El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una condición psiquiátrica común reconocida en los sistemas de clasificación modernos. Tanto el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-5) como la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-11) incluyen este diagnóstico, describiendo una gama similar de síntomas. El DSM-5 enfatiza la presencia de ansiedad y preocupación excesiva, difícil de controlar. Síntomas adicionales incluyen inquietud, tensión muscular, dificultades de concentración, sensación de mente en blanco, irritabilidad y trastornos del sueño.

La CIE-11 destaca la presencia de aprensión general (o "ansiedad flotante") o preocupación excesiva por eventos negativos que ocurren en la vida cotidiana. Síntomas asociados incluyen inquietud, tensión, hiperactividad autonómica simpática, dificultad de concentración, irritabilidad y trastornos del sueño. Ambos sistemas requieren que los síntomas estén presentes durante la mayoría de los días por al menos 6 meses (DSM-5) o varios meses (ICD-11), y que resulten en algún grado de deterioro funcional.

Estudios de cohortes han identificado ciertos factores etiológicos asociados con el desarrollo de TAG, como antecedentes familiares de ansiedad, depresión o cualquier trastorno psiquiátrico, sexo femenino, dimensión de personalidad de "neuroticismo", eventos estresantes en la infancia y bajos recursos económicos. En comparación con otros trastornos psiquiátricos, su inicio es relativamente tardío, en la edad adulta temprana o media. La persistencia longitudinal del TAG es sustancial y se asocia con edad de inicio más temprana, bajo nivel educativo y económico, y falta de empleo.

Varios estudios han investigado la base neurobiológica del TAG, incluyendo el rol de ciertos neurotransmisores y sus metabolitos. El TAG se asocia con aumento de los niveles séricos del metabolito de norepinefrina 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol y de la sensibilidad del α2-adrenocóptero.

Las concentraciones urinarias del metabolito de la serotonina, el ácido 5-hidroxiindolacético, se correlacionan positivamente con los síntomas de ansiedad somática en pacientes con TAG. Estudios de neuroimágenes han identificado diferencias estructurales y funcionales en relación con controles sanos. Hallazgos comunes incluyen aumento de la amígdala y disminución del volumen de materia gris del hipocampo, aumento de la conectividad entre amígdala y corteza prefrontal, y aumento de la activación de la amígdala en respuesta a estímulos amenazantes.

La mayoría de los pacientes con TAG tienen comorbilidades psiquiátricas adicionales, más comúnmente trastorno depresivo mayor (TDM), fobias específicas, y trastorno por abuso de sustancias. Entre todas las enfermedades físicas y psiquiátricas, los trastornos de ansiedad son la sexta causa principal de discapacidad a nivel mundial.

Una reciente revisión sistemática y meta-análisis en red identificó ensayos controlados aleatorios (ECA) en pacientes adultos con TAG tratados en un entorno ambulatorio, siendo los resultados primarios de interés el cambio en la puntuación de la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) y la tolerabilidad (medida por la tasa de abandono del ensayo). La evidencia disponible proporciona un buen apoyo para la eficacia y la tolerabilidad particulares de duloxetina, escitalopram, pregabalina y venlafaxina en el TAG. Aunque la quetiapina muestra la mayor eficacia, también se asocia con la peor tolerabilidad.

> Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

La evidencia respalda la eficacia de citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina.

Los ISRS se recetan como tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor (TDM), trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social (TAS), trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Son relativamente seguros en sobredosis. Sus efectos adversos incluyen efectos gastrointestinales (náuseas, vómitos, cambios en el hábito intestinal), sedación, disfunción sexual y riesgo de hemorragia.  

Los síntomas de ansiedad pueden aumentar en las primeras 2 semanas de tratamiento. Citalopram y escitalopram también se asocian con un efecto dosis dependiente sobre la prolongación del intervalo QT. La paroxetina tiene una acción anticolinérgica adicional con efectos adversos asociados, lo que explica la mayor tasa de abandono. Los ISRS se asocian con síntomas de interrupción/retiro cuando se suspende el tratamiento. Esto es más frecuente y grave con antidepresivos con una vida media más corta, como la paroxetina.

> Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).

Venlafaxina y duloxetina se usan ampliamente en la práctica psiquiátrica, con buena eficacia y tolerabilidad. El perfil de efectos adversos es muy similar al de los ISRS. Los efectos adversos adicionales están relacionados con el aumento de la estimulación noradrenérgica: sequedad de boca, aumento de la sudoración, retención urinaria, visión borrosa y constipación. Ambas también se asocian con aumento de la presión arterial dependiente de la dosis. Venlafaxina tiene una vida media relativamente corta, y se asocia con un síndrome de interrupción/retiro más marcado.

> Antidepresivos tricíclicos (ATC) y relacionados.

Existe poca evidencia para apoyar su uso en el TAG. Los ATC actúan principalmente a través de la inhibición de los transportadores de serotonina (TSER) y noradrenalina (TNA) en diferentes grados. Los ECAs en general no demostraron eficacia.

> Antidepresivos moduladores de la serotonina adicionales.

Existe evidencia que respalda la eficacia de agomelatina y mirtazapina en el tratamiento del TAG. La agomelatina ejerce efectos agonistas en receptores de melatonina 1 y 2 y antagonistas en receptores 5-HT_2C. Es relativamente bien tolerada, pero se asocia con reacciones adversas que incluyen náuseas, mareos, sedación, malestar gastrointestinal y, raramente, pruebas de función hepática anormales y hepatotoxicidad.  La mirtazapina ejerce efectos antagonistas en múltiples tipos de receptores (α2-adrenérgicos, 5-HT₂, 5-HT₃ y H₁). Sus principales efectos adversos son ganancia de peso y sedación. No se halló evidencia similar para los moduladores más nuevos vilazodona y vortioxetina.

> Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (IRND).

El único IRND ampliamente utilizado en la práctica psiquiátrica es el bupropión, que inhibe tanto al TNA como al transportador de dopamina (TDA), aumentando las concentraciones extracelulares de ambos neurotransmisores. Sus efectos adversos incluyen sequedad de boca, insomnio, aumento de la ansiedad, molestias gastrointestinales, sudoración e hipertensión. Las dosis más altas se asocian con umbral de convulsión reducido y supresión del apetito.

> Azapironas

Actúan como ansiolíticos a través del agonismo parcial de 5-HT_1A. Los ECA apoyan la eficacia de buspirona en el tratamiento a corto plazo del TAG. Tiene vida media corta, requiriendo múltiples dosis diarias. Sus efectos adversos incluyen náuseas, mareos, cefalea y acatisia.

> Gabapentinoides

Los gabapentinoides, como gabapentina y pregabalina, son derivados del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y muestran una gran afinidad por la subunidad α2δ de los canales de calcio activados por voltaje, interrumpiendo su función. Son ampliamente utilizados debido a su efecto analgésico, anticonvulsivo y ansiolítico. Varios ECAs respaldan la eficacia de la pregabalina en el tratamiento del TAG. En general se tolera bien, con efectos adversos que incluyen somnolencia, mareos, vértigo, aumento de peso, y efectos de discontinuación con la suspensión abrupta. En los últimos años, se ha reconocido que los gabapentinoides tienen un potencial adictivo con el mal uso.  Por lo tanto, estos fármacos han sido clasificados como drogas controladas en varios países.

> Antihistamínicos

La hidroxizina ha demostrado eficacia vs. placebo en el TAG. Su mecanismo de acción es el agonismo inverso del receptor H₁; sin embargo, muestra un antagonismo débil en el receptor 5-HT_2A, que no se observa con otros antihistamínicos. El principal efecto adverso observado es la somnolencia diurna que suele resolver para el día 10 de tratamiento.

> Anticonvulsivos

La tiagabina actúa mediante inhibición selectiva del transportador de GABA (GAT-1). No hay evidencia que apoye su eficacia en el TAG sobre el placebo.

> Antipsicóticos

La quetiapina mostró la mayor eficacia en el tratamiento del TAG a dosis de 50 a 300 mg/día. Sin embargo, también se asoció con tasas significativas de abandono del tratamiento. Esta droga es muy utilizada en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión unipolar. Sus efectos adversos comunes incluyen sedación, mareos, y aumento de peso. A diferencia de otros antipsicóticos, rara vez se asocia con efectos secundarios extrapiramidales o hiperprolactinemia. No se ha considerado ningún otro antipsicótico como monoterapia para el TAG.

> Benzodiazepinas y no benzodiacepinas

Las benzodiazepinas (BDZ) actúan a través de la modulación alostérica positiva de los receptores GABA_A, aumentando su afinidad al GABA endógeno.  Los ECA de BDZ en el TAG muestran eficacia, aunque con altas tasas de abandono. Se prefieren las BDZ con semividas relativamente largas, para prevenir la necesidad de múltiples dosis diarias. Los efectos adversos incluyen efectos cognitivos (sedación, somnolencia y ralentización mental), deterioro psicomotor, y desarrollo de tolerancia y dependencia.

Los hipnóticos no BDZ (o "fármacos Z") son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA_A pero de clases químicas diferentes. Se utilizan ampliamente como hipnóticos, pero aún no se han incorporado a la práctica clínica para el tratamiento de trastornos de ansiedad.

Las guías de consenso actuales resumen la evidencia actual y los tratamientos sugeridos para el TAG. Se incluyen las guías de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica 2022 (siglas en inglés WFSBP) y de la Asociación Británica de Psicofarmacología (BAP) 2014.

> Tratamiento farmacológico inicial

Las directrices de la WFSBP aconsejan ofrecer un ISRS o IRSN como tratamiento farmacológico de primera línea. Por su potencial de abuso, la pregabalina se sugiere como tratamiento de segunda línea. Las BDZ solo se recomiendan si no se toleran los ISRS o IRSN. Las guías BAP aconsejan ISRS como tratamiento de primera línea, y los IRSN y la pregabalina como opciones alternativas. Se recomienda una prueba de al menos 12 semanas para el tratamiento de primera línea; la falta de respuesta dentro de las primeras 4 semanas es predictiva del fracaso. No hay pruebas sólidas de que los aumentos de dosis de los ISRS o IRSN mejoren la respuesta, aunque la pregabalina puede tener una mayor eficacia a dosis más altas.

> Resistencia al tratamiento farmacológico inicial

El fracaso de la respuesta o de la remisión al tratamiento farmacológico inicial es común y se estima en un 40-50%.  

La resistencia al tratamiento en los trastornos de ansiedad por lo general se refiere al fracaso de un tratamiento farmacológico de primera línea. Las posibles causas se pueden dividir en pseudo o verdadera resistencia. La "pseudo-resistencia" incluye el uso de fármacos ineficaces, tratamientos a dosis o duraciones inadecuadas y, más comúnmente, pobre adherencia a la medicación. La “verdadera resistencia” puede resultar del consumo de sustancias, privación del sueño, diagnóstico inicial incorrecto de TAG y/o condiciones psiquiátricas comórbidas no diagnosticadas o, rara vez, una condición médica subdiagnosticada (como el hipertiroidismo).

La resistencia al tratamiento inicial debe impulsar una evaluación adicional del paciente y la consideración de posibles causas resolubles. Opciones farmacológicas sugeridas después de la falta de respuesta al tratamiento inicial incluyen el cambio a un SSRI o SNRI diferente, pregabalina, agomelatina, vilazodona, buspirona, imipramina, hidroxicina, quetiapina y trazodona. Pueden usarse BDZ específicas, siempre que el paciente no tenga antecedentes de trastorno por uso de sustancias. También se sugiere tratamiento farmacológico combinado considerando la adición de olanzapina al tratamiento con fluoxetina, o la adición de pregabalina a un ISRS o IRSN.

> Terapias psicológicas

Se han investigado varias formas de psicoterapia para el TAG, incluyendo terapia cognitivo-conductual (TCC), relajación aplicada (RA), psicoterapia psicodinámica y psicoterapia basada en mindfulness. La TCC ha sido ampliamente estudiada con evidencia de eficacia en el TAG y las guías respaldan su uso como tratamiento de primera línea, aunque la efectividad suele ser mayor con los tratamientos farmacológicos.

> Manejo de comorbilidades psiquiátricas

Como la mayoría de los pacientes con TAG tienen comorbilidades psiquiátricas, el manejo de estas comorbilidades debería ocurrir junto con el tratamiento del TAG. El tratamiento específico dependerá de la naturaleza y severidad de la condición comórbida y puede incluir tratamiento farmacológico. Muchos tratamientos farmacológicos en el TAG, como ISRS o IRSN, son eficaces en el TDM y en otros trastornos de ansiedad, y elegir un único tratamiento farmacológico eficaz para el TAG y la comorbilidad psiquiátrica es una estrategia sensata. En pacientes con diagnóstico o sospecha de trastorno bipolar afectivo (TBA), se debe considerar el riesgo de que un tratamiento farmacológico induzca manía o hipomanía. Finalmente, en pacientes con uso indebido de sustancias comórbidas, debe considerarse el potencial de interacciones entre dichas sustancias y los agentes farmacológicos (en particular BDZ y pregabalina).

> Tratamiento del TAG en el embarazo y el posparto

Aunque los estudios de TAG durante el embarazo y el posparto son limitados, la evidencia sugiere una mayor prevalencia posparto. La decisión de iniciar o continuar el tratamiento farmacológico durante este período debe considerar los riesgos de daño potencial al feto o lactante en equilibrio con el riesgo de TAG no tratado. Para el tratamiento de primera línea recomendado (ISRS), su uso en el embarazo se asocia con una pequeña reducción de la edad gestacional y del peso al nacer y mayor riesgo de hemorragia posparto. Puede haber mayor riesgo de defectos cardíacos e hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido particularmente con paroxetina, aunque esta asociación puede resultar de factores de confusión.

El uso de ISRS se asocia con el síndrome neonatal de corta duración caracterizado por irritabilidad, nerviosismo, vómitos, y dificultad para comer y dormir. Los ISRS están presentes en la leche materna, con niveles más bajos de exposición con sertralina y paroxetina. Debido al mayor riesgo de síntomas de discontinuación con paroxetina, la sertralina es el ISRS de elección en madres lactantes. Las terapias psicológicas pueden ser la opción preferida de tratamiento inicial en estas circunstancias, para evitar los riesgos potenciales para el feto o el lactante.

> Tratamiento del TAG en adultos mayores

Estudios epidemiológicos han estimado una prevalencia de TAG de 1,3% a 3,7% en adultos mayores, en consonancia con la población general. La mayoría de los ensayos de terapia farmacológica para el TAG han excluido a esta población; sin embargo, ECA individuales han demostrado la eficacia de citalopram, pregabalina, y quetiapina.

Las guías de tratamiento actuales recomiendan un uso de fármacos similar, aunque se reconoce la mayor sensibilidad a los efectos adversos de este grupo de pacientes, como el aumento del riesgo de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, sensibilidad a síntomas extrapiramidales, prolongación del intervalo QT_C, e hipotensión ortostática (con mareos y caídas resultantes). Se apoya el uso de la TTC en el tratamiento de adultos mayores.

> Tratamiento del TAG en niños/adolescentes

La edad de inicio del TAG es relativamente tardía con una mediana de 32 años. En niños entre 5 y 16 años de edad en el Reino Unido, se observó que el 0,7% tenía TAG. La presencia de trastornos de ansiedad comórbidos parece particularmente común en este grupo de pacientes. Se prefieren los tratamientos psicológicos, aunque las guías recomiendan el uso de ISRS como tratamiento farmacológico de primera línea.

> Tratamiento de mantenimiento

La eficacia y la necesidad de tratamiento farmacológico a largo plazo pueden evaluarse con ensayos de prevención de recaídas controlados con placebo. Las guías actuales aconsejan seguir con el tratamiento farmacológico después de una recaída durante al menos varios (o 6) meses.

Los tratamientos farmacológicos eficaces en el TAG sugieren la modulación de los sistemas de neurotransmisores serotonina o GABA como base para la mayoría tratamientos efectivos. Sin embargo, varios sistemas de neurotransmisores adicionales han sido implicados en la neurobiología del TAG y otros trastornos de ansiedad. Estos incluyen el glutamato y varios neuropéptidos, como neuropéptido Y (NPY), taquiquininas, factor liberador de corticotropina (CRF), oxitocina, orexina y endocannabinoides.

También se considera la influencia del sistema inmune y los mecanismos pro inflamatorios, se analizan los desarrollos recientes y en curso de nuevos ansiolíticos basados en la modulación serotoninérgica o GABAérgica alternativa, a través de la modulación del glutamato o de neuropéptidos, y a través de la modulación del sistema inmune.

> Nuevos agentes serotoninérgicos

Varios agonistas parciales de 5-HT_1A adicionales están actualmente bajo desarrollo para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Se demostró que la azapirona gepirona mejora los síntomas en pacientes con TAG comórbido y trastorno de pánico con agorafobia. En pacientes con TDM y síntomas de ansiedad, el refuerzo del tratamiento con ISRS con azapirona tandospirona mejoró los síntomas depresivos y la ansiedad. Un agonista parcial de 5-HT_1A con acciones antagonistas de 5-HT₂ (FKW00GA) está en desarrollo con eficacia en ensayos de fase 2 en TAG.

En los últimos años ha resurgido el interés por los psicodélicos, compuestos farmacológicos que alteran la conciencia en una variedad de formas. Estos son producidos naturalmente por plantas, hongos y animales, y han sido utilizados por diferentes culturas a lo largo de la historia. El consenso actual es que los psicodélicos actúan a través del agonismo o agonismo parcial de los receptores 5-HT_2A. Hay alguna evidencia para el uso de psilocibina en el tratamiento de la depresión, y evidencia limitada para apoyar el efecto ansiolítico potencial de estos agentes.

> Nuevos agentes GABAérgicos

Los diferentes subtipos de receptores GABA_A se expresan selectivamente en todo el cerebro y parecen tener diferentes funciones. La subunidad α del receptor GABA_A es de particular importancia, con la subunidad α1 mediando los efectos sedantes de las BZD, y las subunidades α2/3 mediando los efectos ansiolíticos. Se han desarrollado varios moduladores alostéricos positivos para los receptores α2/α3-GABA_A, con algunos progresos en estudios de pacientes con trastornos de ansiedad, pero sin resultados concluyentes hasta la fecha.

> Agentes glutamatérgicos

El anestésico disociativo ketamina se ha utilizado en los últimos años para el tratamiento de la depresión, por vía intravenosa (IV) o intranasal como esketamina.

La ketamina/esketamina es un fuerte antagonista del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), con acciones sobre los sistemas de monoaminas, opioides y neurotransmisores colinérgicos. Muchos ensayos demostraron la eficacia a corto plazo de la ketamina en el tratamiento de la depresión. No se realizó hasta la fecha ningún ECA para el uso de ketamina en el TAG, aunque el análisis combinado de dos ECA realizados para el TAS apoyó la eficacia de la ketamina vs. placebo. Los receptores metabotrópicos de glutamato, particularmente mGluR2 y mGluR3 se han identificado como un objetivo ansiolítico potencial.

> Neuropéptidos

El neuropéptido Y (NPY) se expresa en todo el cerebro, y ha sido implicado en la respuesta al estrés. Hasta la fecha, no se ha investigado el tratamiento modulador del NPY en poblaciones clínicas con TAG.

El sistema de taquiquininas es un sistema de neuropéptidos involucrado en una variedad de funciones fisiológicas. Consta de varios neuropéptidos y tres receptores de neuroquinina. La sustancia P (SP) se expresa ampliamente en todo el cerebro y se une preferentemente al receptor de neuroquinina 1 (NK1R). SP y NK1R han sido implicados en la respuesta al estrés y la ansiedad en estudios con animales. Los antagonistas de NK1R se mostraron prometedores en modelos animales y fueron traducidos a poblaciones clínicas, pero sin éxito a la fecha.

El factor/hormona liberadora de corticotropina (CRF/CRH) es una hormona peptídica secretada por el hipotálamo en respuesta al estrés. Estimula la secreción de ACTH y es un componente del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). El CRF se une a dos receptores diferentes (CRF1 y CRF2) que se expresan en el hipotálamo y otras regiones del cerebro. Se identificó una función ansiogénica (y pro depresiva) de los receptores CRF1 en estudios con animales, lo que condujo al desarrollo de varios antagonistas del receptor. Pero los estudios no son prometedores aún.

El neuropéptido oxitocina (OT) es una hormona secretada por la hipófisis posterior con funciones fisiológicas (eyección de leche, contracción uterina durante el trabajo de parto) y roles conductuales (comportamiento materno, vínculo de pareja). Ejerce estas acciones a través de la unión a su receptor OXTR que se expresa ampliamente en todo el cerebro. Se ha identificado un efecto ansiolítico de la OT en modelos de roedores y se han realizado varios estudios traslacionales en humanos con TAS, utilizando OT exógena por vía intranasal.

El sistema del neurotransmisor orexina comprende dos neuropéptidos (orexina-A y orexina-B) y dos receptores acoplados a proteína G (tipos 1 y 2). El sistema de orexina tiene un rol regulador importante en el ciclo sueño-vigilia, la respuesta al estrés, la motivación, el procesamiento de recompensas y la excitación.

Estudios con antagonistas de los receptores de orexina (ORA) en voluntarios sanos han demostrado un efecto ansiolítico potencial. Múltiples ORA se utilizan en la práctica clínica para el tratamiento del insomnio, y hay evidencia de una reducción en los síntomas de ansiedad cuando se utilizan para este propósito. Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado el efecto de un agente modulador de orexina en una población con trastorno de ansiedad.

El sistema endocannabinoide es un sistema de neurotransmisores que consta de ligandos endógenos (anandamida y 2-AG) y dos receptores de cannabinoides (CB₁ y CB₂). Los ligandos exógenos para los receptores de cannabinoides son producidos por la planta de cannabis (Cannabis sativa). Los fitocannabinoides identificados incluyen Δ⁹-tetrahidrocannabinol (Δ⁹-THC) y cannabidiol (CBD). El CBD carece de los efectos psicotomiméticos del Δ⁹-THC y estudios en animales indican un efecto ansiolítico potencial. Sin embargo, hasta la fecha, existen estudios clínicos limitados sobre el efecto de los cannabinoides en los trastornos de ansiedad.

> Tratamientos inmunológicos

Las interacciones entre el sistema inmune y el sistema nervioso central se han implicado en varias enfermedades psiquiátricas, incluidos los trastornos de ansiedad. Múltiples estudios han medido marcadores inflamatorios periféricos en el TAG, con niveles séricos elevados de proteína C reactiva, interferón-γ y factor de necrosis tumoral-α.

Los pacientes tratados por un “primer episodio” de TAG con ISRS, muestran una reducción de los niveles séricos de citoquinas pro-inflamatorias sugiriendo un efecto antiinflamatorio de los tratamientos ansiolíticos. Hasta la fecha, un solo ECA ha investigado el efecto del tratamiento antiinflamatorio en el TAG. Este estudio comparó el tratamiento adyuvante con simvastatina vs. placebo durante 8 semanas. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la puntuación HAM-A entre los grupos.

El TAG es una enfermedad psiquiátrica común asociada con discapacidad considerable y mucha comorbilidad. Las guías de tratamiento actuales apoyan el uso de los ISRS como tratamiento farmacológico de primera línea, con IRSN y pregabalina sugeridos si los ISRS no son efectivos o bien tolerados.

Una amplia gama de sistemas de neurotransmisores y hormonas están bajo investigación como objetivos potenciales para nuevos tratamientos ansiolíticos. La mayoría de los ensayos no han demostrado eficacia; sin embargo, los ensayos con psilocibina, ketamina y oxitocina se mostraron prometedores. Son necesarios ensayos clínicos a mayor escala para determinar la eficacia.

Los datos epidemiológicos demuestran consistentemente que el TAG es frecuente, persistente, incapacitante, y en la mayoría de los casos, comórbido con otras enfermedades psiquiátricas. A pesar del gran número de tratamientos ansiolíticos efectivos, una minoría sustancial de pacientes obtiene un beneficio limitado con el tratamiento farmacológico actual.

La mayoría de los ECA en el TAG han sido relativamente cortos y centrados en la eficacia del tratamiento farmacológico de primera línea. Las guías actuales recomiendan continuar los tratamientos farmacológicos por ≥ 6 meses, pero no está claro cuánto más podrían extenderse los beneficios del tratamiento. Además, la epidemiología y el manejo de la resistencia al tratamiento en el TAG no han sido explorados en detalle. Desarrollar una definición clara de TAG resistente al tratamiento permitirá estudios adicionales en esta área.