Las acciones de los fármacos tienen lugar a través de varios mecanismos biológicos. El más importante es el metabolismo de los fármacos que implica la oxidación por enzimas pertenecientes a la superfamilia del citocromo P450. El citocromo P450 3A4 (CPY3A4) es particularmente esencial porque interviene en la bioinactivación de casi el 50% de los medicamentos. CYP3A4 se halla en las células epiteliales (enterocitos) que recubren el intestino delgado y el colon, y en las células del parénquima hepático (hepatocitos).

En consecuencia, los medicamentos administrados por vía oral pueden ser metabolizados 2 veces antes de llegar a la circulación sistémica. Así, el porcentaje de fármacos absorbido sin cambios (biodisponibilidad oral) puede estar marcadamente atenuado.

Por ejemplo, la biodisponibilidad oral del fármaco antihipertensivo felodipina normalmente se reduce al 15% de la dosis oral. En otras palabras, la felodipina tiene baja biodisponibilidad innata. Por esta razón, durante la exposición sistémica hay mayor riesgo de sobredosis con la ingesta de pomelo, como resultado de la disminución de la actividad del CYP3A4, principalmente en el intestino delgado (en lugar del hígado).

Los químicos involucrados en esta interacción con el pomelo son las furanocumarinas. Las furanocumarinas son metabolizadas a intermediarios reactivos por el CYP3A4 uniéndose en forma covalente al sitio activo de la enzima, causando la inactivación irreversible  (mecanismo basado en la inhibición).

En consecuencia, la actividad del CYP3A4 en el intestino delgado se deteriora hasta que la síntesis de novo devuelve la enzima a su nivel anterior. Este mecanismo explica los importantes efectos clínicos sobre la farmacocinética del fármaco, específicamente su concentración pico plasmática (C_max) y la concentración plasmática de un fármaco frente a un intervalo de tiempo definido (AUC: área bajo la curva). Estos parámetros clave de la biodisponibilidad oral se encuentran aumentados mientras que la vida media de la eliminación sistémica queda inalterada. La farmacocinética de los fármacos administrados por vía intravenosa no cambia.

Debido a que estos químicos son innatos del pomelo, todas las formas de la fruta (jugo recién exprimido, concentrado congelado y fruta entera) tienen el potencial de reducir la actividad del CYP3A4.

Un pomelo entero o 200 ml de su jugo es suficiente para causar clínicamente un aumento importante de la concentración sistémica del fármaco y sus efectos adversos posteriores. 

Las naranjas de Sevilla, (usadas a menudo en mermeladas), limas y pomelos también producen esta interacción. Las variedades de naranja dulce, como las naranjas navel (naranja de ombligo) o valencia, no contienen furanocumarinas y no producen esta interacción.

La interacción entre el medicamento y el pomelo es específica del fármaco y no es un efecto de clase.

Los fármacos afectados poseen 3 características esenciales: son de administración oral, intrínsecamente tienen muy baja biodisponibilidad oral (<10%) a intermedia (>30%–70%) y son metabolizados por el CYP3A4.

Estos criterios a menudo se pueden encontrar en la monografía o el prospecto del producto (bajo “Farmacología clínica”), sobre todo en los de medicamentos recientemente comercializados, lo que permite predecir la posibilidad de una interacción. En principio, esto ayudaría a los profesionales en la formulación de estrategias de manejo adecuadas, sin exponer a los pacientes a riesgos potencialmente dañinos.

La importancia clínica de cualquier interacción particular depende de la gravedad de la toxicidad relacionada con la dosis de los medicamentos y el grado en que aumenta la concentración sistémica del fármaco. Esto último depende de múltiples factores que incluyen la biodisponibilidad oral innata del fármaco que interactúa, la circunstancias en las que el pomelo u otros cítricos se consumen y la vulnerabilidad a la interacción del paciente.

Cuanto menor es la biodisponibilidad oral innata del fármaco mayor será el posible aumento de la concentración sistémica del fármaco.

Los medicamentos que interactúan con el pomelo pueden separarse en 4 categorías de biodisponibilidad absoluta: muy baja (<10%), baja (10%–30%), intermedia (>30%–70%) y alta (>70%).

Los medicamentos con biodisponibilidad muy baja son los que más probablemente interactúen con el pomelo, de manera que su farmacocinética se altere sustancialmente (es decir, como si se tomaran muchas dosis del fármaco solo). Por el contrario, los fármacos con una biodisponibilidad alta tiene un aumento de la concentración sistémica del fármaco clínicamente insignificante.

Aunque algunos estudios farmacocinéticos han probado una cantidad de pomelo más alta de lo que habitualmente influye para determinar el efecto máximo, esto no debe ser interpretado en el sentido de que solo ocurrirá un efecto farmacocinético importante si el nivel de consumo del pomelo es elevado.

De hecho, una única cantidad habitual (200 a 250 ml de jugo o un pomelo entero) tiene la potencia suficiente para causar una interacción farmacocinética pertinente.

Por ejemplo, la felodipina combinada con tal cantidad de pomelo tuvo una concentración promedio de fármaco sistémico que fue 3 veces superior a la observada con la ingesta de agua. Con el doble de cantidad de pomelo, hubo solo un modesto aumento de la concentración sistémica de felodipina , lo que muestra que la acción farmacocinética es casi máxima.

La interacción ya había ocurrido con el consumo de la unidad de pomelo. Con la ingestión repetida de pomelo (250 ml de jugo, 3 veces/día) durante 6 días), la dosis única de felodipina aumentó a 5 veces la concentración sistémica observada con el agua, lo que sugiere que el consumo frecuente de una cantidad diaria habitual aumentó el efecto farmacocinético, más que solamente la cantidad.

El intervalo entre la ingestión de pomelo y la administración del fármaco interactuante tiene algún efecto sobre la farmacocinética. Por ejemplo, un solo vaso (200 ml) de jugo de pomelo ingerido dentro de las 4 horas previas a la interacción farmacocinética máxima de la felodipina. A partir de entonces, un mayor intervalo entre la ingestión de las 2 sustancias disminuyeron lentamente el tamaño del efectoꟷel intervalo de 10 horas produjo un efecto que fue el 50% del máximo, y un intervalo de 24 horas produjo un efecto que fue el 25% del máximo.

Así, una modesta cantidad de un solo pomelo puede tener una acción suficientemente duradera para afectar a los fármacos que interactúan, administrados 1 vez/día, en cualquier momento durante el intervalo de dosificación. Por otra parte, la ingestión repetida de pomelo (200 ml de jugo, 3 veces/día durante 7 días) duplicó el tamaño de la interacción durante 24 horas, consistente con una acción inhibidora acumulativa.

Teóricamente, es posible que el procesamiento por lotes, tipo (pomelo blanco o rosado) y condiciones de almacenamiento del pomelo pueda influir en el tamaño de la interacción. Sin embargo, hasta donde se sabe, estos aspectos no ha sido estudiados sistemáticamente.

La vulnerabilidad del paciente a esta interacción farmacocinética varía notablemente. Por ejemplo, las concentraciones sistémicas individuales de felodipina con una porción de jugo de pomelo (250 ml) varió de 0 a 8 veces lo visto con agua.

Una biopsia del intestino delgado mostró que los mayores niveles de CYP3A4 antes de ingerir el jugo de pomelo dio como resultado una disminución más pronunciada de enzimas y un mayor aumento de la biodisponibilidad del fármaco oral después del consumo del jugo. En consecuencia, los pacientes con niveles elevados de CYP3A4 en el intestino delgado parecen tener mayor riesgo de sufrir esta interacción. No es práctico determinar de forma rutinaria el contenido de CYP3A4 de los enterocitos en la práctica clínica.

Sin embargo, los pacientes con niveles intestinales de CYP3A4 importantes podrían requerir una dosis más elevada de un fármaco que interactúa con el pomelo para alcanzar una concentración sistémica adecuada. De este modo, este es un medio posible para identificar a los pacientes con mayor riesgo, antes de la exposición a una interacción con los medicamentos habitualmente titulados para un efecto terapéutico.

A pesar del conocimiento actual proveniente de la investigación por estudios clínicos bien realizados, queda la cuestión clave acerca de cuál es la frecuencia con que ocurren los efectos adversos de esta interacción en la práctica clínica de rutina. Debido a que es probable que sea necesaria la combinación de múltiples factores para lograr un marcado aumento de la concentración sistémica del fármaco, es razonable afirmar que la simple exposición a cualquier combinación interactiva no sería suficiente para provocar un cambio importante en la evaluación clínica, en respuesta a todos los medicamentos, si no en la mayoría de los casos. Sin embargo, se han documentado importantes eventos por sustancias tóxicas por las interacciones medicamentosas con el pomelo.

Estos informes de casos citaron uniformemente la circunstancia de un paciente cuya dosis terapéutica de un fármaco susceptible fue estabilizada, y que posteriormente mostró toxicidad grave producida después de varios días de ingesta simultánea del fármaco y el pomelo en cantidad normal o elevada. Pero ¿cuál es la magnitud del problema de tales interacciones?

A menos que los profesionales de la salud sean conscientes de la posibilidad de que el evento adverso que está experimentando el paciente pueda tener un origen en la reciente incorporación de pomelo a la dieta, es muy poco probable que lo investiguen, además de que el paciente no puede ofrecer voluntariamente esta información. De este modo, los autores sostienen que todavía existe desconocimiento sobre esta interacción en el cuidado de la salud de la comunidad general.

En consecuencia, los datos actuales no alcanzan para proporcionar una cifra absoluta o incluso el número aproximado que representa la incidencia real de las interacciones entre el pomelo y los medicamentos en la práctica de rutina. Sin embargo, hay ciertas situaciones en las que esta interacción tiene más probabilidad predecible de producir efectos clínicos, particularmente resultados adversos.

Aunque la vulnerabilidad del paciente es en gran parte desconocida , las personas >45 años son las principales compradoras de pomelo y reciben la mayor cantidad de recetas de medicamentos.

Debido al tamaño de esta población, es probable que se produzca una exposición sustancial a esta interacción. También se ha demostrado una interacción farmacocinética pronunciada en pacientes >70 años. Por otra parte, los adultos mayores pueden tener mayor capacidad para compensar el exceso de concentraciones sistémicas de los fármacos.

Por ejemplo, la felodipina (que normalmente reduce la presión arterial) no causa un aumento compensador de la frecuencia cardíaca en los adultos mayores cuando se ingiere con pomelo, pero sí en personas jóvenes y de mediana edad, probablemente debido a la sensibilidad atenuada de los barorreceptores asociada a la edad.

En consecuencia, las personas mayores parecen ser una población especialmente vulnerable a las interacciones pomelo–fármaco. El riesgo de interacción previsto para la interacción del pomelo y el medicamento (es decir, muy alta, alta, intermedia, baja) puede ayudar a los médicos en la prescripción de medicamentos a pacientes vulnerables, y determinar si el pomelo u otras frutas cítricas deben estar contraindicado durante la farmacoterapia, o si se puede utilizar una terapia alternativa.

Los ejemplos seleccionados para ilustrar los cambios farmacocinéticos documentados y que tienen resultados clínicos grave son: torsade de pointes, rabdomiólisis, nefrotoxicidad y cáncer de mama.

> Torsade de pointes

La torsade de pointes y el riesgo de muerte súbita pueden ocurrir con una prolongación excesiva del intervalo QT corregido. El agente antiarrítmico amiodarona tuvo una C_max media con el jugo de pomelo (300 ml a las 0, 3 y 9 horas respecto de la administración del fármaco) correspondiente al 180% de la observada con agua; las AUC fueron 150% respecto de las AUC con agua. También se informó que la combinación prolonga notablemente el intervalo QT corregido y en la práctica clínica causa arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes.

La dronedarona, el análogo químico de la amiodarona se asoció con arritmia ventricular, paro cardíaco y torsade de pointes en la práctica clínica. La dronedarona con jugo de pomelo (300 ml, 3 veces/día) dio como resultado una concentración sistémica del fármaco 300% más que la de un control. La torsade de pointes también puede ocurrir con ciertos agentes anticancerígenos.

El inhibidor de la tirosinacinasa nilotinib tuvo una C_max media con un solo vaso de jugo de pomelo (480 ml) que fue el 160% de la C_max tomado con agua, y un AUC que fue del 129% del AUC con agua. El sunitinib, otro inhibidor de la tirosinacinasa, tuvo una biodisponibilidad media con el consumo de pomelo (200 ml, 3 veces/día durante 3 días) 111% la biodisponibilidad sin haber consumido pomelo. Aunque la interacción farmacocinética fue más débil con el sunitinib, la gravedad potencial de los efectos adversos y la preocupación por la variabilidad entre pacientes todavía justificaría evitar el pomelo.

> Rabdomiólisis

La rabdomiólisis es la consecuencia de un daño profundo del tejido muscular esquelético, con liberación de grandes cantidades de proteínas a la sangre, como la mioglobina, e insuficiencia renal aguda. Con concentraciones sistémicas excesivas, las formas activas de todas las estatinas pueden producir esta toxicidad. La simvastatina con zumo de pomelo a gran volumen (400 ml, 3 veces/día durante 3 días) tuvo un AUC que fue el 700% del AUC para el agua; con una cantidad más habitual de jugo (200 ml, 1vez/día durante 3 días) el AUC fue del 330% del correspondiente al agua.

La rabdomiólisis también se informó después de 10 días concomitantes de consumo de pomelo fresco. La lovastatina con jugo de pomelo a un nivel alto de consumo (400 ml, 3 veces/día durante 3 días) causó un AUC que fue 500% del AUC del agua. La atorvastatina, tuvo un AUC con jugo de pomelo (250–400 ml, 3 veces/día durante 2–4 días) que osciló entre 180% y 250% de ese porcentaje con agua.

También se ha informado rabdomiólisis con el pomelo ingerido en cantidades habituales. Por lo tanto, este resultado adverso con ciertas estatinas puede ocurrir con la ingestión de mucho menos pomelo que el expresado anteriormente por la FDA (Food and Drug Administration) de EE.UU. Sin embargo, tomar atorvastatina por la noche y beber jugo de pomelo por la mañana (300 ml/d de un lote específico preparado por el Departamento de Cítricos de Florida) resultó en concentraciones séricas de fármacos del 119% al 126% de lo observado sin el consumo de pomelo, sin evidencia de toxicidad del músculo esquelético (por ej., creatinfosfocinasa elevada, mialgia).

Por otra parte, la pravastatina no provoca una interacción farmacocinética con el pomelo; la rosuvastatina se elimina sin cambios y la fluvastatina es metabolizada por una enzima (CYP450 2C9) que no se ve afectada por el pomelo. Para reducir el riesgo, en vez de sustituir al medicamento, los autores creen conveniente eliminar la ingestión de jugo de pomelo.

> Nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad puede ocurrir luego de la ingestión de inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimus, que son vitales para prevenir el rechazo de órganos después del trasplante. Ambos medicamentos tienen un rango estrecho de concentraciones sanguíneas terapéuticas (es decir, por debajo de las cuales carecen de eficacia suficiente y, por encima, causan toxicidad).

La ciclosporina con jugo de pomelo (porción única de 250 ml) produjo una biodisponibilidad oral media del 162% de la del agua. En 1 de los 9 pacientes involucrados en este estudio la disponibilidad del medicamento sistémico aumentó al 670%. Por otra parte, un informe de caso mostró que la concentración de ciclosporina aumentó al 600% con el pomelo.

La ingestión de tacrolimus después de ingerir jugo de pomelo (250 ml, 4 veces/día durante 3 días) dio como resultado una 1.000% mayor concentración mínima en la sangre, lo que provocó inhibición profunda de la calcineurina fosfatasa en el receptor de un trasplante de hígado. Por otra parte, la ingestión de tacrolimus después de consumir una gran cantidad de mermelada de pomelo durante la semana anterior causó una concentración sanguínea 500% mayor del fármaco y disfunción renal aguda.

> Cáncer de mama

Dos grandes estudios epidemiológicos evaluaron el riesgo de cáncer de mama ante una mayor biodisponibilidad oral de estrógenos (etinilestradiol y 17-β-estradiol) con jugo de pomelo.

Al inicio, la investigación halló mayor riesgo en las mujeres posmenopáusicas que estaban tomando estrógenos y consumiendo un cuarto de pomelo o más/día en comparación con las mujeres que no comieron pomelo. Sin embargo, un estudio de seguimiento que involucró la misma población no halló tal asociación. Por lo tanto, existe controversia sobre el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia con estrógenos y consumen pomelo.

Aunque se han realizado muchos esfuerzos para proporcionar una lista completa de los medicamentos actualmente conocidos y previstos que interactuarían con el pomelo, la ausencia de un medicamento en la mencionada lista no debe ser interpretado como que carece de esta interacción.

Los pocos informes de casos presentados en esta revisión no deben considerarse como un Índice útil de la frecuencia de aparición de interacciones graves entre el pomelo y los medicamentos en la práctica general, ya que es probable que no se informen lo suficiente.

El pomelo y algunos otros cítricos representan ejemplos de alimentos generalmente considerados como saludables, pero con el potencial de una interacción farmacocinética que da lugar a una mayor biodisponibilidad del fármaco oral.

La tendencia actual de agregar a la lista los fármacos recientemente comercializados que son afectados por la ingestión de pomelo, y que poseen efectos clínicos adversos sustanciales requiere conocer más esta interacción y la intención de aplicar este conocimiento para la seguridad y el uso efectivo de los medicamentos en la práctica general.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti