando se detecta una anomalía en las imágenes convencionales, especialmente en las mamas densas.Debido a que expone a todo el cuerpo a la radiación, no es una herramienta de detección ideal.
La tomografía por emisión de positrones (PET) ahora se usa ampliamente para estadificar metástasis a distancia, y se puede adaptar a la mama (mamografía por emisión de positrones) para detectar áreas anormales pequeñas, o incluso se usa con marcadores ligados a estrógenos para confirmar cánceres metastásicos con receptores de estrógeno positivos. Sin embargo, la radiación y los costos impiden que esta sea una buena prueba de detección.
Se está comenzando a utilizar la imagen óptica, no tanto como una herramienta diagnóstica sino como una ayuda para guiar la cirugía. Una tecnología australiana prometedora ha demostrado que permite detectar tumores residuales microscópicos en los márgenes de la escisión quirúrgica y, por lo tanto, podría resultar muy útil para garantizar que todo el tumor ha sido resecado en la operación. Las tecnologías que utilizan fluorescencia u otras modalidades ópticas también están bajo investigación.
Como detección complementaria se han propuesto los marcadores tumorales circulantes, más comúnmente el ADN tumoral circulante (ctDNA) o las células tumorales circulantes, pero hasta ahora esto está muy lejos de la realidad. Sin embargo, dichos marcadores están comenzando a demostrar su utilidad en la detección temprana del cáncer recurrente, antes de que las pruebas clínicas u otras pruebas de imagen sean positivas.
Aún no se ha podido establecer si la detección más temprana de la recurrencia cambia el resultado de la enfermedad al permitir que el tratamiento se aplique antes o esté mejor dirigido. Cualquier síntoma nuevo de mama debe ser sometido a la prueba triple, y si el cáncer es diagnosticado, se debe considerar la obtención de imágenes de contraste, especialmente en mujeres más jóvenes y aquellas con aumento de la densidad mamaria.
| Tratamiento del cáncer de mama: evolución del manejo quirúrgico |
La cirugía ha sido la principal modalidad de manejo para el CM durante siglos y, de hecho, la mastectomía radical (o Halsted), ideada a fines del siglo XIX, fue utilizada casi exclusivamente hasta la década de 1900. En términos de supervivencia, ensayos aleatorizados confirmaron que, para muchas mujeres con CM, el tratamiento de conservación de la mama ("tumorectomía", por lo general con radiación) es al menos tan bueno si no superior a la mastectomía, con excelente control local. En Australia, poco menos del 70% de las mujeres se somete a la conservación mamaria.
La mastectomía se reserva en gran parte para aquellas con gran volumen o enfermedad multifocal, contraindicación de radioterapia o preferencias del paciente.
Si se realiza una mastectomía, se suele ofrecer la reconstrucción mamaria. La reconstrucción después de una mastectomía, especialmente si ambos procedimientos se hacen al mismo tiempo, mejora el bienestar psicológico.
Las técnicas de reconstrucción incluyen el uso de implantesꟷa menudo haciendo una expansión de tejido inicial cubierta por una matriz de material sintético o biológicoꟷ que actúa como un "sujetador interno", o colgajos autólogosꟷcon un resultado estéticamente excelente. La técnica utilizada debe adaptarse al individuo, su forma y tamaño corporal, condiciones comórbidas y expectativas. Una mama reconstruida nunca es un facsímil de la mama natural de la mujer, aún usando tejido nativo y, si es posible, la preservación del pezón da mejor resultado realista con mayor satisfacción de la paciente.
La mayoría de los cirujanos mamarios australianos ahora practican técnicas oncoplásticas, que esencialmente apuntan a extirpar el tumor al mismo tiempo que brindan resultados estéticos óptimos. Esto significa una cuidadosa localización de la cicatriz, la redistribución del volumen o la incorporación de colgajos locales para reemplazar el volumen perdido. Puede significar que la mama contralateral también necesite cirugía de simetría, por ejemplo, si el procedimiento de reducción se realiza en el lado del cáncer para extirpar un tumor grande. Por otra parte, con estas técnicas, los cánceres mucho más grandes pueden ahora ser removidos con buenos resultados estéticos y funcionales.
Cada vez más se están evaluando los resultados de la cirugía en forma rutinaria y sistemática utilizando los resultados de las medidas informados por las pacientes, , que se espera puedan agregar una medida de calidad para la práctica quirúrgica. Una clave para decidir el manejo quirúrgico ideal es contar con imágenes precisas y sensibles. Algunas de las modalidades más nuevas, como la mamografía con contraste y la RNM, ha demostrado ser útiles para estadificar localmente el CM y ayudar a establecer el tipo de cirugía a aplicar (y cuándo realizarla) aunque todavía se están realizando estudios para optimizar su uso.
Un tercio de los CM se diagnostican mediante programas de cribado, y muchas veces son tumores pequeños e impalpables que necesitan técnicas de localización para poder eliminar efectivamente el tumor mediante la cirugía. Esto se hacía tradicionalmente colocando uno o más ganchos en la lesión, bajo control con imágenes, el día de la cirugía.
Un grupo de técnicas nuevas ha salido al mercado, incluidos los marcadores magnéticos y de radar, y diminutas semillas radiactivas, todos los cuales pueden colocarse con días o semanas de antelación, desvinculando así la localización de la cirugía, y hacer que el flujo de trabajo sea mucho más atenuado. Sin embargo, no todos están financiados; todos tienen ventajas y desventajas, pero en un ensayo aleatorizado el yodo radiactivo demostró que las semillas son más precisas que los ganchos, disminuyendo así las tasas de rescisión.
Hace unos 30 años, se postuló que la aplicación de quimioterapia inicial antes de la cirugía puede tener un número de ventajas sobre la política habitual de hacer primero la cirugía. Este enfoque neoadyuvante ahora se ofrece al 10-20% de los pacientes diagnosticados con CM.
Los objetivos principales son, en primer lugar, para pacientes con tumores grandes o inoperables, como los tumores cancerosos inflamatorios, para convertirlos en operables con la mastectomía.
En segundo lugar, en las pacientes con tumores grandes que requieren mastectomía se puede reducir el estadio para permitir la cirugía conservadora de la mama y, en algunos casos, si hay buena respuesta en los ganglios axilares puede permitir la disección axilar.
En tercer lugar, la respuesta tumoral a los fármacos in situ puede permitir la adaptación del tratamiento sistémico.
La quimioterapia neoadyuvante es particularmente eficaz para el "triple negativo" (es decir, que no expresa estrógeno, progesterona o receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 [receptores HER2]) y cánceres HER2 positivo (que sobreexpresan el factor de crecimiento HER2), medido tanto en la biopsia central inicial como en la resección quirúrgica posterior. Hasta un 50% de estos pacientes logrará una respuesta patológica completa a la terapia con medicamentos, traducido en un muy buen riesgo de supervivencia.
Por otra parte, para mejorar la tasa de recaída en los pacientes que tienen enfermedad residual después de la quimioterapia posterior a la resección del lecho tumoral, pueden estar disponibles otras opciones farmacológicas. Otro papel importante de la terapia con medicamentos neoadyuvantes es actuar como un "banco de pruebas" in vivo en estudios que miden la respuesta del tumor a las nuevas terapias. A veces, la radioterapia también se usa antes de la cirugía, particularmente en mujeres en quienes está prevista la reconstrucción autóloga inmediata después de la mastectomía, y para facilitar un procedimiento quirúrgico en una sola etapa.
La afectación de los ganglios linfáticos axilares regionales sigue siendo uno de los indicadores pronósticos más poderosos en el CM temprano. Por lo tanto, la estadificación de la axila mediante la extirpación de algunos ganglios linfáticos ha sido la práctica quirúrgica estándar.
Las guías actuales recomiendan que para las personas que no tienen síntomas clínicos o radiológicos evidentes de afectación de los ganglios linfáticos axilares antes de la cirugía, debe realizarse una biopsia del ganglio centinela y no la limpieza axilar.
Dicha biopsia utiliza un trazador radioactivo y/o colorante azul para identificar los ganglios más bajos que drenan la mama y facilitan la eliminación de solo éste o unos pocos ganglios, minimizando así la complicación de la limpieza axilar, incluido el linfedema y el déficit funcional del brazo. Sin embargo, la evidencia de un estudio reciente sugiere que, incluso si la biopsia del ganglio centinela contiene un volumen de cáncer pequeño, no se necesita más tratamiento axilar.
El manejo de la cirugía axilar continúa evolucionando, esencialmente con la utilización de tratamientos menos invasivos, en base a la mejor comprensión de la biología del tumor primario, para guiar las decisiones de tratamiento más que la necesidad de información de la estadificación nodal. La biopsia del ganglio centinela es el estándar de atención para pacientes sin enfermedad ganglionar conocida, e incluso en presencia de metástasis de pequeño volumen en los ganglios axilares, raramente se requiere más cirugía.
| Manejo de algunos efectos secundarios de la cirugía del cáncer |
La cirugía mamaria y axilar generalmente es bien tolerada por la mayoría de los pacientes ingresados en el hospital.
Las consecuencias a más largo plazo, incluidas las más comunes, como el dolor y el linfedema, pueden causar muchos años de toxicidad. Los efectos psicosociales de la cirugía mamaria, incluyendo efectos sobre la imagen corporal y la sexualidad, son un factor muy importante para considerar.
Los efectos físicos a largo plazo de la cirugía incluyen el dolor crónico hasta en el 60% de las mujeres. Este efecto está siendo abordado por una serie de técnicas, como la lidocaína intravenosa en el perioperatorio, como se investiga en el ensayo australiano multisitio LOLIPOP (ClinicalTrials.gov, NCT05072314). El linfedema es un efecto secundario muy temido de la limpieza quirúrgica axilar y/o la radioterapia, y ocurre en hasta en el 25% de las mujeres que reciben estos tratamientos.
En la actualidad, la educación y prevención impartidas son comunes y la mayoría de las mujeres son atendidas por un fisioterapeuta o un especialista en linfedema antes de la cirugía, y si se desarrollan síntomas. Para los pacientes con linfedema intratable, algunos cirujanos plásticos australianos son pioneros en la transferencia de ganglios linfáticos y técnicas similares, con resultados muy prometedores. La derivación temprana a un especialista en linfedema para el asesoramiento y las estrategias de prevención, incluida la evitación de infecciones del brazo, son importantes para optimizar la recuperación después de la cirugía de CM y los efectos secundarios como el linfedema.
| ¿Influencia de los nuevos conocimientos sobre biología del cáncer de mama en el manejo quirúrgico? |
La comprensión de la biología de los tumores está haciendo avances en la práctica clínica oncológica. Puede facilitar la aplicación de tratamientos dirigidos y cambiar el tipo de cirugía o la secuencia con la que se sometió al paciente a la cirugía o la iniciativa a tan buenos resultados de cáncer que necesita una cirugía menos extensa.
Un ejemplo reciente de fármacos que explotan estos conocimientos incluyen el primer anticuerpo monoclonal contra el cáncer, el trastuzumab, que junto con los medicamentos más nuevos dirigidos contra HER2, es altamente eficaz para el 12% de los CM que sobreexpresan el receptor HER2.
Los agentes más nuevos incluyen fármacos dirigidos a la vía 4/6 de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARPi), en cánceres relacionados con BRCA.
Estudios recientes que muestran los beneficios de PARPi en la supervivencia está mostrando poderosos argumentos para ofrecer pruebas genéticas de la línea germinal a más pacientes recién diagnosticadas con CM. Esta prueba puede ofrecerse incluso sin antecedentes familiares de cáncer, ya que hallar una mutación como BRCA1 o BRCA2 lleva tanto a la cirugía personalizada (por ej., mastectomía bilateral en lugar de la cirugía conservadora de la mama y ooforectomía reductora de riesgo) como a fármacos dirigidos.
La comprensión de los mecanismos de escape inmunitario y el microambiente tumoral está acercando la inmunoterapia a algunas mujeres con CM HER2 positivo y receptor de estrógeno débilmente positivo y, en particular, con CM triple negativo, donde las células cancerosas expresan el ligando de proteína de muerte programada 1 (PD-L1). Esta molécula se une a los receptores de la PD-1 en las células T, lo que hace que el sistema inmunitario sea menos capaz de atacar el tumor, y esto puede revertirse con inmunoterapia. Se espera que estos medicamentos puedan permitir una menor, o incluso nula, cirugía en el futuro.
Los medicamentos de precisión como los descritos anteriormente deben ser cuidadosamente orquestado con la cirugía locorregional y la radioterapia; por ejemplo, decidir si estos agentes se usan mejor después de la eliminación quirúrgica primaria del tumor, para permitir una evaluación adecuada de la patología, o dar medicamentos por adelantado cuando la extensión, el momento y la secuencia de la cirugía y la radioterapia aún no están claras. Unido a esto está la necesidad de comprender mejor el tratamiento de los efectos secundarios y las interacciones de estas nuevas terapias y cómo se pueden manejar para optimizar los resultados.
| Cirugía en la enfermedad metastásica |
Aunque la mayoría de los pacientes que desarrollan enfermedad metastásica a distancia finalmente no se curará, muchos todavía tendrán mucho tiempo de supervivencia, y los objetivos terapéuticos son tanto para prolongar la supervivencia como para optimizar la calidad de vida.
A veces se ofrece la resección quirúrgica para prevenir complicaciones graves, como estabilizar la columna vertebral con metástasis vertebrales o extirpar un tumor de mama fungoso, pero también puede disminuir la carga tumoral y permitir un tratamiento sistémico más eficaz, como sucede con las metástasis cerebrales o hepáticas de volumen pequeño. Todavía se necesitan más investigaciones para determinar si la intervención quirúrgica en la enfermedad metastásica mejora la supervivencia.
| Posibilidades futuras |
A pesar de los nuevos e impresionantes tratamientos sistémicos contra el cáncer, probablemente la cirugía continuará siendo el pilar para la mayoría de las personas diagnosticadas con CM en el futuro. Sin embargo, es probable que evolucione, por lo que la desescalada de los tratamientos significa que tal vez, en el futuro, se pueda lograr una cirugía mínima conservadora solo para algunas pacientes, prediciendo con precisión que no será necesario más tratamiento.
Ensayos de cirugía ambulatoria percutánea usando, por ejemplo, crioablación, ablación por radiofrecuencia, microondas o láser, o escisión asistida por vacío, también son técnicas prometedoras. Para algunos tumores con mutaciones específicas o entornos inmunitarios, el tratamiento farmacológico por sí solo puede ofrecer una cura sin necesidad de cirugía.
En el mediano plazo, la cirugía seguirá siendo el tratamiento primario para casi todas las pacientes diagnosticadas con CM, realizadas por cirujanos altamente subespecializados que han logrado una amplia formación, tanto en aspectos técnicos de la cirugía y reconstrucción de la mama como e la atención oncológica multidisciplinaria. La atención basada en el paciente, sumada a la investigación, mejorará las tasas de supervivencia en las próximas décadas.
Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti