El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional caracterizado por síntomas recurrentes de dolor, distensión y función intestinal alterada en ausencia de síntomas estructurales, inflamatorios, o anomalías bioquímicas.

El SII a menudo no responde a las opciones de tratamiento actuales, incluyendo cambios en la dieta y el estilo de vida, suplementos de fibra, terapia psicológica y farmacoterapia. Dadas las limitaciones de las terapias disponibles, existe una necesidad médica insatisfecha de nuevos enfoques terapéuticos.

Los pacientes con SII pueden tener alteraciones en la microbiota intestinal. A pesar de que algunos han mejorado con la terapia con neomicina, tiene eficacia marginal y efectos secundarios limitantes. Se ha informado el uso de antibióticos sistémicos con resultados mixtos.

Rifaximina es un antibiótico oral, no sistémico y de amplio espectro dirigido al intestino con un bajo riesgo de resistencia bacteriana.

Ha demostrado eficacia en estudios pequeños sobre el SII. Se presentan los resultados de dos estudios multicéntricos a gran escala, idénticamente diseñados, TARGET 1 y 2, de 3 meses de duración que examinaron el alivio de los síntomas del SII después de un curso de 2 semanas de rifaximina.

> Pacientes. Se enrolaron 1260 pacientes que tenían SII sin constipación (623 en TARGET 1 y 637 en TARGET 2) y se aleatorizaron en uno de los 179 sitios de investigación en los Estados Unidos y Canadá. Los estudios se realizaron en paralelo desde junio de 2008 hasta agosto de 2009. En TARGET 1, todos los pacientes aleatorizados tomaron al menos una dosis del fármaco del estudio.

En TARGET 2, dos pacientes (uno en cada grupo) fueron aleatorizados, pero no recibieron el fármaco del estudio. Así, 1258 pacientes recibieron al menos una dosis de rifaximina y se incluyeron en la población modificada por intención de tratar. Más del 90% de los pacientes completaron el estudio de 12 semanas.

Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos estudios y en todos los grupos de tratamientos. La tasa de adherencia al fármaco, definida como el uso de al menos el 70% de los comprimidos dispensados, fue al menos del 97% en ambos estudios.

> Eficacia durante la evaluación primaria (semanas 3 a 6). Significativamente más pacientes en el grupo de rifaximina que en el placebo cumplieron el criterio de valoración primario de alivio adecuado de los síntomas globales del SII durante al menos 2 de las primeras 4 semanas post tratamiento (40,8% vs. 31,2% en TARGET 1; 40,6% vs. 32,2% en TARGET 2; 40,7% vs. 31,7% en los estudios combinados).

En base a las evaluaciones diarias de los síntomas de SII según una escala de 7 puntos, el alivio fue significativamente mayor en el grupo de rifaximina que en el placebo (42,7% vs. 30,6%, en TARGET 1; 37,8% vs. 28,4% en TARGET 2; 40,2% vs. 29,5% en los dos estudios combinados).

Significativamente más pacientes en el grupo de rifaximina que en el placebo cumplieron el criterio de valoración secundario, alivio adecuado de la distensión relacionada con el SII, durante al menos 2 de las primeras 4 semanas post tratamiento (39,5% vs. 28,7% en TARGET 1; 41,0% VS. 31,9% en TARGET 2; 40,2% vs. 30,3% en los dos estudios combinados).

En base a las evaluaciones diarias según la escala de 7 puntos, una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de rifaximina que en el placebo tuvo alivio de la distensión (39,2% vs. 32,5% en TARGET 1; 43,5% vs. 30,9% en TARGET 2; 41,3% vs. 31,7% en los dos estudios combinados).

Una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de rifaximina que en el placebo tuvo alivio del dolor y el malestar abdominal relacionados con el SII durante este período (44,3% vs. 36,3% en TARGET 1; 42,9% vs. 34,4% en TARGET 2).

En la evaluación del criterio de valoración compuesto de dolor o malestar abdominal y heces blandas o acuosas, significativamente más pacientes en el grupo de rifaximina que en el placebo tuvieron alivio de los síntomas (46,6% vs. 38,5% en TARGET 1; 46,7% VS. 36,3% en TARGET 2), y una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de rifaximina mejoró en relación a los componentes individuales.

> Eficacia durante todo el período de estudio (meses 1 al 3).  En los análisis de respuesta mensual evaluada en base a evaluaciones semanales, más pacientes en el grupo de rifaximina que en el placebo en ambos estudios tuvieron un alivio adecuado de los síntomas globales del SII dentro del primer mes, con continuación del alivio durante los primeros 2 meses y durante los 3 meses.

Con respecto a la distensión relacionada con el SII, en TARGET 1, significativamente más pacientes en el grupo de rifaximina tuvieron alivio adecuado en el primer mes, con alivio continuo durante los primeros 2 meses, pero no hubo diferencias significativas entre grupos durante los 3 meses; en TARGET 2, se observaron beneficios significativos de la rifaximina durante los 3 meses.

Los análisis de respuesta mensual evaluados en base a evaluaciones diarias también respaldan una respuesta duradera a la rifaximina en pacientes con SII en el transcurso de 3 meses. Los pacientes tratados con rifaximina vs. placebo, tuvieron un alivio adecuado de los síntomas globales y de la distensión relacionados con el SII durante los 3 meses completos del estudio.

Con respecto al dolor y el malestar abdominal, significativamente más pacientes en el grupo de rifaximina que en el placebo tuvieron alivio durante los 3 meses completos. El análisis de la respuesta mensual en base a la evaluación del criterio de valoración compuesto de dolor abdominal y consistencia de las heces también mostró un significativo beneficio con rifaximina vs. placebo.

La mejora media desde el inicio en las puntuaciones diarias de los síntomas (síntomas globales, distensión, dolor o malestar abdominal, consistencia de las heces y porcentaje de días con urgencia para defecar) fue mayor para los pacientes que recibieron rifaximina vs. placebo.

La respuesta de los pacientes con respecto a un adecuado alivio de los síntomas globales y de la distensión relacionados con el SII fue consistente con la respuesta con respecto a otras evaluaciones relacionadas con el SII. Además, los pacientes que tuvieron un alivio adecuado de los síntomas globales y de la distensión tuvieron mayores mejoras en las puntuaciones de gravedad de los síntomas diarios que los pacientes que no tuvieron un alivio adecuado, independientemente del grupo de estudio, durante cada semana en cada estudio.

Se testeó la validez del uso de evaluaciones de síntomas globales del SII para medir los cambios en dichos síntomas examinando la correlación entre estas medidas y los cambios en las puntuaciones de severidad diaria y función intestinal; los resultados apoyaron la validez y utilidad del criterio de valoración primario. Se observó evidencia de validez convergente entre el alivio semanal adecuado de los síntomas globales del SII y las medidas de gravedad de los síntomas diarios y la función intestinal.

> Seguridad. El perfil de seguridad de la rifaximina fue similar al del placebo. Se registraron eventos adversos graves en 10 pacientes del grupo de tratamiento con rifaximina y en 15 pacientes del grupo placebo. No se reportaron muertes ni casos de diarrea o colitis isquémica por Clostridium difficile.

Tratar el SII es importante porque los síntomas causan un deterioro sustancial en la calidad de vida relacionada con la salud, con mayor uso de recursos sanitarios y reducción de la productividad laboral. Estos dos estudios de fase 3 mostraron que un corto tratamiento con rifaximina conduce a una mejora sostenida de los síntomas del SII sin constipación en un subgrupo de pacientes.

El efecto antibiótico de la rifaximina es el presunto mecanismo de su efecto beneficioso sostenido en pacientes con SII. Se ha demostrado que la respuesta a la terapia antibiótica en pacientes con SII se correlaciona con la normalización de los resultados de las pruebas de aliento con hidrógeno y lactulosa.

Sin embargo, existe debate sobre qué efecto relacionado con los antibióticos es más importante. En base a la evidencia, hay tres explicaciones razonables: la rifaximina afecta a las bacterias intestinales y reduce los productos bacterianos que afectan negativamente al huésped, el efecto sobre la flora intestinal reduce la participación de bacterias en la mucosa local, así como la respuesta inmune del huésped, o el antibiótico altera tanto las bacterias como la respuesta del huésped.

Cualquiera que sea la vía final, los efectos duraderos sugieren que la rifaximina afecta una causa subyacente del SII ligada a la alteración de la microbiota intestinal. Algunos pacientes en estos dos estudios no tuvieron respuesta al tratamiento, hallazgo consistente con los resultados de otros ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con SII y que pueden reflejar diferencias en la causa subyacente de los síntomas.

Porcentajes similares de pacientes en el grupo de rifaximina y en el grupo placebo tuvieron eventos adversos. La incidencia de infecciones fue similar en los dos grupos, y no hubo casos de diarrea o colitis isquémica asociada a C. difficile.