El hiperandrogenismo es cualquier estado con un exceso de producción de hormonas "masculinas", aunque estas hormonas normalmente se encuentran en las mujeres en niveles más bajos. La hormona clínicamente más relevante en el hiperandrogenismo es la testosterona, que se convierte periféricamente en dihidrotestosterona (DHT), su forma biológicamente activa.

El síntoma más común de hiperandrogenismo en las mujeres es el hirsutismo, y la causa más frecuente es el síndrome de ovario poliquístico (SOP). El abordaje del hiperandrogenismo en la mujer difiere según la etapa de la vida.

Este artículo servirá como una revisión concisa del hiperandrogenismo en mujeres en varios períodos de la vida adulta.

En las mujeres, las dos fuentes de andrógenos durante los años reproductivos son las glándulas suprarrenales y los ovarios.

El 33% de la testosterona circulante es producida por las células de la teca de los ovarios. La testosterona restante deriva de la androstenediona (A4), que se produce tanto en los ovarios como en las glándulas suprarrenales. Luego, la testosterona se convierte por la 5-alfa reductasa a DHT tanto en la célula de la granulosa del ovario como en tejidos periféricos como la piel.

La A4 y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son secretadas por los ovarios y las glándulas suprarrenales. El sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) solo se produce en la zona reticularis de la glándula suprarrenal. DHEA se convierte a A4. La producción de andrógenos suprarrenales está bajo el control de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), mientras que la producción de andrógenos ováricos está bajo el control de la hormona luteinizante (LH).

DHEA, DHEA-S y A4 se consideran preandrógenos ya que su acción en el receptor de andrógenos es mucho menos potente que la testosterona. En las mujeres, pueden desempeñar un papel en los síntomas y signos hiperandrogénicos porque los niveles generales de testosterona son relativamente bajos.

Los andrógenos tienen efectos directos sobre la reproducción a través del receptor de andrógenos y efectos indirectos a través de la conversión a estrógenos. El receptor de andrógenos está presente en las células a lo largo del eje hipotalámico-pituitario-ovárico. Por lo tanto, los niveles altos de andrógenos pueden suprimir la secreción hipotalámica y pituitaria de GnRH, LH y hormona estimulante del folículo (FSH) directamente y mediante la aromatización a estradiol.

El SOP es, por mucho, la causa más común de hiperandrogenismo en las mujeres, por lo que la mayoría de los datos genéticos sobre el hiperandrogenismo femenino provienen de los estudios del SOP.

Es un trastorno poligénico hereditario con múltiples factores de riesgo que contribuyen a la enfermedad.  Sin embargo, el mecanismo subyacente exacto por el cual influye en las concentraciones y acciones de los andrógenos no está claro.

Los tres aspectos más importantes al realizar una historia clínica en la mujer con hiperandrogenismo son la edad, el origen étnico y la duración de los síntomas. Los principales diagnósticos diferenciales cambian en función de estas características.

> Edad

Las mujeres premenopáusicas tienen más probabilidades de tener síndrome de ovario poliquístico o hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (NCCAH). Los principales diagnósticos cambiarían a hipertecosis ovárica y tumores productores de andrógenos en mujeres posmenopáusicas. Si la mujer está embarazada, el hiperandrogenismo gestacional sería el culpable probable.

> Etnia

Las mujeres de etnias mediterráneas, del Medio Oriente, del sur de Asia e hispanas tienen puntos de corte más altos para las escalas de evaluación de hirsutismo en comparación con los asiáticos orientales y los caucásicos de ascendencia del norte de Europa.

> Duración de los síntomas

La aparición rápida (durante meses) del aumento del crecimiento del vello es preocupante para un tumor productor de andrógenos en comparación con el SOP. Los síntomas más comunes del hiperandrogenismo en las mujeres son los siguientes:

 - Hirsutismo: se define como el crecimiento de vello terminal de patrón masculino en una mujer. Tanto la ubicación del crecimiento del vello que molesta a la mujer como el tipo de desarrollo capilar influyen en el plan de tratamiento.

 - Alopecia: el patrón típico de pérdida de cabello en mujeres con hiperandrogenismo sigue un modelo masculino con adelgazamiento/calvicie de vértice (pérdida de cabello de patrón masculino o MPHL, por sus siglas en inglés). La MPHL o alopecia androgénica se asocia comúnmente con niveles elevados de andrógenos circulantes. La pérdida de cabello de patrón femenino (FPHL, por sus siglas en inglés) generalmente ocurre en el cuero cabelludo central con preservación de la línea frontal del cabello.

 - Acné: se favorece la formación de sebo en presencia de un entorno proandrogénico.

 - Oligomenorrea/Amenorrea: la documentación de la edad de la menarquia, la historia del ciclo menstrual y el uso de cualquier anticonceptivo hormonal son aspectos importantes para dilucidar aún más la etiología subyacente del hiperandrogenismo. Es más probable que los síntomas y signos de virilización indiquen un tumor ovárico o suprarrenal. Estos signos incluyen profundización de la voz, clitoromegalia y aumento de la masa muscular.

La prueba de laboratorio más útil es la concentración total de testosterona. El método de ensayo, sin embargo, influye en la precisión de esta medición. La cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC-MS/MS) es el método más confiable para cuantificar el exceso de andrógenos en las mujeres.

La medición de la testosterona total por radioinmunoensayo directo (RIA) es el método más ampliamente disponible. La testosterona libre se correlaciona fuertemente con el hiperandrogenismo. Sin embargo, su medición está plagada de imprecisiones.

Cabe señalar que las pruebas de laboratorio no deben realizarse hasta al menos 3 meses después de suspender la anticoncepción hormonal de cualquier tipo y en ausencia de DIU recubiertos de progestina. Las hormonas suprimirán los andrógenos endógenos y harán que las mediciones sean inexactas para fines de diagnóstico clínico.

Los niveles bajos de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) pueden usarse como un marcador indirecto de niveles más altos de testosterona libre.

> Imágenes

Si el examen físico revela virilización o las mediciones de laboratorio muestran un exceso bioquímico de andrógenos severo (testosterona total por LC/MS -150 ng/dL en una mujer premenopáusica o -64 ng/dL en una mujer posmenopáusica), las imágenes pélvicas deben ser el siguiente paso en la evaluación.

Debido al menor costo, la ultrasonografía transvaginal con Doppler color debe ser la primera línea de imagen. Sin embargo, los tumores de ovario son generalmente de tamaño pequeño (tumores de células de Leydig <3 cm) e isoecoicos. Se pasan por alto fácilmente con la ecografía transabdominal.

La resonancia magnética sería el siguiente mejor paso si la ecografía pélvica es negativa. 18 fluorodesoxiglucosa (18FDG)-PET generalmente se reserva para casos seleccionados.

Cuando las imágenes pélvicas son negativas o si los niveles de andrógenos sugieren una etiología suprarrenal (DHEA-S >700 µg/dL), la tomografía computarizada (TC) suprarrenal sería el siguiente paso. La TC suprarrenal debe realizarse con y sin contraste para poder calcular las unidades Hounsfield y el lavado absoluto y relativo. Si la TC está contraindicada, se puede realizar una RM con la medición del desplazamiento químico. 18FDG-PET/TC también pueden considerarse de segunda línea en casos seleccionados.

Los principales diagnósticos diferenciales difieren según la etapa de la vida de la mujer.

Enumeramos los 3 diagnósticos más comunes en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Además, se explora brevemente el hiperandrogenismo gestacional.

> Hiperandrogenismo premenopáusico

 - Síndrome de ovario poliquístico: El SOP es el trastorno endocrino más común en mujeres en edad reproductiva y afecta aproximadamente al 10% de la población. Se requieren dos de los tres criterios de Rotterdam para lograr el diagnóstico: (1) oligomenorrea/amenorrea, (2) hiperandrogenismo clínico o bioquímico y/o (3) ovarios poliquísticos en la ecografía, que se define como 20 o más folículos antrales y/o volumen ovárico mayor de 10 cm3.

 - Hirsutismo idiopático: Cuando no se encuentran anomalías en la investigación, es decir, testosterona elevada o DHEA-S y ovarios normales en la ecografía en una mujer menor de 40 años y que no toma anticonceptivos hormonales y no hay alteraciones menstruales, se realiza el diagnóstico de hirsutismo idiopático.

 - Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica: La NCCAH se debe a la deficiencia de 21-hidroxilasa (P450c21) que conduce a un aumento del precursor de 17-hidroxiprogesterona disponible para la vía de los andrógenos con una mayor producción de androstenediona y testosterona. A diferencia de la forma clásica, la NCCAH rara vez se manifiesta con deficiencia de cortisol y, por lo tanto, no se necesita el reemplazo de glucocorticoides ni la supresión de ACTH a menos que se desee fertilidad.

> Hiperandrogenismo posmenopáusico

 - Hipertecosis ovárica: es un diagnóstico histológico observado cuando existe la presencia de nidos de células luteinizadas de la teca en todo el estroma ovárico. Las mujeres posmenopáusicas presentan síntomas de aparición lenta y progresiva de hiperandrogenismo. En casos severos, puede ocurrir virilización. Los signos típicos de la resistencia a la insulina suelen estar presentes (acantosis nigricans, papilomas cutáneos, obesidad central).

 - Neoplasias ováricas y suprarrenales: Los tumores productores de andrógenos son más comunes en mujeres posmenopáusicas. La mayoría de las fuentes ováricas son benignas, mientras que los tumores suprarrenales pueden ser benignos o malignos. Las mujeres presentan síntomas rápidos y progresivos de hiperandrogenismo, a menudo con virilización. La resección quirúrgica da como resultado una resolución rápida de los síntomas.

 - Hiperandrogenismo iatrogénico: Los andrógenos, incluida la DHEA, a menudo se recetan para tratar los síntomas posmenopáusicos. Los reemplazos de testosterona actualmente disponibles se desarrollaron para el hipogonadismo masculino, pero pueden ser una causa de hiperandrogenismo en mujeres expuestas a la testosterona tópica de su pareja.

> Hiperandrogenismo gestacional

El hiperandrogenismo en el embarazo es extremadamente raro. Durante la gestación normal, las concentraciones de testosterona y A4 aumentan progresivamente en cada trimestre, volviendo a las concentraciones iniciales después del parto.

En raras ocasiones, un luteoma del embarazo, el remanente fisiológico del cuerpo lúteo del ciclo menstrual de la concepción, produce niveles elevados de testosterona y produce hiperandrogenismo.

Los objetivos del tratamiento son dos: (1) identificar y tratar quirúrgicamente la virilización grave y (2) disminuir cualquier síntoma/signo percibido de hiperandrogenismo.

Los tumores ováricos y suprarrenales deben someterse a una resección quirúrgica completa si es posible. La ooforectomía bilateral es el tratamiento de elección para la hipertecosis ovárica. Si no se identifica un tumor en la mujer posmenopáusica, se debe realizar ovariectomía bilateral, dada la alta probabilidad de origen ovárico. En la mujer premenopáusica, se debe considerar la cirugía citorreductora conservadora de la fertilidad.

Para los tumores suprarrenales, se pueden usar técnicas no quirúrgicas si la cirugía está contraindicada o no se desea. La ablación por radiofrecuencia y la crioablación guiada por TC se han utilizado en adenomas suprarrenales funcionales con resultados similares en comparación con la resección quirúrgica.

> Manejo médico

Estilo de vida: en las mujeres obesas con SOP, la pérdida de peso produce una pequeña disminución de la testosterona medida por el índice de andrógenos libres. Tiene un impacto limitado en la mejora del hiperandrogenismo y no debe ser la única estrategia de gestión.

Anticonceptivos orales: los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol (EE) suprimen la producción de LH y aumentan las concentraciones de SHBG, lo que da como resultado una disminución de la producción de andrógenos ováricos y una disminución de las concentraciones de testosterona libre, respectivamente.

Antiandrógenos: después de 6 meses de uso de anticonceptivos orales, se puede agregar un antiandrógeno para mejorar los síntomas del hiperandrogenismo.

Espironolactona: es eficaz para reducir las puntuaciones de hirsutismo. Está contraindicado en el embarazo debido al bloqueo de la acción de los andrógenos.

Finasteride: disminuye los niveles locales de DHT en los folículos pilosos con efectos comparables a otros antiandrógenos. El efecto depende de la dosis.

Acetato de ciproterona: es un inhibidor competitivo del receptor de andrógenos y se usa comúnmente fuera de los Estados Unidos. Está disponible en combinación con EE en forma de píldoras anticonceptivas orales combinadas. Presenta el riesgo de tromboembolismo venoso.

Tratamiento local/tópico: si el manejo médico está contraindicado o los síntomas no son lo suficientemente preocupantes para que la mujer justifique la terapia sistémica, se deben analizar las opciones de tratamiento locales. Se puede utilizar la depilación directa mediante afeitado, decoloración, cremas químicas, fotodepilación o electrólisis.

Glucocorticoides: en la hiperplasia suprarrenal congénita clásica de 21-hidroxilasa, los glucocorticoides son eficaces para suprimir la producción de andrógenos suprarrenales estimulada por ACTH.

Agonistas de la GnRH: son igualmente efectivos que los anticonceptivos orales para disminuir el hirsutismo. Su uso debe reservarse para los raros casos de virilización que no son susceptibles a otras terapias.

Medicamentos que reducen los niveles de insulina o mejoran la acción de la insulina: no fueron más efectivos que el placebo para tratar el hiperandrogenismo en el SOP. Por lo tanto, la metformina debe reservarse para el tratamiento de la prediabetes o diabetes tipo 2 en mujeres con SOP, ya que no es tan eficaz como otros fármacos por problemas estéticos o para la protección uterina en caso de menstruaciones irregulares.