Sobreviver e reproduzir em condições ambientais particulares

Como resultado, todos os organismos se adaptam em graus variados a aspectos do ambiente em que seus ancestrais existiram, incluindo dietas associadas e padrões de atividade física. Quando os ambientes mudam, como acontece inevitavelmente, os alelos ancestrais que antes eram favorecidos pela seleção natural podem não corresponder às características do novo ambiente. Em última análise, como resultado dessas incompatibilidades, as pessoas têm uma maior suscetibilidade a doenças que antes eram raras ou inexistentes entre as gerações anteriores. As incompatibilidades entre variantes genéticas herdadas e ambientes em mudança são um fator fundamental da evolução, mas um grande conjunto de evidências indica que tais incompatibilidades estão se tornando mais comuns e graves em humanos devido às rápidas mudanças ambientais relacionadas à evolução cultural.

Embora os humanos tenham sido caçadores por quase toda a nossa história evolutiva de mais de 200.000 anos, nos últimos aproximadamente 12.000 anos, uma grande proporção da população mundial deixou de ser caçador, deixando de ser seres fisicamente ativos que consumiam principalmente plantas e animais selvagens para serem agricultores em comunidades agrícolas que cultivavam cereais e cuidavam de animais domesticados que serviriam como  alimentos a trabalhadores pós-industriais engajados em baixos níveis de atividade física e com uma alimentação baseada em alimentos altamente processados. Embora essas mudanças no ambiente, que ocorreram em um piscar de olhos no tempo evolutivo, tenham trazido muitos benefícios e confortos, acredita-se que também sejam responsáveis ​​pelo surgimento de uma variedade de doenças de desajuste.

Por exemplo, acredita-se que o aumento da prevalência de diabetes tipo 2 esteja relacionado a mudanças recentes em direção à inatividade e o consumo de alimentos ricos em açúcar, mas pobres em fibras, resultando em balanço energético positivo persistente, aumento da adiposidade e inflamação crônica de baixo grau, que pode levar à insensibilidade à insulina.

No entanto, ao considerar se condições como a OA são exemplos de doenças de desajuste, é necessário cautela, pois o conceito de desajuste é frequentemente aplicado a uma ampla gama de distúrbios de saúde, tanto na literatura científica quanto na imprensa popular. Tal como acontece com a chamada “dieta paleolítica”, alegações excessivamente simplistas às vezes são feitas sobre os benefícios potenciais à saúde associados a viver mais como nossos ancestrais antigos e são baseadas em caricaturas enganosas de ambientes passados e na falsa suposição de que os humanos evoluíram para serem saudáveis. Claramente, nem todas as características específicas dos ambientes modernos interagem negativamente com os genes que herdamos, e muitas alterações ambientais podem ser benéficas, como antibióticos, refrigeração ou o uso de moldes para fraturas ósseas. Com essa ressalva em mente, os autores sugeriram dois critérios principais para testar rigorosamente a hipótese de incompatibilidade para doenças como a OA:

1. Primeiro, que a doença é mais prevalente hoje do que entre as populações do passado, depois de contabilizar a variação na expectativa de vida.
    
2. Em segundo lugar, os contribuintes evitáveis ​​para doenças são mais comuns em ambientes modernos.

Embora a OA não seja uma doença nova e tenha sido documentada entre caçadores do Paleolítico e agricultores do Neolítico, o estudo de Berenbaum e colaboradores (2018) e estudos anteriores de amostras arqueológicas menores forneceram evidências convincentes de que a OA atende aos primeiros critérios para uma doença de desajuste sendo mais frequente hoje do que no passado. Tais estudos, no entanto, são retrospectivos e não podem identificar todas as causas de aumentos recentes na OA. No entanto, a evidência de que a prevalência de OA em países desenvolvidos disparou ao longo do último meio século fornece pistas importantes sobre quais contribuintes evitáveis ​​para a OA podem ser responsáveis, sendo os candidatos mais evidentes: obesidade, síndrome metabólica, mudanças na dieta e inatividade física (Figura 1).

Figura 1: Modelo de osteoartrite como doença de desajuste. Em todas as populações, a prevalência de OA aumenta com a idade, mas a hipótese da incompatibilidade prevê que a prevalência em qualquer idade seja maior em ambientes modernos devido a altos níveis de obesidade, metaflamação crônica, inatividade física e dietas com alto teor de alimentos processados em açúcar e gordura saturada e pobre em fibras.

> Obesidade

A obesidade é comumente atribuída como uma fonte de doenças de desajuste, pois até os tempos modernos, a maioria dos corpos humanos raramente, ou nunca, eram expostos a altos níveis de balanço energético positivo de longo prazo e, portanto, raramente desenvolviam adaptações para lidar com as consequências do excesso de tecido adiposo, principalmente visceral. Sem surpresa, a obesidade é um fator de risco forte e bem estabelecido para OA, especialmente para a patologia do joelho. A incidência de osteoartrite de joelho em adultos ≥ 40 anos é aproximadamente três vezes mais comum em obesos (IMC ≥ 30) e cinco vezes mais comum em obesos mórbidos (IMC ≥ 35) em comparação com pessoas com peso saudável (IMC <25). Dada uma associação tão forte, o aumento da prevalência de OA em países desenvolvidos é, até certo ponto, claramente atribuível à recente epidemia de obesidade crescente (Caixa 1).

A ligação entre obesidade e osteoartrite do joelho é especialmente perniciosa porque cria um ciclo vicioso em que a dor da osteoartrite pode limitar muito a atividade física de uma pessoa, promovendo maior ganho de peso e enfraquecimento dos músculos que estabilizam e protegem as articulações, que em por sua vez, pode exacerbar a dor e a progressão da OA. Esse ciclo de feedback negativo pode ser facilmente desencadeado por dores nas articulações e obesidade, mas as evidências indicam que, na maioria dos casos, a obesidade precede o início da OA. O papel determinante e causador da obesidade na patogênese da OA é ainda destacado pela evidência de que a maioria das pessoas com OA que se submeteram à cirurgia bariátrica para induzir perda de peso experimentam uma redução substancial na dor, nas articulações e em outros sintomas. Evidências sugeriram que a perda de cartilagem pode ser retardada se uma pessoa obesa perder 10% ou mais de seu peso original.

A perda de peso também pode reduzir a sensibilidade à dor e, portanto, contribuir para o alívio da dor. Embora os mecanismos precisos pelos quais a obesidade afeta a incidência de OA não sejam totalmente compreendidos, a explicação mais antiga e talvez mais intuitiva é que a obesidade cria um ambiente de carga anormal para as articulações que suportam peso. A carga em si não é ruim para as articulações, pois é necessária para o desenvolvimento e manutenção normais das articulações, mas a carga em excesso claramente tem o potencial de danificar a cartilagem e outros tecidos articulares e, portanto, aumentar a suscetibilidade a danos nas articulações.

O peso corporal adicionado associado à obesidade aumenta a magnitude das cargas axiais suportadas pelas articulações de sustentação de peso, o que pode conferir parte do risco de OA causada pela obesidade. Entre os indivíduos com desalinhamento varo do joelho, essas cargas de grande magnitude podem ser especialmente prejudiciais, pois podem aumentar os momentos de adução do joelho. Além disso, a baixa força muscular em relação ao peso corporal pode reduzir a capacidade dos músculos transarticulares de absorver o choque e aumentar a velocidade e a variabilidade da carga articular.

> Mecanoinflamação e metainflamação

Uma capacidade comprometida de estabilizar as articulações pode fazer com que as forças se concentrem em regiões das juntas que não estão adequadamente adaptadas para tais cargas e, portanto, vulneráveis ​​a danos. O principal resultado do carregamento aberrante da cartilagem é o dano à estrutura da matriz da cartilagem de fibrilas de colágeno e proteoglicanos. A degradação da cartilagem causada por cargas anormais pode ocorrer até certo ponto devido ao desgaste, mas as evidências sugerem que o principal efeito dessas cargas é estimular a produção de metaloproteinases pelos condrócitos e ativar essas proteínas na matriz. Cargas anormais ativam mecanorreceptores na superfície dos condrócitos, que, por sua vez, ativam vias de sinalização intracelular (por exemplo, proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) ou fator nuclear-κB (NF-κB)) e a produção de mediadores pró-inflamatórios e catabólicos. Fragmentos de matriz liberados na cavidade articular podem provocar respostas de sinoviócitos e macrófagos e liberar ainda mais esses mediadores pró-inflamatórios e catabólicos, um processo chamado de mecanoinflamação39 (Fig. 2).

Os fatores mecânicos provavelmente não são os únicos contribuintes para a OA induzida pela obesidade, pois a condição aumenta o risco de OA não apenas nas articulações que suportam peso, mas também em regiões que não suportam peso, como as mãos. A associação entre obesidade e OA é geralmente mais forte para articulações com sustentação de peso do que sem sustentação de peso, mas essa diferença na suscetibilidade entre as articulações é uma evidência de que o efeito da obesidade na OA envolve interações complexas entre fatores mecânicos e sistêmicos. Embora ainda haja muito a ser aprendido sobre esses fatores sistêmicos, as evidências indicam que uma fonte predominante é o tecido adiposo, que produz e libera citocinas (incluindo adipocinas) na corrente sanguínea, muitas das quais (como IL-1, IL-6, IL- 8, IFNγ, TNF, leptina e resistina) promovem inflamação crônica de baixo grau, também denominada metainflamação, para a qual o organismo não está bem adaptado (Fig. 2).

Várias dessas citocinas mostraram experimentalmente desempenhar um papel importante no início da OA. A leptina parece ser especialmente importante no início da OA, uma vez que a osteoartrite de joelho relacionada à idade não ocorre em camundongos obesos com deficiência de leptina. A via mais direta pela qual altos níveis de leptina e outras citocinas na corrente sanguínea causam a patologia ortopédica é por difusão no líquido sinovial e ativação local de enzimas proteolíticas, como a metaloproteinase 1 da matriz (MMP1), MMP3 e MMP13, que podem desencadear a degradação da matriz em cartilagem e outros tecidos articulares. No entanto, a metainflamação induzida pela obesidade também pode afetar a OA de forma mais indireta, modulando outros fatores metabólicos críticos, conforme discutido na próxima seção.

Figura 2: Mecanoinflamação versus metaflamação. Tanto a osteoartrite (OA) quanto a obesidade começam com a ativação do sistema imunológico inato, que é causada pela estimulação local de tecidos articulares anormalmente carregados ou estimulação sistêmica do tecido adiposo. A ativação de respostas imunes inatas pode levar a dois tipos de inflamação de baixo grau, mecanoinflamação e metainflamação. A inflamação de baixo grau, por sua vez, enfraquece os tecidos articulares, aumentando sua vulnerabilidade a danos decorrentes de carga subsequente e início da OA.

> Síndrome metabólica

Outra fonte comum de doença de desajuste que também decorre do balanço energético positivo excessivo de longo prazo é a síndrome metabólica, definida por um grupo de fatores cardiometabólicos que comumente acompanham a obesidade, incluindo adiposidade central, dislipidemia, glicemia de jejum alterada e hipertensão arterial. Pessoas com síndrome metabólica correm maior risco de uma variedade de distúrbios de saúde, especialmente doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer. Um grande corpo de evidências indica que a síndrome metabólica já foi uma doença rara (quase inexistente) em populações não industriais. Dada a prevalência aumentada de síndrome metabólica em países desenvolvidos e uma associação com obesidade, não é surpreendente que a síndrome metabólica seja considerada um importante fator de risco para OA.

A metaflamação induzida por tecido adiposo está quase sempre associada à síndrome metabólica e afeta fortemente a desregulação metabólica subjacente de múltiplos componentes metabólicos. Por sua vez, esses componentes individuais da síndrome metabólica podem afetar o início ou a progressão da OA. Por exemplo, evidências experimentais sugeriram que a hiperglicemia pode ter efeitos adversos no metabolismo dos condrócitos, e o diabetes tipo 2 pode alterar a estrutura das matrizes extracelulares, levando ao enriquecimento dos produtos finais da glicação avançada (AGEs). Na cartilagem, os AGEs endurecem a matriz, impedindo o amortecimento articular ideal sob carga mecânica. Além disso, podem sinalizar os condrócitos por meio de receptores AGE específicos para aumentar a síntese de metaloproteinase e, portanto, devem eventualmente levar a uma maior degradação da matriz da cartilagem. O LDL oxidado, um lipídio peroxidado pró-inflamatório detectado em altas concentrações no plasma de pacientes com síndrome metabólica, pode estimular a produção de espécies reativas de oxigênio pelos condrócitos, levando assim à degradação da matriz.

A hipertensão arterial também pode estar envolvida na patogênese da OA devido à indução de isquemia tecidual a jusante. Se a isquemia afetar os vasos sanguíneos do osso subcondral, a troca nutricional entre o osso subcondral e a cartilagem pode ser comprometida, levando ao comprometimento do metabolismo das células articulares. No entanto, apesar da evidência experimental de múltiplas vias potenciais que ligam a síndrome metabólica e a OA, os dados de estudos em humanos são conflitantes e a maioria dos estudos não mostra uma associação da síndrome metabólica com a OA do joelho, após contabilizar o IMC. Por exemplo, em um estudo com 991 pessoas, a síndrome metabólica foi fortemente associada à incidência de osteoartrite no joelho, mas após o controle do peso corporal, as associações desapareceram. No entanto, outros estudos descobriram que a OA da mão (mas não a do joelho) está fortemente associada à síndrome metabólica, mesmo após o ajuste para o peso corporal.

Curiosamente, pessoas com pressão alta demonstraram ter um risco elevado de OA de joelho, independentemente da obesidade, e a prevalência de OA foi maior entre pessoas com diabetes tipo 2 do que entre pessoas sem diabetes, independentemente das diferenças de peso. Além disso, um estudo de ressonância magnética indica que pacientes com diabetes tipo 2 têm degeneração acelerada da matriz da cartilagem do joelho em comparação com pessoas sem diabetes, mesmo após correção para etnia, idade, sexo, IMC basal e gravidade da OA, conforme medido pelo escore Kellgren-Lawrence basal. Embora a pesquisa experimental e alguns estudos em humanos forneçam evidências de que os componentes individuais da síndrome metabólica (além da adiposidade) contribuem para a patogênese da OA, mais dados são necessários para resolver até que ponto a prevalência atual da osteoartrite é atribuível aos aumentos modernos na prevalência da síndrome metabólica.

> Modificações nos padrões dietéticos

A crescente prevalência de OA em países desenvolvidos levanta a questão de saber se as mudanças na dieta causam desajustes que contribuem para a doença. As dietas modernas em muitos países desenvolvidos diferem daquelas das gerações anteriores porque são substancialmente mais densas em energia e processadas, com adição de açúcar, sal e gordura saturada, mas menos fibras, frutas frescas e vegetais. Essas mudanças dietéticas quase certamente afetam o risco de OA, promovendo balanço energético positivo prolongado e excesso de adiposidade, mas também talvez aumentando a probabilidade de hiperglicemia, dislipidemia e hipertensão arterial. No entanto, além de promover a desregulação metabólica, as mudanças dietéticas modernas podem afetar o risco de OA de outras maneiras. Um fator dietético adicional de particular relevância é a ingestão reduzida de antioxidantes. Espécies reativas de oxigênio estão implicadas na senescência de condrócitos, degradação da matriz extracelular, inflamação sinovial e alteração do osso subcondral.

As dietas em muitos países desenvolvidos são caracterizadas por uma proporção aumentada de ácidos graxos ômega-6 pró-inflamatórios e ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 anti-inflamatórios. No entanto, a evidência de que esse desequilíbrio contribui para a doença permanece um ponto de debate controverso. Em um estudo, a adição de ácidos graxos ômega-3 à dieta reduziu a gravidade da OA pós-traumática em camundongos e limitou a sinovite concomitante, enquanto em outro estudo, a suplementação não reduziu a ocorrência da doença ortopédica no joelho dos camundongos.

Em humanos, o efeito da suplementação de ácidos graxos ômega-3 em estudos de OA não afetou a dor nas articulações. Além disso, o sulforafano, um isotiocianato abundante em brócolis, diminuiu a gravidade da OA em camundongos, possivelmente protegendo contra danos causados ​​por espécies reativas de oxigênio. Há evidências conflitantes sobre o efeito da vitamina C na patologia, com experimentos em camundongos, ratos e porquinhos-da-índia mostrando que a vitamina C pode aumentar o risco de OA. Por outro lado, a vitamina K, presente em vegetais de folhas verdes como espinafre, couve e brócolis, é um cofator necessário para a γ-carboxilação de algumas proteínas de ligação ao cálcio, incluindo a proteína da matriz gla, um inibidor da vitamina K- mineralização dependente expressa na cartilagem articular humana.

Muitos estudos observacionais em humanos relataram que a deficiência de vitamina K aumenta o risco de OA, mas ainda não foram realizados ensaios clínicos testando o tratamento com vitamina K. Estudos experimentais apontam para outros fatores dietéticos que estão potencialmente implicados na OA, mas ainda não foram cuidadosamente avaliados em estudos com humanos. Alguns grupos mostraram que a sobrecarga alimentar com alto teor de gordura pode aumentar a gravidade da osteoartrite pós-traumática em camundongos e ratos. Curiosamente, para o mesmo número de calorias, a gravidade da OA foi exacerbada por uma dieta rica em ácidos graxos saturados em vez de insaturados.

A obesidade e o envelhecimento estão associados à disbiose intestinal que pode causar doenças metabólicas crônicas relacionadas à idade. O papel da dieta na modulação da composição e atividade metabólica do microbioma intestinal é agora reconhecido. A difusão de metabólitos biologicamente ativos (como acetato, propionato e butirato) e lipopolissacarídeo, um constituinte da parede celular microbiana, do intestino para a corrente sanguínea relacionada ao aumento da permeabilidade intestinal e disbiose em pacientes obesos está associada a inflamação sistêmica de baixo grau. Embora faltem evidências de que esses metabólitos derivados da disbiose tenham um papel fisiopatológico direto na OA, os resultados de alguns estudos experimentais são consistentes com essa hipótese.

Um importante fator dietético que modifica a microbiota intestinal é a fibra; mudanças no microbioma intestinal podem estar relacionadas à escassez de fibras na dieta moderna. Em duas coortes, os voluntários no quartil mais alto de ingestão total de fibras apresentaram taxas mais baixas de OA sintomática de início recente do que aqueles no quartil mais baixo de ingestão. De fato, quanto maior a ingestão de fibras, menos dor no joelho os pacientes com OA experimentam. A ingestão de fibras ainda não foi testada como tratamento em humanos. Estudos em animais também sugerem que a microbiota intestinal afeta a OA; por exemplo, uma redução em Bifidobacterium spp. em camundongos obesos, foi associado ao aumento da migração de macrófagos para o tecido sinovial, acelerando a OA, enquanto a suplementação dietética com oligofrutose, uma fibra indigerível, foi associada à proteção articular em camundongos obesos.

> Inatividade física

A carga mecânica desempenha um papel importante em quase todos os casos de OA e, como a atividade física é a fonte mais comum de carga articular e é um fator ambiental em mudança no mundo moderno, qualquer consideração da OA como uma doença de desajuste requer o exame de mudanças nos padrões de atividade física. Como já observado, um fator de risco importante e bem estabelecido para osteoartrite do joelho é o trauma articular, especialmente rupturas do ligamento cruzado anterior e menisco, que podem levar a gradientes de estresse anormais e estresse focal excessivo dentro da cartilagem.

Portanto, foi levantada a hipótese de que o aumento da participação em esportes e outras atividades atléticas que frequentemente causam esses tipos de lesões é a base para os altos níveis atuais de OA. No entanto, essa hipótese é conjectural, uma vez que as gerações anteriores, particularmente as populações pré-históricas, quase certamente praticavam altos níveis de atividade física moderada e vigorosa e, no entanto, apresentavam menor prevalência de OA.

Se as pessoas hoje são, em média, mais suscetíveis a lesões e osteoartrite pós-traumática do que no passado é altamente especulativo. Embora o trauma inquestionavelmente aumente o risco de OA, um contribuinte mais provável para o aumento da sua prevalência é a inatividade física, que se tornou epidêmica nas últimas décadas, especialmente em muitos países desenvolvidos. As vias pelas quais a inatividade física pode aumentar o risco de OA incluem a promoção indireta da obesidade e meta-inflamação, depressão ou encurtamento dos telômeros.

No entanto, a inatividade física também pode contribuir diretamente para a patogênese da OA. Como o sistema musculoesquelético, como muitos sistemas fisiológicos, evoluiu para exigir estímulos biofísicos do ambiente para corresponder a capacidade à demanda, as cargas mecânicas geradas pela atividade são críticas para o desenvolvimento e manutenção da estrutura e força muscular ideais, tecidos articulares e músculos circundantes. Além disso, uma redução na carga como resultado de um estilo de vida fisicamente inativo pode levar à formação de articulações mais fracas e menos estáveis, mais suscetíveis a danos e deterioração.

Em outras palavras, a inatividade física leva à falta de demanda normal, tornando improvável que os indivíduos alcancem ou mantenham a capacidade articular normal. Para ilustrar esse princípio de 'usar ou perder' na cartilagem, pacientes com membros paralisados ​​mostram um afinamento acentuado da cartilagem do joelho, enquanto estudos de ressonância magnética mostraram que pessoas que se envolvem regularmente em exercícios de sustentação de peso mantêm uma cartilagem mais espessa e, em um estudo, descobriu-se que esses indivíduos tinham menos defeitos de cartilagem do que pessoas fisicamente inativas. Experimentos com animais produziram descobertas semelhantes: experimentos de desuso (por exemplo, imobilização ou descarga de membros de roedores) demonstram consistentemente múltiplos efeitos catabólicos nos tecidos articulares, incluindo afinamento de todas as camadas de cartilagem, diminuição do conteúdo de proteoglicanos da cartilagem devido ao aumento da expressão de metaloproteinases e desmineralização do osso subcondral devido à ativação dos osteoclastos.

Em contraste, uma meta-análise de exercícios em várias espécies animais mostrou que, em comparação com animais em um regime de exercícios diários moderados, os animais de controle que não se exercitavam tinham cartilagem do joelho mais fina com maior teor de agrecano, sendo biomecanicamente vulnerável. Mesmo que a inatividade física seja prejudicial à saúde das articulações, isso não significa que todas as formas de atividade física sejam boas para as articulações. Como já discutido, alguns tipos de carga podem ameaçar a integridade dos tecidos articulares, e cargas extremas ou anormais, seja em termos de magnitude, frequência ou algum outro parâmetro, que são produzidas por estilos de vida ativos através da ocupação (por exemplo, trabalhos que requerem flexão frequente do joelho) ou recreação (por exemplo, lesões esportivas) podem culminar em articulações danificadas que são mais propensas à OA.

Portanto, é provável que o risco de OA seja aumentado tanto pela inatividade física extrema quanto pela atividade. No entanto, embora considerável atenção clínica e de pesquisa tenha sido dada às possíveis consequências negativas de alguns tipos de atividade física para a saúde das articulações, mais atenção deve ser dedicada à compreensão do grau em que a diminuição da atividade física está por trás dos altos níveis de OA hoje.

Embora as causas da alta e crescente prevalência de OA ainda não sejam totalmente compreendidas, uma conclusão importante é que a OA se encaixa nos critérios para uma doença de desajuste, no sentido de que a atual prevalência de OA parece ser atribuída em parte a condições ambientais fatores de risco que foram amplificados no mundo moderno. Esses fatores provavelmente incluem obesidade, síndrome metabólica, mudanças na dieta e inatividade física. Uma conclusão ainda mais importante é que, embora o risco de OA seja influenciado por fatores intrínsecos, como idade e genética, a doença é, em parte, uma patologia de desajuste afetada por fatores modificáveis, indicando potencial substancial para prevenção. Esta é uma visão crítica, pois os tratamentos não cirúrgicos disponíveis para OA fornecem apenas alívio dos sintomas e não há medicamentos modificadores da doença.