| Introducción |
La trombocitopenia se define como un recuento de plaquetas inferior a 150 × 103/µL (150 × 109/L) y se subcategoriza como leve (100–149 × 103/µL o 100–149 × 109/L), moderada (50–99 × 103/µL o 50–99 × 109/L) y grave (<50 × 103/µL o <50 × 109/L). Se estima que la incidencia de la trombocitopenia neonatal es del 1% al 5%,1 y los recién nacidos están en mayor riesgo de trombocitopenia en comparación con los adultos.2,3,4
Los neonatos admitidos en la UCIN tienen un riesgo aumentado de trombocitopenia grave5,6 y este riesgo aumenta con la disminución de la edad gestacional.3
La trombocitopenia neonatal tiene muchos factores etiológicos, que pueden ser resumidos por el mecanismo subyacente: disminución de la producción o aumento de la destrucción/consumo de plaquetas.
La trombocitopenia neonatal aloinmune (TNAI) y la trombocitopenia autoinmune son procesos mediados por inmunidad que resultan en una mayor destrucción de plaquetas. Aunque causadas por mecanismos similares, estas 2 enfermedades se asocian con diferentes presentaciones clínicas de los recién nacidos afectados y requieren manejo prenatal y posnatal por separado. En esta revisión, se resumen estas distinciones utilizando ilustraciones de casos.
| Trombocitopenia neonatal aloinmune |
> Presentación del caso
Nacen gemelos dicoriónicos biamnióticos de sexo masculino y femenino vía cesárea a las 35 1/7 semanas de gestación en un escenario de trabajo de parto prematuro. Los padres tuvieron un hijo anterior afectado por TNAI diagnosticada como parte de la evaluación de hidropesía fetal. Durante esa evaluación, la resonancia magnética fetal prenatal mostró hemorragia intraventricular bilateral y hemorragias periventriculares con encefalomalacia cerebelosa posterior, derrame pleural y edema cutáneo a las 23 5/7 semanas de gestación.
Se halló que el padre era homocigoto para el antígeno plaquetario humano (HPA) 1a y que la madre era negativa. El niño nació por cesárea de emergencia a las 25 4/7 semanas de gestación por restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), presión de arteria cerebral media elevada en ecografía Doppler e hidropesía fetal, pero desafortunadamente, murió por complicaciones de hidropesía fetal y RCIU severo al día siguiente del nacimiento.
Para prevenir las manifestaciones severas de la TNAI, la mujer recibió inmunoglobulina intravenosa (IGIV) semanalmente a partir de las 12 semanas de gestación durante su embarazo gemelar posterior. Su recuento de plaquetas fue normal durante todo el embarazo. Recibió betametasona en previsión de parto a las 35 semanas de gestación y ambos neonatos evolucionaron bien inicialmente con puntajes de Apgar de 8/8 y 8/9 al minuto y a los 5 minutos de vida, respectivamente. Los lactantes fueron colocados en presión positiva continua debido a distrés respiratorio por retención de líquido pulmonar fetal y fueron luego trasladados a la UCIN.
El día del nacimiento la niña tenía trombocitopenia moderada con un recuento de plaquetas de 61 × 103/µL (61 × 109/L), mientras que el niño tenía trombocitopenia severa, con un recuento de plaquetas de 29 × 103/µL (29 × 109/L). Se consultó al servicio de hematología pediátrica. Ese día ambos lactantes recibieron plaquetas de pool de donantes a 15 ml/kg.
El equipo de hematología recomendó verificar el recuento de plaquetas posterior a la transfusión antes de considerar la IGIV. No se apreciaron hallazgos clínicamente significativos en la ecografía cerebral en ninguno de los bebés el día del nacimiento ni 3 días después. Los recuentos de plaquetas de ambos lactantes aumentaron después de la transfusión de plaquetas a más de 150 × 103/µL (150 × 109/L) y siguieron mejorando. Posteriormente, ambos bebés tuvieron recuentos de plaquetas estables de más de 300 × 103/µL (300 × 109/L) a las 3 semanas de vida y fueron dados de alta con controles semanales de plaquetas y seguimiento por hematología.
> Definición y antecedentes
La TNAI es causada por la transferencia transplacentaria de anticuerpos maternos tipo inmunoglobulina G dirigidos hacia antígenos heredados en las plaquetas fetales. Estas plaquetas con anticuerpos unidos luego son destruidas por el bazo, lo que resulta en trombocitopenia. Esta enfermedad resulta más comúnmente de un feto que hereda el antígeno HPA-1a que falta en las plaquetas maternas.7
La herencia del antígeno HPA-5b también puede provocar efectos clínicamente significativos, aunque enfermedad menos grave. La incidencia de TNAI varía de 1 en 1.000 a 10.000 nacidos vivos8,9,10 y la trombocitopenia fetal/neonatal y los síntomas clínicos suelen ser graves. La incidencia de trombocitopenia grave en la población general de recién nacidos es inferior al 1%11; sin embargo, el 25% de esos casos se diagnostican como TNAI.12
> Manejo prenatal
El manejo prenatal está determinado por el nivel de sospecha de TNAI fetal (TNAIF). A diferencia de la isoinmunización Rh, que no resulta en enfermedad hemolítica significativa del feto o recién nacido durante el primer embarazo, la TNAI puede ser clínicamente significativa en el primer embarazo. Esto puede deberse a que la glicoproteína plaquetaria que transporta el antígeno HPA-1a/5b está presente en las vellosidades placentarias a partir del primer trimestre, proporcionando la exposición necesaria para montar una respuesta inmune en la mujer embarazada.13
Desafortunadamente, la detección de antígenos plaquetarios parentales no se realiza rutinariamente debido al costo y a la relativa baja incidencia de la enfermedad, por lo que el diagnóstico en un primer embarazo afectado por TNAI puede retrasarse hasta después de que el bebé nace.
Las mujeres embarazadas son típicamente asintomáticas, con recuentos de plaquetas normales; por lo tanto, la TNAIF a menudo no se sospecha a menos que el feto desarrolle una hemorragia intracraneal (HIC) inesperadamente, un hermano anterior se viera afectado, o la hermana de la mujer embarazada tuviera un hijo afectado.14,15
Si se sospecha TNAIF en el período prenatal, el análisis de sangre de los padres se utiliza para guiar el manejo. Las pruebas consisten en tipificación de antígenos plaquetarios maternos y paternos y evaluación de anticuerpos anti HPA maternos. Si los resultados demuestran incompatibilidad parental, entonces el genotipo paterno puede ayudar a determinar si el padre es heterocigoto u homocigoto para el gen del antígeno específico. Si el padre es homocigoto, se hace el diagnóstico de TNAIF. Si el padre es heterocigoto, se puede realizar el genotipo de HPA fetal mediante amniocentesis.16,17 Se ha desarrollado ADN fetal libre de células no invasivo, pero aún no se ha validado para este fin.17
El objetivo específico del manejo prenatal de un feto que se sabe está en riesgo de TNAI es evitar que el feto/recién nacido desarrolle una HIC, la causa más común de morbilidad y mortalidad. La cordocentesis para monitorear los recuentos plaquetarios fetales y las transfusiones de plaquetas intrauterinas son menos comunes hoy en día dados los riesgos de tales procedimientos invasivos.17 Opciones de tratamiento empírico, incluyendo una combinación de infusiones maternas semanales de IGIV con o sin esteroides, están disponibles para embarazos con riesgo de TNAI.18
Se ha demostrado que la IGIV da como resultado mayores recuentos de plaquetas neonatales sola o en combinación con esteroides en comparación con ningún tratamiento.19 El tratamiento empírico se basa en el grado de riesgo, que está determinado principalmente por la gravedad de la TNAIF en embarazos anteriores. El antecedente de HIC fetal, particularmente antes de las 28 semanas de gestación, confiere un mayor riesgo de peor enfermedad en futuros embarazos.
El reconocimiento temprano y el inicio precoz del tratamiento prenatal, y la posterior escalada de la dosis de IGIV con la adición de esteroides a medida que el embarazo avanza más allá de las 32 semanas de gestación mejoran los resultados neonatales.20,21 En general, no hay consenso sobre el modo y el momento del parto de un feto con TNAIF. Algunos obstetras recomiendan la cesárea, y permitir una prueba de trabajo de parto sólo si el recuento de plaquetas fetal, determinado por cordocentesis, es mayor de 100 × 103/µL (100 × 109/L).22
> Presentación del recién nacido y factores de riesgo
Debe sospecharse TNAI en cualquier recién nacido con trombocitopenia de causa desconocida (<50 × 103/µL [50 × 109/L])23, incluidos lactantes asintomáticos y neonatos pequeños para la edad gestacional con trombocitopenia que persiste más allá de 7 a 10 días.2 Es importante recordar que la TNAI causada por anticuerpos anti-HPA-5b es típicamente más leve que por anti HPA-1a, con trombocitopenia menos severa.
La trombocitopenia asintomática ocurre en el 34% de los casos de TNAI.24 Los recién nacidos afectados pueden mostrar petequias, hematomas o sangrado, siendo la complicación más preocupante la HIC. Se estima que el riesgo general de HIC es del 10% al 25%, con un 25% a un 80% ocurriendo intraútero.7
Múltiples factores de riesgo predicen la gravedad de la trombocitopenia por TNAI. Un pequeño estudio mostró que el nivel alto o en aumento de anticuerpos maternos anti HPA-1a predice una trombocitopenia neonatal más grave, mientras que un nivel bajo o estable de anticuerpos maternos es predictivo de trombocitopenia menos grave.25 Sin embargo, esto sigue siendo controvertido y se necesitan más estudios para determinar el valor pronóstico de los títulos de anticuerpos plaquetarios maternos.
Una historia de un hermano anterior con HIC como consecuencia de TNAI aumenta el riesgo de que ocurra HIC a una edad gestacional temprana en embarazos subsiguientes si no se proporciona ninguna intervención.21,26
> Manejo post natal
La vigilancia estrecha de los recuentos de plaquetas neonatales y las transfusiones de plaquetas, como se indicó, son los sellos distintivos del manejo post natal de la TNAI. Por lo general, los recuentos de plaquetas de los neonatos afectados disminuyen durante los primeros días después del nacimiento y luego aumentan durante las siguientes 4 semanas a medida que los anticuerpos maternos se eliminan de la circulación del recién nacido.
Los recuentos plaquetarios deben monitorearse al menos diariamente en los neonatos afectados, o más a menudo en casos de trombocitopenia severa o sangrado activo. Si el recuento de plaquetas es inferior a 50 × 103/µL (50 × 109/L), debe realizarse una ecografía cerebral para evaluar la posibilidad de HIC tan pronto como sea posible.2,27
No existe un enfoque basado en evidencia que detalle directrices transfusionales específicas para la TNAI, y la práctica actual está impulsada por la experiencia clínica experta. Se proporcionan indicaciones razonables para las transfusiones de plaquetas en la Tabla 1. Debido a que la mayoría de las HIC ocurren con recuentos plaquetarios de menos de 30 × 103/µL (30 × 109/L), los recuentos de plaquetas deben mantenerse por encima de este nivel independientemente de si el recién nacido muestra síntomas clínicos de trombocitopenia.28
Los signos clínicos de sangrado pueden indicar la necesidad de una transfusión de plaquetas de un donante aleatorio.29
Si el tiempo y los recursos lo permiten, lo mejor es proporcionar una transfusión de plaquetas maternas o de plaquetas antígeno HPA-1a negativas para evitar una mayor destrucción; sin embargo, esto puede no ser factible en la primera semana después del nacimiento cuando las plaquetas están en su punto más bajo. Si se utilizan las plaquetas de la madre, se deben lavar e irradiar para eliminar los anticuerpos y evitar la enfermedad de injerto versus huésped. (30) Mantener un recuento adecuado de plaquetas en las primeras 72 a 96 horas es importante porque el riesgo de HIC es mayor durante este período.
La evidencia actual no apoya el uso de IGIV sola para la TNAI porque la IGIV no eleva el recuento de plaquetas rápidamente; sin embargo, se puede utilizar para ayudar a aumentar el recuento más rápido cuando se administra con una transfusión de plaquetas.31 Un enfoque razonable es proporcionar dosis altas de IGIV (ya sea 400 mg/kg por día durante 3–4 días o 1 g/kg por día durante 1 a 3 días) si el recuento de plaquetas no responde a la transfusión inicial de plaquetas.
La metilprednisolona intravenosa se ha utilizado en situaciones que amenazan la vida cuando los pacientes no responden a la administración de plaquetas e IGIV32; sin embargo, faltan datos sobre la utilidad de la metilprednisolona para la TNAI y no se recomienda de forma rutinaria. Un lactante puede ser dado de alta si el recuento de plaquetas está estable y en aumento; sin embargo, se desconoce el recuento exacto de plaquetas en el que el alta es segura. Se necesita un seguimiento hematológico estrecho para la evaluación repetida del recuento de plaquetas debido a la larga vida media de los anticuerpos maternos en la circulación del bebé y la posibilidad de trombocitopenia de inicio tardío.
| Trombocitopenia neonatal autoinmune |
> Presentación del caso
Una niña nació por cesárea a las 39 4/7 semanas de gestación después de la inducción del trabajo de parto por oligohidramnios y falta de progreso. El embarazo se complicó por púrpura trombocitopénica inmune (PTI) materna y una infección por sífilis adecuadamente tratada. Durante
el embarazo, el nadir del recuento de plaquetas maternas fue de 35 × 103/µL (35 × 109/L). La embarazada no recibió esteroides pero fue seguida de cerca en forma ambulatoria por el servicio de hematología. Su recuento de plaquetas fue de 75 × 103/µL (75 × 109/L) el día del parto. La recién nacida estaba en buen estado general al nacer y fue admitida inicialmente en la unidad de maternidad.
Su recuento inicial de plaquetas era de 65 × 103/µL (65 × 109/L) y en ese momento se encontraba asintomática. En base al historial de la madre y la presentación de la recién nacida, se diagnosticó a la niña con trombocitopenia autoinmune. El recuento de plaquetas de la bebé se siguió diariamente y cuando disminuyó a 50 × 103/µL (50 × 109/L) el día después del nacimiento, se realizó una ecografía cerebral, que mostró hallazgos normales.
Se consultó al servicio de hematología pediátrica cuando el recuento de plaquetas disminuyó a 45 × 103/µL (45 × 109/L) al día siguiente y se recomendó monitoreo continuo con planes contingentes en base a la tendencia plaquetaria. Tres días después del nacimiento, cuando el recuento de plaquetas disminuyó aún más a 35 × 103/µL (35 × 109/L), el equipo de hematología recomendó el ingreso a la UCIN y la administración de IGIV 1 g/kg.
La lactante recibió 2 dosis de IGIV, lo que condujo a un posterior aumento en su recuento de plaquetas a 57 × 103/µL (57 × 109/L) dentro de las 10 horas posteriores a la segunda dosis de IGIV. Su recuento permaneció estable, a más de 70 × 103/µL (70 × 109/L) durante 2 días después de la IGIV, y fue dada de alta del hospital al quinto día después del nacimiento con un estrecho seguimiento por hematología. Su recuento de plaquetas fue de 212 × 103/µL (212 × 109/L) 9 días después del nacimiento.
> Definición y antecedentes
En contraste con la TNAI, la trombocitopenia neonatal autoinmune es causada por autoanticuerpos maternos que atacan las plaquetas maternas y fetales. Esta condición se asocia con trastornos autoinmunes maternos, más notablemente PTI y lupus eritematoso sistémico. La mayoría de los bebés afectados son sanos, con recuentos normales o levemente bajos de plaquetas. Sin embargo, en casos de PTI materna, el riesgo de trombocitopenia neonatal grave es del 10% al 30%.33,34
> Manejo prenatal
El manejo prenatal está determinado por el tipo de trastorno autoinmune que afecta a la mujer embarazada. El manejo de la PTI parece ser el más relevante porque la incidencia de la PTI en el embarazo es de 1 a 3 en 10.000,35 10 veces mayor que la incidencia en la población general.36 El objetivo general del manejo de la PTI en el embarazo es reducir el riesgo de sangrado en la embarazada y el feto, más que normalizar el recuento de plaquetas.
La observación sola está indicada para recuentos plaquetarios maternos superiores a 100 × 103/µL (100 × 109/L), mientras que el tratamiento está indicado en embarazadas con sangrado moderado a severo, independientemente del recuento de plaquetas.37 Se recomienda el tratamiento antes del parto si el recuento de plaquetas maternas es inferior a 30 × 103/µL (30 × 109/L) o si es menor de 50 × 103/µL (50 × 109/L) y está planificada una cesárea.35
Las estrategias de tratamiento para aumentar el recuento de plaquetas materno en el marco de una enfermedad grave en la embarazada incluyen IGIV y esteroides sistémicos. Si se indican esteroides solo por razones maternas, a menudo se utiliza prednisona porque no atraviesa la placenta, evitando la exposición innecesaria del feto a los esteroides.
Si el trabajo de parto prematuro es una preocupación, se puede usar en su lugar betametasona. Aunque por lo general toma de 2 a 14 días ver una primera respuesta en el recuento de plaquetas después de la administración de los esteroides, los efectos de la IGIV son mucho más rápidos, con una respuesta inicial a los 1 a 3 días.38,39 Por esta razón, la IGIV se proporciona cuando hay una necesidad urgente de aumentar el recuento de plaquetas materno. No se ha demostrado que estos tratamientos mejoren los resultados neonatales.40
> Presentación del recién nacido y factores de riesgo
El diagnóstico de trombocitopenia neonatal autoinmune suele ser evidente en un recién nacido con trombocitopenia que nace de una madre con trombocitopenia o un desorden autoinmune. Cabe destacar que el recuento de plaquetas maternas puede ser normal si hay antecedentes de esplenectomía o si hay suficiente trombopoyesis compensatoria. A pesar de que la mayoría de los neonatos afectados son asintomáticos,33 algunos afectados por trombocitopenia autoinmune pueden mostrar petequias o sangrado leve.
Los recuentos de plaquetas pueden disminuir drásticamente durante los primeros días después del nacimiento debido a anticuerpos maternos persistentes, con un nadir observado alrededor de los 2 a 5 días de vida. Se ha reportado trombocitopenia persistente a los 4 meses de edad por transmisión de IgA materna en lactantes amamantados.41 En general, el riesgo de trombocitopenia severa e HIC es significativamente menor que en la TNAI.
Los factores de riesgo de enfermedad grave en el recién nacido incluyen antecedentes de esplenectomía materna, recuento de plaquetas maternas menor de 50 × 103/µL (50 × 109/L) en cualquier momento durante el embarazo,42,43 y tener un hermano afectado.33
> Manejo post natal
No existen pautas específicas para el manejo de la trombocitopenia autoinmune neonatal. Es importante el monitoreo cercano de las plaquetas, especialmente durante los primeros días después del nacimiento cuando se espera una disminución dramática en el recuento de plaquetas. La principal diferencia en el manejo post natal de la trombocitopenia aloinmune y autoinmune es la eficacia de las transfusiones de plaquetas.
Dado que los antígenos que contribuyen a la trombocitopenia autoinmune son más ubicuos que los involucrados en la trombocitopenia aloinmune, las plaquetas del donante generalmente son destruidas por los anticuerpos circulantes en el recién nacido, lo que lleva a una transfusión de plaquetas menos eficaz.
Si hay sangrado agudo o el recuento de plaquetas es inferior a 20 a 30 × 103/µL (20–30 × 109/L), puede proporcionarse una transfusión de plaquetas de un donante aleatorio como una medida temporal. Sin embargo, la IGIV (típicamente 1 g/kg) es la terapia de elección e induce un rápido aumento del recuento de plaquetas.44
Pueden ser necesarias dosis repetidas de IGIV durante semanas o meses, especialmente en casos de PTI materna. No se ha demostrado que los esteroides sean beneficiosos en recién nacidos con trombocitopenia autoinmune, pero pueden administrarse en situaciones que amenazan la vida cuando el recuento de plaquetas no se ha recuperado a pesar de la IGIV y las transfusiones de plaquetas.
En este escenario, 1 mg/kg de metilprednisolona dos veces al día durante 5 días es un posible enfoque de tratamiento.45 Los criterios de alta son similares a los de la TNAI con seguimiento cercano por hematología.
| Resumen |
La trombocitopenia aloinmune y autoinmune en neonatos son entidades distintas, ambas causadas por el pasaje transplacentario de anticuerpos antiplaquetarios derivados de la madre. Las diferencias entre estas 2 enfermedades y sus recomendaciones de manejo prenatal y post natal se resumen en la Tabla 2.
La trombocitopenia aloinmune es generalmente más grave y los fetos/neonatos afectados están en riesgo de HIC. No existen guías específicas para el manejo prenatal de cualquiera de las dos enfermedades; sin embargo, el tratamiento de las embarazadas con IGIV puede ser útil en ambas enfermedades, siendo los esteroides un tratamiento de segunda línea si no se observa mejoría.
En el recién nacido, la transfusión de plaquetas es el tratamiento de primera línea para la trombocitopenia aloinmune, mientras que la IGIV es el tratamiento de primera línea para la trombocitopenia autoinmune. En la TNAI ocurren síntomas más severos, por lo que se debe prestar mucha atención al recuento de plaquetas.
En neonatos con trombocitopenia autoinmune, debe seguirse el recuento de plaquetas hasta su normalización, pero el tratamiento no suele ser necesario a menos que el niño sea sintomático o la trombocitopenia sea severa. La evidencia actual no apoya el uso rutinario de esteroides para el manejo post natal de cualquiera de las dos enfermedades, y ambas requieren seguimiento ambulatorio por hematología.
Tabla 1. Indicaciones de transfusión de plaquetas para un neonato con TNAI
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Tabla 2. Trombocitopenia Neonatal Aloinmune vs. Autoinmune
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Trombocitopenia neonatal aloinmune |
Trombocitopenia neonatal autoinmune |
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Etiología |
Incompatibilidad HPA entre embarazada y feto. Anticuerpos derivados de la madre que atacan las plaquetas del feto y el neonato (sin impacto en las plaquetas maternas durante el embarazo). |
Trastorno autoinmune materno. Anticuerpos derivados de la madre que atacan las plaquetas maternas, fetales y neonatales. |
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Sospecha clínica |
Trombocitopenia neonatal moderada/ grave inesperada. HIC prenatal o posnatal de etiología desconocida. Hijo anterior con sospecha de TNAI (incluidos parientes maternos cercanos). |
Trombocitopenia neonatal en contexto de trombocitopenia materna y/o enfermedad autoinmune. |
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Presentación neonatal |
Puede ser asintomático pero con alto riesgo de trombocitopenia sintomática grave. |
Generalmente asintomático. Recuento de plaquetas normal o levemente bajo. |
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Diagnóstico |
Genotipificación de HPA parental y fetal que demuestra incompatibilidad |
Diagnóstico de exclusión en el contexto de trombocitopenia materna y neonatal. |
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Manejo prenatal |
Si se conoce prenatalmente, aumento de la dosis de IGIV y esteroides a la mujer embarazada a medida que avanza el embarazo. Cesárea si el feto sigue gravemente trombocitopénico. |
Seguir las pautas de tratamiento para la enfermedad autoinmune materna. |
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Manejo post natal |
Obtener una ecografía STAT cerebral. Primera línea: Transfusión de plaquetas (donante aleatorio si necesidad aguda, HPA negativo o plaquetas de donante materno si persiste). Segunda línea: IGIV (con transfusión de plaquetas). No hay datos que respalden el uso rutinario de esteroides. Se recomienda la prueba de la(s) tía(s) materna(s) del bebé. |
Primera línea: IGIV. Segunda línea: Transfusión de plaquetas (de pool) para hemorragia sintomática. No hay datos que respalden el uso rutinario de esteroides. |
HPA=antígeno plaquetario humano, HIC=hemorragia intracraneal, IGIV=inmunoglobulina intravenosa; TNAI = trombocitopenia neonatal aloinmune
| Comentario |
La trombocitopenia neonatal tiene muchos factores etiológicos, y se manifiesta por disminución de la producción o aumento de la destrucción/consumo de plaquetas. La trombocitopenia neonatal aloinmune y la trombocitopenia autoinmune son procesos mediados por inmunidad que resultan en una mayor destrucción plaquetaria.
Si bien se producen por mecanismos similares, estas 2 enfermedades se asocian con diferentes presentaciones clínicas en los recién nacidos afectados y requieren manejo prenatal y posnatal por separado.
Ante la sospecha de trombocitopenia materna, es importante conocer el estado de salud durante el embarazo, los recuentos plaquetarios, así como los antecedentes personales, familiares y de nacimientos previos, a fin de tomar las medidas necesarias para proteger la salud del feto, el neonato y la madre.
Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol