El asma y la obesidad infantiles se han convertido en importantes desafíos de salud. En los Estados Unidos, la prevalencia del asma en la infancia se duplicó del 3,4% en 1980 a aproximadamente el 7% en 2019, y el asma afecta actualmente a más de 5 millones de niños.¹   Asimismo, la prevalencia de la obesidad entre niños y adolescentes en los EE.UU. aumentó de 3,6% en 1980 a 19,3% en 2018.²   

La obesidad se ha relacionado a un mayor riesgo de asma en niños y adultos.

Además, entre los niños con asma, la obesidad es un factor de riesgo de mayor morbilidad del asma, incluyendo peor control de síntomas, exacerbaciones más frecuentes y difíciles de tratar y menor calidad de vida.^3,4

La obesidad también está asociada con una disminución de la respuesta a los corticosteroides inhalados y posiblemente a los esteroides sistémicos.^5,6 Aunque la relación entre la obesidad y el asma es compleja, en esta revisión los autores se centrarán en el subfenotipo del asma relacionado con la obesidad, en el que la obesidad contribuye al riesgo o a la gravedad del asma.

Amplios estudios epidemiológicos han informado asociaciones entre la obesidad, o el aumento temprano de peso, y el asma infantil incidente.^7,8 Entre los estudios longitudinales que describen que la obesidad o la alta adiposidad precede al asma incidente, un gran estudio que utiliza datos del Estudio de Salud Infantil de Taiwán informó que la obesidad se asoció con el mayor riesgo de asma incidente (hazard ratio [HR] 1,28, IC 95% 1,05–1,56) fuera de todos los factores de riesgo estudiados (obesidad, actividad física, aptitud cardiopulmonar, trastornos respiratorios del sueño, y calidad del sueño).⁹  

 El estudio también utilizó un enfoque mendeliano de aleatorización para mostrar que la obesidad y dos factores de riesgo relacionados con la obesidad (trastornos respiratorios del sueño y la calidad del sueño) se asociaron con el asma. Otro estudio en la misma cohorte encontró que la ganancia de adiposidad antes de los 6 años fue más sensible para predecir asma infantil, mientras que la ganancia de adiposidad durante el período prepuberal fue mejor para predecir el asma de inicio en adultos jóvenes.¹⁰

El Proyecto Viva, un estudio de control prenatal y las influencias perinatales en la salud infantil en los EE.UU., encontró que el sobrepeso infantil estaba asociado con asma en la adolescencia temprana (riesgo relativo [RR] 1,9, IC 95% 1,1–3,0).¹¹ Estos resultados están respaldados por un metaanálisis que informa que la obesidad infantil aumentó la probabilidades de asma en alrededor del 50%.¹² Esta asociación probablemente comienza en el útero, con un gran metaanálisis informando que la obesidad materna y el aumento de peso durante embarazo se asocian con un aumento del riesgo de 15 a 30% de asma en la descendencia y el aumento de las concentraciones de leptina en sangre de cordón podría mediar en la asociación.^13,14

La relación entre la obesidad y el asma es compleja. Un gran estudio sueco informó que un IMC alto a la edad de 8 años se asoció con un aumento riesgo de asma con rinitis alérgica concomitante, mientras que el sobrepeso u obesidad a los 20 años estuvo asociado con un aumento del 45% al 95% en el riesgo de aparición de asma en la edad adulta sin rinitis alérgica concomitante.¹⁵

Datos de las cohortes bien descritas de Tucson y Avon mostraron que una mayor concentración de insulina en sangre en la primera infancia se asocia con un mayor riesgo de asma en la adolescencia y adultez, independiente del IMC.¹⁶ Otros han descrito cambios en las respuestas inmunológicas, en los perfiles de lípidos en la sangre del cordón umbilical o en la vida postnatal temprana, y alteraciones metabólicas en la placenta y el feto que subyacen a la conexión obesidad-asma.

La creciente evidencia sugiere que el asma también podría contribuir a la aparición de la obesidad.^11,17,18 Estos hallazgos podrían explicarse en parte por la disminución de la actividad física y uso frecuente de corticosteroides sistémicos.¹⁷

Un estudio multicohorte en los EE.UU. informó que los niños con asma tenían un 23% más de riesgo de desarrollar obesidad que aquellos sin asma, pero que este riesgo era menor entre los niños que usaban medicamentos para el asma con más frecuencia.¹⁷

Los niños que toman sus medicamentos para el asma con más frecuencia podrían haber logrado mejor control del asma y participar en más actividad física regular que aquellos que toman su medicación con poca frecuencia, lo que es probable que atenúe el riesgo de obesidad. Los niños con asma mal controlada podrían haber aumentado la masa grasa y disminuido la masa muscular, independiente del IMC.¹⁸ Estos y otros estudios resaltan la complejidad de la relación entre obesidad y asma.

La obesidad puede conducir a alteraciones importantes en la fisiología y mecánica pulmonar.

El exceso de peso en la pared torácica y el alto contenido de grasa abdominal pueden reducir la excursión diafragmática y la expansión torácica, lo que lleva a la disminución de la distensibilidad respiratoria y al aumento del trabajo de la respiración.¹⁹

Por lo tanto, los adultos con sobrepeso u obesos podrían tener un déficit pulmonar restrictivo, con volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV₁) y capacidad vital forzada (FVC) bajos, cociente FEV1/FVC normal y volúmenes pulmonares reducidos. Estos cambios en el volumen pulmonar podrían reducir la tracción radial de las uniones del parénquima pulmonar alrededor de las vías respiratorias, aumentando la colapsabilidad de las vías respiratorias periféricas y la resistencia de las vías respiratorias, y podría alterar la función del músculo liso de las vías respiratorias.⁴

La niñez es un período de rápido crecimiento pulmonar y cambios pronunciados en la mecánica respiratoria.^19,20 Un gran metaanálisis informó que, a diferencia de los adultos, los niños con obesidad muestran disminuciones en FEV₁/FVC y flujo espiratorio medio forzado al 25-75% de la capacidad vital (FEF^25-75).²¹

Los niños con obesidad pueden tener niveles normales o supranormales de FEV¹ y FVC pero una relación FEV¹/FVC baja, un fenómeno conocido como disanapsis, que se supone que resulta de una asimetría entre el crecimiento de los pulmones y el calibre de las vías respiratorias.^22–24

La disanapsis podría ser particularmente impulsada por la obesidad central en lugar de únicamente por el IMC.²⁵ Más allá de un efecto mecánico, estos resultados apuntan hacia diferencias de desarrollo en niños con obesidad en comparación con sus pares de peso saludable.

Una revisión sistemática describió que el cambio de un patrón obstructivo a un patrón restrictivo podría ocurrir alrededor de los 35-40 años de edad, afirmando aún más estos cambios de desarrollo a lo largo de la vida.²⁶

Los niños y adolescentes con obesidad y asma también podrían tener volúmenes pulmonares más bajos, incluyendo la capacidad funcional residual, el volumen de reserva espiratorio y el volumen residual que sus pares de peso saludable,^27,28 lo que sugiere que los efectos de la obesidad pueden variar según la edad, la gravedad, y la duración de la obesidad.

Los estudios en adultos han descrito acumulación de tejido adiposo dentro de las paredes de las vías respiratorias de personas con obesidad y asma,²⁹ brindando otro mecanismo potencial de los cambios observados en el asma relacionada con la obesidad. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones en el calibre de las vías respiratorias y los volúmenes pulmonares, en lugar de la hiperreactividad de las vías respiratorias, podrían ser los rasgos característicos del asma relacionada con la obesidad en niños.^30–32

Finalmente, los cambios en la función pulmonar también podrían reflejar los efectos proinflamatorios del tejido adiposo, que pueden conducir a un entorno que difiere del habitual T2 alto, asma atópica infantil.²⁸ La resistencia a la insulina se ha asociado con FEV¹  y FVC más bajo, y el síndrome metabólico está asociado con un FEV1/FVC más bajo en adolescentes con sobrepeso u obesidad, particularmente entre aquellos con asma.³³ Las alteraciones inmunitarias y metabólicas del asma relacionado con la obesidad se describen con más detalle en las siguientes secciones.

La prevalencia del asma difiere según el sexo a lo largo de la vida.

Asimismo, varios estudios han demostrado que las asociaciones entre la obesidad y el asma entre las mujeres son más fuertes que en los hombres, ^34-36 aunque algunos estudios han informado lo contrario.³⁷ Estos hallazgos podrían explicarse en parte por cambios en los niveles de las hormonas sexuales.

Un estudio en adultos estadounidenses encontró que mayores concentraciones de testosterona y estradiol se asociaron con menores probabilidades de asma en mujeres con obesidad, mientras que el estradiol solo se asoció con menores probabilidades de asma entre hombres sin obesidad.³⁸

En pacientes peripuberales vistos en visitas separadas aproximadamente 5 años, un aumento en las proporciones de testosterona a estradiol entre las dos visitas se relacionó con una función pulmonar aumentada y, entre las niñas con asma, también con una disminución en el recuento de eosinófilos.³⁹

La menarca más temprana se ha asociado con una menor función pulmonar y mayor riesgo de asma,^40,41 aunque el papel de la obesidad aquí no está claro. Mujeres con asma premenstrual tienden a tener un IMC más alto que las mujeres con asma no premenstrual.⁴²

Los estudios sobre el efecto de la terapia de reemplazo hormonal en el asma han producido resultados contradictorios, y algunos han descrito modificación de efecto por IMC: un estudio de mujeres perimenopáusicas encontró que un IMC más alto estaba asociado con el asma solo entre las mujeres que no reciben terapia de reemplazo hormonal.⁴³

Además, los anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal se han asociado con un aumento del riesgo de asma, particularmente entre las mujeres sin obesidad.^44,45 Sin embargo, otro estudio informó que los anticonceptivos redujeron el riesgo de exacerbaciones del asma, con la mayor reducción de riesgo entre las mujeres con obesidad que toman una píldora anticonceptiva oral combinada.⁴⁶ Estos estudios destacan la importancia de las hormonas sexuales en el asma relacionada con la obesidad, pero se necesitan estudios prospectivos, longitudinales diseñados específicamente para evaluar su papel en torno a la pubertad.

Además del tipo de inflamación presente en el asma relacionada con obesidad, podría haber diferencias importantes en la ubicación de las respuestas inmunitarias e inflamatorias entre el asma relacionada con la obesidad y el asma en personas con peso saludable. Modelos animales y estudios humanos sugieren que podría haber diferencias tanto en las respuestas sistémicas como en las respuestas específicas de las vías respiratorias.

> Respuestas inmunitarias sistémicas

Los monocitos son contribuyentes clave para la inflamación sistémica de bajo grado en la obesidad,⁴⁷ iniciada por el ambiente relativamente hipóxico del tejido adiposo y sostenido por leptina.⁴⁸ El asma relacionada con la obesidad se ha asociado con la activación sistémica de monocitos.

Las concentraciones séricas de CCR2, que disminuye con la diferenciación de monocitos, se correlacionan con los volúmenes pulmonares, apoyando una asociación entre la activación de los monocitos y los déficits de la función pulmonar exclusivos del asma relacionada con la obesidad pediátrica.²⁸

Se informaron concentraciones más altas de CD163 soluble circulante, un marcador de activación de macrófagos, en niñas con obesidad y asma, particularmente en aquellas con un patrón androide de distribución de grasa, y se correlacionan con menor función pulmonar y calidad de vida relacionada con el asma.⁴⁹ Estos estudios sugieren que la activación sistémica de monocitos podría desempeñar un papel en el fenotipo del asma relacionado con la obesidad.

Las células linfoides innatas (ILCs) también juegan un papel en el asma relacionada con la obesidad.⁵⁰ Las células ILC tipo 3 (ILC3) productoras de IL17A se incrementan en los pulmones de ratones obesos con hiperreactividad de las vías respiratorias. ⁵¹ Se encontraron números más altos de células ILC3 en la circulación periférica de niños con obesidad y asma, pero el número de células ILC3 no se correlacionó con la gravedad de la enfermedad.⁵²

Las células ILC2 también se han asociado con hiperreactividad de las vías respiratorias en ratones obesos sensibilizados a ácaro del polvo doméstico.⁵³ La leptina mejora la supervivencia de ILC2 y proliferación, aumentando específicamente la respuesta alérgica en el asma atópica, ⁵⁴ y el agotamiento de ILC anula la hiperreactividad de las vías respiratorias en mayor medida en ratones obesos que en ratones delgados.

Cascada abajo de la activación de los monocitos, los niños con obesidad y asma tienen evidencia de polarización de T-helper 1 (Th1) ⁵⁵ que se correlaciona con la leptina y las concentraciones de IL-6.⁵⁶ Marcadores circulantes de polarización Th1, IFNγ e IP-10 están inversamente correlacionados con FEV₁/FVC.⁵⁶ Estos hallazgos sugieren que la obesidad impulsa inflamación sistémica Th1 en niños con obesidad, y que esta inflamación es mayor en las personas con asma. Sin embargo, la obesidad y la atopia no son mutuamente excluyentes, y la obesidad influye en el asma entre las personas con y sin sensibilización alérgica.

La polarización Th1 está asociada con la inflamación neutrofílica en el asma grave. Aunque mayores recuentos de neutrófilos sistémicos y en las vías respiratorias en adultos con obesidad y asma se correlacionan con un FEV₁ más bajo, ^57–59 los niños con obesidad y asma tienen neutrofilia en la sangre, pero no en las vías respiratorias.^60,61 Además, se desconocen los mecanismos biológicos que vinculan a los neutrófilos con el asma relacionada con la obesidad.

A pesar de que las niñas con obesidad tienden a tener asma no eosinofílica,⁶¹ la obesidad también se ha relacionado con la activación de los eosinófilos y la quimiotaxis en el asma infantil⁶² y el aumento de la eosinofilia submucosa en adultos con obesidad y asma severa.⁶³

Un estudio de la eficacia comparativa de la restricción de la dieta versus la intervención basada en ejercicio reveló que el ejercicio se asoció con una disminución de los eosinófilos del esputo mientras que la restricción dietética se asoció con una reducción de los neutrófilos en las vías respiratorias.⁶⁴

> Respuestas inmunitarias de las vías respiratorias

Comparado con la respuesta inmune sistémica, es menos conocido el papel de la respuesta inmune de las vías respiratorias en el asma relacionada con la obesidad. Los estudios murinos reportaron una mayor proporción y activación de macrófagos proinflamatorios de las vías respiratorias en ratones obesos,^65,66 que cuando se agotaron se asociaron con una disminución de la hiperreactividad de las vías respiratorias.⁶⁷ Algunos, pero no todos, los estudios de asma relacionada con la obesidad en adultos han descrito una alta proporción de macrófagos de las vías respiratorias que son poco sensibles a los glucocorticoides,^66,68,69 pero los autores no conocen estudios similares en niños.

Hay una falta similar de la literatura sobre las células Th y los eosinófilos de las vías respiratorias en niños con obesidad y asma.⁶¹ Hay informes contradictorios sobre los patrones de óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO), un marcador de inflamación de las vías respiratorias alérgicas, en niños con obesidad y asma. Un estudio informó una asociación entre las medidas de adiposidad y la gravedad del asma en niños con FeNO bajo, pero mayor gravedad del asma y peor control de la enfermedad entre los niños con FeNO alto,⁷⁰ mientras que otros no encontraron ninguna asociación.⁷¹

Estos resultados contrastantes apoyan la hipótesis de que hay múltiples subfenotipos de asma relacionada con la obesidad, tal vez uno en el que la obesidad empeora el asma atópica⁷² y otro en el que la obesidad es un factor de riesgo de asma no atópica.⁷³

De acuerdo con el papel de la respuesta de los neutrófilos sistémicos en el asma no atópica, un estudio murino investigó el papel del inflamasoma NLRP3 en el asma relacionada con la obesidad.⁵¹ Un receptor de reconocimiento de patrones NLRP3 se ha asociado con la inflamación neutrofílica de las vías respiratorias en el asma grave⁷⁴ y se informó que aumentó en las vías respiratorias de personas con obesidad y asma, particularmente en respuesta a una dieta rica en ácidos grasos saturados.⁷⁵

Estos estudios han comenzado a explorar la inflamación neutrofílica como un nuevo mecanismo fisiopatológico para el asma grave no alérgica, identificando un papel potencial de la terapia antineutrofílica en el asma relacionada con la obesidad como prototipo de asma grave.⁷⁶

> Mediadores proinflamatorios

La IL-6 se ha implicado tanto en el asma como en la obesidad. En la cohorte adulta del Programa de Investigación de Asma Severa-3 (SARP3), IL-6 fue un biomarcador de propensión a la exacerbación del asma, asociado con frecuentes exacerbaciones y baja función pulmonar.⁷⁷ Los pacientes con concentraciones altas de IL-6 también tenían un IMC más alto y condiciones comórbidas más frecuentes incluyendo la hipertensión y la diabetes que los pacientes con bajas concentraciones de IL-6. En la cohorte pediátrica SARP3, la concentración alta de IL-6 se asoció con un IMC más alto y una mayor propensión a las exacerbaciones y al deterioro de la función pulmonar que bajas concentraciones de IL-6;⁷⁸ se informaron hallazgos similares en el estudio Fenotipos de Asma en el Centro de la Ciudad (APIC).⁷⁹

Un estudio que utilizó muestras epiteliales de las vías respiratorias de la cohorte de Biomarcadores Imparciales en la Predicción de Enfermedad Respiratoria (U-BIOPRED) encontró un subconjunto de participantes con señalización epitelial alta de IL-6 que tenían exacerbaciones frecuentes, eosinofilia sanguínea e infiltración de células T y macrófagos en la submucosa.⁸⁰ Estos hallazgos, junto con la observación de concentraciones más altas de IL-6 entre individuos con ascendencia africana estadounidense que entre aquellos con ascendencia europea,⁸¹ y a la luz de las terapias anti-IL-6 existentes y emergentes, identifican a la IL-6 como un importante biomarcador de asma no alérgica asociada a la obesidad.

Las áreas de investigación futura incluyen el papel de los neutrófilos y eosinófilos circulantes en el asma relacionada con la obesidad en pediatría y las respuestas de la inmunidad innata y adaptativa en la vía aérea. La cuantificación simultánea de patrones sistémicos y específicos de las vías respiratorias ayudará a comprender el papel de los patrones inmunológicos de los compartimentos corporales específicos en el asma relacionada con la obesidad. Además, se necesitan estudios mecanicistas para comprender las vías específicas relacionadas con la biología de IL-6 que están asociadas con exacerbaciones del asma y déficits de la función pulmonar.

La obesidad y el asma son rasgos altamente hereditarios, y el aumento paralelo en la prevalencia de ambos sugiere posibles factores de riesgo genéticos compartidos.

En un estudio a gran escala, de rasgos cruzados, de asociación de todo el genoma de 457 822 individuos en el Biobanco del Reino Unido, los investigadores encontraron tres genes compartidos en sus análisis del asma de aparición tardía, asma no atópica e IMC (ERBB3, COL16A1, y UNC13D), y otros tres en sus análisis de la relación cintura-cadera (SMAD3, FOXA3 y cerca de LAYN).

La señal más fuerte, polimorfismo de un solo nucleótido rs4759229 en el cromosoma 12q13·2, se asoció con expresión de ERBB3, MYL6B o SUOX en diferentes tejidos. Además, el estudio reportó un fuerte efecto causal positivo del IMC en los fenotipos de asma (asma de inicio tardío, asma no atópica y asma atópica), pero no viceversa.⁸²

Un estudio de la asociación subsiguiente de todo el genoma del asma e IMC en más de 300 000 participantes identificó una asociación significativa entre fenotipos en rs705708, también ubicado en 12q13·2;⁸³ estudios funcionales adicionales sobre este locus podrían ayudar a identificar objetivos para intervenciones que previenen o tratan tanto el asma como la obesidad.

Estudios en niños con y sin asma identificaron variantes en el gen de la leptina, por lo que el efecto protector observado para el asma entre individuos eutróficos se perdió en los niños que tenían sobrepeso. Asimismo, la protección observada para la atopia también se perdió en el grupo con sobrepeso. Estos hallazgos muestran el posible efecto del exceso de peso en la asociación entre las concentraciones de leptina, el asma y la atopia.⁸⁴

Más allá de su heredabilidad, tanto la obesidad como el asma responden a múltiples factores ambientales y varían a lo largo del curso de la vida. Los investigadores han estudiado el papel de la regulación epigenética y la expresión génica.

Un estudio multiómico en niños hispanos y afroamericanos, por ejemplo, reveló un enriquecimiento de las vías RhoGTPasa en las células Th de niños con obesidad y asma, identificando una posible terapia objetiva.⁸⁵ Los niveles de expresión de CDC42EP4 y DOCK5 se correlacionan inversamente con la relación FEV₁/FVC entre los niños con obesidad y asma.⁸⁶

Resaltando la importancia de la regulación génica a lo largo del tiempo, un estudio que evalúa los efectos de las trayectoria infantiles del IMC sobre la incidencia de asma a los 18 años, encontró que la metilación del ADN en cuatro sitios CpG mediaba total o parcialmente la asociación entre un IMC alto y el asma incidente. ⁸⁷

Un estudio de asociación de transcriptoma en epitelio nasal encontró diferencias estadísticamente significativas entre niños con obesidad y asma y sus pares de un peso saludable, con la mayoría los genes relacionados con el interferón y vías de señalización no T2.⁸⁸

Al incorporar el efecto del medio ambiente, estudios de epigenética y transcriptómica permitirá a los investigadores evaluar la interacción entre la predisposición genética y determinantes sociales de salud, que afectan desproporcionadamente a ciertas razas, grupos étnicos o socioeconómicos que enfrentan una enorme carga tanto del asma como de la obesidad.

Será fundamental garantizar la diversidad y la representación adecuada de estos grupos en estudios genéticos y genómicos de asma relacionado con la obesidad.

La desregulación metabólica, la resistencia a la insulina y la dislipidemia se correlacionan con la inflamación mediada por la obesidad y es probable que contribuyan al asma en niños con obesidad.⁸⁹ La resistencia a la insulina y la dislipemia son más prevalentes en los niños con asma que en los que no tienen asma.^90,91

La mayor resistencia a la insulina y las menores concentraciones de HDL se asocian con valores más bajos de FEV₁/FVC, y la resistencia a la insulina es un predictor independiente de volumen de reserva espiratoria cuando se ajusta para adiposidad general y troncal.^27,33

La resistencia a la insulina se correlaciona con relación Th1/Th2 y media la asociación con la función pulmonar, mientras que el HDL sérico se asocia negativamente con la relación Th1/Th2 y los monocitos, que son elevados en personas con obesidad.²⁸ Estos hallazgos respaldan un papel de las anomalías metabólicas en la función pulmonar alterada en el asma relacionado con la obesidad, independientemente del IMC o la adiposidad troncal.

Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales las anomalías metabólicas afectan la fisiología pulmonar han sido investigados hasta cierto punto. El músculo liso de la vía aérea expresa receptores de insulina y desarrolla un fenotipo procontráctil cuando se expone a la insulina, y este efecto podría ser más pronunciado en personas con obesidad que en aquellas con un peso saludable.^92,93 Además, los estudios murinos informaron alteraciones de la activación de moléculas como IRS-1 y AKT cascada abajo de la insulina secundaria a la mejora del estrés oxidativo.⁹⁴ Agentes farmacológicos que alteran la insulina y el metabolismo de la glucosa han mostrado potencial en el asma relacionada con la obesidad.

El mayor consumo de alimentos procesados en relación con frutas y las verduras se ha relacionado con una mayor incidencia de asma y carga de enfermedad.⁹⁵

Las bajas concentraciones de vitamina D se han asociado con una función pulmonar más baja en los niños con obesidad y asma, pero no en niños con un peso saludable con asma,⁹⁶ mientras que las concentraciones de carotenoides se correlacionan con mayor relación FEV₁/FVC y mejor perfil metabólico, disminución de la resistencia a la insulina y mayores concentraciones de HDL entre niños con obesidad y asma pero no en niños delgados con asma.⁹⁷

La fibra dietética, que podría afectar la composición del microbioma intestinal, se ha relacionado con mejores resultados del asma. En general, una dieta saludable rica en antioxidantes y fibra podría reducir las consecuencias del estrés oxidativo y la inflamación sistémica que se observa en el asma relacionado con la obesidad.

Las modificaciones dietéticas podrían mejorar el sistema inmunológico y la desregulación metabólica que contribuyen al asma relacionado con la obesidad en pediatría, y cualquier pérdida de peso resultante también podría mejorar la carga de la enfermedad del asma.

El microbioma intestinal tiene propiedades inmunoestimulantes y efectos reguladores del sistema inmunitario.^98,99 In útero y al principio del período neonatal, el sistema inmunitario tiene una sólida respuesta Th2 y una respuesta Th1 suprimida, lo que permite la colonización microbiana del intestino, que a su vez impulsa cambios en el sistema inmunitario hacia una respuesta Th1.¹⁰⁰

Los desequilibrios o diversidad reducida en el microbioma durante este período crucial puede contribuir al desarrollo de afecciones atópicas, incluido el asma.^101–104 El microbioma intestinal se ha relacionado con la obesidad, aunque el debate en curso es si los cambios en el microbioma son una causa o una consecuencia de la obesidad.¹⁰⁵ Aunque podría haber un papel del microbioma de las vías respiratorias en el desarrollo de asma, los autores no tienen conocimiento de estudios que hayan analizado el asma relacionada con la obesidad en los niños.

Un estudio en adultos analizó el lavado broncoalveolar y encontró 98 taxones que se correlacionaron con el IMC, incluidos Firmicutes y Bacteroidetes; los participantes con IMC alto también tenían menos eosinófilos en la biopsia que aquellos con un IMC saludable.¹⁰⁶

Los efectos de la dieta sobre el riesgo de asma podrían estar mediados a través de cambios en el microbioma. Una dieta rica en fibra puede alterar la proporción de Firmicutes a Bacteroidetes en el intestino y pulmón, lo que aumenta las concentraciones de ácidos grasos de cadena corta y altera la función Th2, que a su vez puede influir en la inflamación alérgica en el pulmón.¹⁰⁷

Los estudios murinos han demostrado que una dieta alta en fibra puede alterar la microbioma al mejorar la función reguladora T, que conduce a la supresión cascada abajo de las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias y efectos antiinflamatorios, contrarrestando los efectos sistémicos de la endotoxemia en la obesidad.^108,109

El efecto de estos cambios relacionados con la obesidad en el microbioma intestinal en la hiperreactividad de las vías respiratorias también podría estar mediado por IL-17.^51,99 Un estudio de la microbiota del tracto gastrointestinal y las vías respiratorias en adultos con asma, obesidad o ambos, describió múltiples diferencias en los tres grupos en comparación con controles sanos.¹¹⁰

Los microbios intestinales específicos correlacionaron con marcadores inflamatorios séricos y del lavado broncoalveolar, tanto en la obesidad como en el asma. De interés, los lavados broncoalveolares de participantes con obesidad y asma contenían algunos marcadores inflamatorios vistos en la obesidad y algunos otros vistos en el asma, mientras que los perfiles inflamatorios en la sangre sugirieron sinergia entre las dos enfermedades.

Los autores concluyeron que la presencia de obesidad y asma son “aditivos y contribuyen a cambios inflamatorios y de la microbiota exagerados”.¹¹⁰

En resumen, hay diferencias sustanciales en la microbiota intestinal de individuos con asma y con obesidad en comparación con controles sanos. Algunos estudios convincentes sugieren que tales alteraciones en el asma relacionada con la obesidad podrían reflejar cambios aditivos exagerados.

Se necesitan más estudios para evaluar si estos cambios son causa o consecuencia de cada enfermedad. Una tercera hipótesis, potencialmente fundamental, sería que las anomalías de la vida temprana en el microbioma conducen a aberraciones en el metabolismo y maduración del sistema inmunológico, lo que posteriormente conduce tanto a obesidad como a asma.

Cada vez hay más pruebas de que la obesidad podría modificar el efecto de la contaminación del aire sobre la función pulmonar y la morbilidad del asma. Los efectos negativos de las partículas finas con un diámetro inferior a 2,5 µm (PM_2,5), dióxido de nitrógeno y humo de tabaquismo pasivo sobre la función pulmonar y los síntomas del asma son mayores en los niños con sobrepeso y obesidad que en los niños con peso saludable.^111–114

Se han postulado varias hipótesis para explicar estos hallazgos, incluida una respuesta exagerada a los contaminantes ambientales debido al estrés oxidativo, inflamación, o la alteración de la mecánica pulmonar que se observa en la obesidad. Algunos niños con obesidad y asma podrían tener volúmenes tidal y ventilación por minuto más altos, lo que se asocia con tasas más altas de depósito de PM_2·5 en el pulmón.¹¹⁵ Por el contrario, los estudios han informado que una mayor exposición a la contaminación del aire está fuertemente relacionada con un mayor riesgo de obesidad en los niños.¹¹⁶

Los cambios en la dieta y las alteraciones en el microbioma intestinal también podrían desempeñar un papel en los efectos sinérgicos de la contaminación y la obesidad sobre el asma. Un estudio prospectivo mostró que síntomas de asma en respuesta a exposiciones PM_2·5 en el aire interior fueron amplificadas por bajas concentraciones de vitamina D solo entre niños con obesidad y asma.¹¹⁷ Asimismo, las bajas concentraciones de carotenoides y ácidos grasos omega-3 podrían estar asociados con una función pulmonar más baja solo en el asma relacionado con la obesidad.⁹⁷ Se necesitan más estudios para investigar otros posibles mecanismos.

A medida que se descubre más sobre el asma relacionado con la obesidad, se vuelve más claro que es un término general para un complejo grupo de fenotipos con variados mecanismos subyacentes.¹¹⁸ Un mejor fenotipado de asma y endotipado basado en biomarcadores relacionados con la etiología puede mejorar la comprensión e informar las terapias dirigidas.¹¹⁹

Un análisis sin hipótesis de los datos del fenotipo completo ha identificado relaciones novedosas entre la clínica, las características ambientales y biológicas en el asma. Por ejemplo, analizando más de 600 variables fenotípicas agrupadas en 34 grupos, SARP identificó cinco grupos de adultos con asma,¹²⁰ uno de los cuales era impulsado por la obesidad y difería de otros grupos por el predominio neutrofílico, la ausencia de sensibilización atópica, y la resistencia a los corticosteroides.¹²¹

Datos pediátricos de SARP, sin embargo, no distinguieron un grupo enriquecido para la obesidad. ¹²² Esta discrepancia destaca diferencias inherentes entre el asma del adulto y el del niño y la necesidad de análisis adicionales de grandes conjuntos de datos específicos para fenotipos de asma infantil.

Se han identificado pocos biomarcadores que sean específicos para el asma relacionada con la obesidad. La leptina sérica, una citoquina proinflamatoria producida por los adipocitos, se ha asociado con obstrucción de la vía aérea inferior y broncoconstricción inducida por el ejercicio en personas con obesidad y asma en el contexto de inflamación no-T2.⁵⁶ Sin embargo, incluso dentro del asma relacionada con la obesidad ha habido resultados discordantes sobre el papel de la atopia, con algunos estudios que informan que la atopia en sí está asociada con peor asma, ¹²³ mientras que otros encontraron que la obesidad impulsaba los resultados, independientemente de la sensibilización alérgica.¹²⁴

A partir de la literatura existente, los autores postulan que al menos algunos pacientes con asma relacionado con obesidad es probable que sean menos atópicos que aquellos con asma de peso saludable, tengan desregulación metabólica, y quizás inflamación de las vías aéreas predominantemente no eosinofílica impulsada por cambios proinflamatorios sistémicos. Sin embargo, se necesitan más estudios para dilucidar si tanto las vías inflamatorias atópicas como las no atópicas están presentes en el asma relacionada con la obesidad, lo que a su vez ayudará a mejorar el manejo de estos pacientes.

Los informes de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) incluyen la obesidad entre las comorbilidades a tener en cuenta al evaluar y manejar el asma, y sugieren la reducción de peso como una estrategia de tratamiento.¹²⁵ Al mismo tiempo, GINA señala la importancia de distinguir los síntomas verdaderos del asma del desacondicionamiento relacionado con la obesidad, la restricción mecánica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño.

La mayoría de las guías sobre el asma recomiendan los corticosteroides inhalados como el pilar del control del asma a largo plazo, sin embargo, la respuesta de los corticosteroides inhalados podría reducirse en el asma relacionada con la obesidad.⁵   Este hallazgo podría reflejar el tipo (T2-alto vs T2-bajo) o la ubicación (vía aérea vs sistémico) de la inflamación y los cambios asociados a la obesidad en la mecánica de la vía respiratoria que no son de naturaleza inflamatoria.^22,24 Además, las citoquinas producidas en la obesidad podrían regular al alza la isoforma β del receptor de glucocorticoides (GRβ), asociado con la resistencia a los esteroides.¹²⁶ Además, los adolescentes afroestadounidenses y latinoamericanos con obesidad podría ser menos probable que respondan a los broncodilatadores inhalados que las personas sin obesidad.¹²⁷ Sin embargo, el tiotropio podría ser eficaz incluso entre personas con obesidad.¹²⁸

Las siguientes secciones describen la evidencia actual sobre la pérdida de peso en personas con obesidad y asma, y algunos objetivos terapéuticos potenciales para el futuro. Hasta entonces, los médicos deben centrarse en diagnosticar adecuadamente el asma en niños con obesidad (es decir, usando pruebas objetivas de limitación reversible del flujo de aire o derivar a subespecialistas en asma) y en manejar la obesidad en niños con asma (así como las comorbilidades de la obesidad como enfermedad por reflujo gastroesofágico y apnea obstructiva del sueño). Aunque la respuesta a algunos medicamentos para el asma podría reducirse en personas con asma relacionado con la obesidad, los médicos aún deben seguir las guías actuales de manejo del asma.

> Intervenciones para bajar de peso

Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) evaluaron las intervenciones de pérdida de peso para adultos con obesidad y asma, aunque la mayoría han sido relativamente pequeños, y el tipo y duración de la intervención han variado ampliamente. La mayoría de los estudios informaron mejoras en el control del asma y algunos también encontraron mejoras en la función pulmonar.^21,129–135 Aunque algunos ensayos informaron mejoras en los biomarcadores de inflamación sistémica, las mejoras en la inflamación de las vías respiratorias parecen menos consistentes.^129,130

Los ECAs de pérdida de peso en el asma infantil fueron generalmente más pequeños que los realizados en poblaciones adultas. Una revisión sistemática identificó cuatro ECAs pediátricos y concluyeron que la pérdida de peso estaba asociada con mejoras en el IMC, el control del asma y la calidad de vida relacionada con el asma.

Sin embargo, las mejoras en la función pulmonar fueron menos consistentes que en adultos.¹²⁹ Además, un análisis secundario del estudio de Jensen y colegas (que originalmente reportaron mejoras en la función pulmonar y el control del asma después de un promedio de pérdida de peso de 3,4 kg)¹³⁶ mostró que los niños con asma que tenían un FEV₁ más bajo y un peor estado físico basal, perdieron menos peso.¹³⁴ Por lo tanto, podría ser que los niños con obesidad más severa y menor función pulmonar es menos probable que se beneficien de las intervenciones de atención médica para bajar de peso.

Como prueba de concepto, se realizaron estudios de cirugía bariátrica en asma relacionada con la obesidad en adultos con resultados prometedores en términos de control del asma, función pulmonar e hiperreactividad de las vías respiratorias.^131–133 Una revisión sistemática de 26 estudios también informó mejoras notables en el uso de medicamentos para el asma, admisiones hospitalarias y visitas al departamento de emergencias por asma.¹³⁵ Más que simplemente una función de la pérdida de peso, las mejoras en el control del asma podrían estar relacionadas con la resolución de los trastornos metabólicos asociados con la obesidad.^131,132

No se han aprobado terapias farmacológicas para el asma relacionada con la obesidad, pero los investigadores se han centrado en fármacos para la disfunción glucémica y el síndrome metabólico, que frecuentemente coexiste con obesidad relacionada con asma. Los modelos animales mostraron que la metformina previene el desarrollo de hiperreactividad vagal inducida de las vías respiratorias y podría tener un efecto antiinflamatorio en las vías respiratorias.¹³⁷

Estudios en los adultos con asma y diabetes han informado una relación inversa entre el uso de metformina y visitas al departamento de emergencias y hospitalizaciones por asma.^138,139 Los agonistas del receptor GLP-1 también tienen propiedades antiinflamatorias y un posible papel en el control del asma en la diabetes: un estudio retrospectivo en adultos con asma y diabetes encontró que los pacientes que comienzan con los agonistas del receptor de GLP-1 tuvieron menos exacerbaciones de asma que aquellos que inician otros agentes antidiabéticos, incluso después de ajustar por IMC y niveles de hemoglobina A1c.^140,141

Arrojando luz sobre los mecanismos potenciales, un estudio en ratones mostró que los agonistas del receptor GLP-1 reducen la neutrofilia inducida por alérgenos y la producción de quimioatrayentes de neutrófilos.¹⁴²

La dislipemia también es una comorbilidad frecuente en pacientes con obesidad, y las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias y efectos inmunomoduladores que podrían beneficiar el control del asma. Un modelo murino mostró que la pravastatina inhibe las vías de señalización Th2 y Th17, reduciendo la infiltración alérgica de las vías respiratorias y la hiperreactividad de las vías respiratorias.¹⁴³

Los estudios en adultos han demostrado reducciones en las exacerbaciones del asma con el uso de estatinas,^144,145 pero los autores no tienen conocimiento de cualquier estudio clínico que evalúe las estatinas para el asma relacionado con obesidad en niños.

El efecto de la suplementación de nutrientes en el asma también ha sido explorado. Un modelo murino de asma relacionado con la obesidad mostró reducciones en la resistencia de las vías respiratorias y la elastancia tisular con el uso de ácido nitro-oleico, un ácido graso que puede mejorar la disfunción hepática y el síndrome metabólico.¹⁴⁶ Sin embargo, un ECA de suplementación de ácidos grasos omega-3 en jóvenes con obesidad y asma no controlada no encontró ninguna mejora en los resultados del asma, los biomarcadores o la función pulmonar.^147,148

En base a modelos animales que muestran que la suplementación con fibra soluble puede modular la inflamación de las vías respiratorias, un pequeño ensayo piloto en adultos informó que la inulina puede cambiar la composición del microbioma y mejorar la inflamación de las vías respiratorias y el control del asma.¹⁴⁹

Un estudio piloto en adultos con obesidad y asma mal controlada informó mejoras en el control del asma después de 2 semanas de tratamiento oral con citrulina.¹⁵⁰ Son necesarios futuros estudios más amplios en niños para comprender mejor el papel potencial de estas intervenciones.

La intrincada relación entre la obesidad y el asma y los muchos mecanismos subyacentes apuntan a varias áreas de investigación futura. Durante las últimas décadas, se ha logrado un progreso sustancial en el reconocimiento y la comprensión de este fenotipo. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer. Aquí los autores delinean cinco sugerencias para que el campo avance.

Primero, deben diseñarse estudios pediátricos específicos del asma relacionada con la obesidad que se centren en etapas importantes del desarrollo, incluido el crecimiento y el desarrollo temprano, la influencia de los cambios puberales y la transición a la edad adulta. Las preguntas clave incluyen si hay cambios en la vida temprana que predisponen tanto a la obesidad como al asma, el papel mecánico de las hormonas sexuales durante y después de la pubertad, si los cambios en el microbioma intestinal son causa o consecuencia del asma relacionada con la obesidad, y si la función pulmonar y los patrones de inmunidad que se describen en niños y adultos son parte de un desarrollo continuo, o si constituyen patrones de enfermedad y fenotipos diferentes.

Segundo, debe mejorarse el endotipado y fenotipado de los pacientes con asma relacionada con la obesidad, con el objetivo de comprender mejor los mecanismos subyacentes, identificando biomarcadores efectivos e informando intervenciones y manejo.

Tercero, deben implementarse estudios grandes, multicéntricos para evaluar intervenciones estandarizadas y enfoques terapéuticos específicos para esta población infantil de alto riesgo. Estos estudios deben incluir estrategias de pérdida de peso, modificaciones en el estilo de vida, y posibles agentes terapéuticos y enfoques nuevos o reutilizados (p. ej., metformina u otros fármacos antidiabéticos, agentes anti-IL-6, estatinas). En particular, estos estudios deben incluir los resultados del asma y el seguimiento a largo plazo para evaluar si se pueden mantener los resultados mejorados. También deben investigar si la pérdida de peso es necesaria para mejorar los resultados del asma, o si la mejora de los trastornos metabólicos es más importante. Una vía potencial es explorar si restaurar o manipular el microbioma puede mejorar los resultados.

Cuarto, debe garantizarse la inclusión y la representación en investigaciones futuras.^151-153 Por ejemplo, algunas minorías raciales y los grupos étnicos en los EE. UU. enfrentan una carga desproporcionada tanto de obesidad como de asma.

Quinto, en base de los conocimientos derivados de los enfoques descritos anteriormente, las guías clínicas para el asma deben incorporar información clara y enfoques de manejo efectivos en pacientes pediátricos con asma relacionada con la obesidad.

El asma relacionado con la obesidad es un fenotipo complejo, multifactorial que presenta muchos mecanismos subyacentes y subfenotipos.

La relación entre la obesidad y el asma probablemente cambie en el curso de la vida, por lo que es diferente en la niñez, la pubertad y la vida adulta.

Los mecanismos propuestos por los cuales la obesidad afecta la severidad del asma incluyen la predisposición genética y la regulación epigenética, los cambios mecánicos y fisiológicos en las vías aéreas y en los pulmones, la inmunobiología sistémica y de la vía aérea alterada, la inflamación de la vía aérea y sistémica, la desregulación metabólica, la microbioma alterada y la susceptibilidad incrementada a los factores ambientales. 

Esta revisión muestra que las intervenciones de pérdida de peso tienen resultados prometedores, sobre todo en la referente a control de síntomas y calidad de vida.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa