Las neuronas sensoriales CGRP promueven la curación de tejidos a través de neutrófilos y macrófagos
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Resumen El sistema inmunológico tiene un papel fundamental en la orquestación de la curación de los tejidos. Como resultado, las estrategias regenerativas que controlan los componentes inmunes han demostrado ser efectivas. Esto es particularmente relevante cuando la desregulación inmune que resulta de condiciones como la diabetes o la edad avanzada perjudica la curación del tejido después de una lesión. Las neuronas sensoriales nociceptivas tienen un papel crucial como inmunorreguladoras y ejercen efectos tanto protectores como dañinos según el contexto. Sin embargo, no está claro cómo las interacciones neuroinmunitarias afectan la reparación y regeneración de los tejidos después de una lesión aguda. Aquí mostramos que la ablación del nociceptor Na V 1.8 perjudica la reparación de heridas de la piel y la regeneración muscular después de una lesión tisular aguda. Las terminaciones de los nociceptores crecen en la piel y los tejidos musculares lesionados y envían señales a las células inmunitarias a través del neuropéptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) durante el proceso de curación. El CGRP actúa a través de la proteína 1 modificadora de la actividad del receptor (RAMP1) en neutrófilos, monocitos y macrófagos para inhibir el reclutamiento, acelerar la muerte, mejorar la eferocitosis y polarizar los macrófagos hacia un fenotipo pro-reparación. Los efectos del CGRP sobre los neutrófilos y macrófagos están mediados por la liberación de trombospondina-1 y sus efectos autocrinos y/o paracrinos posteriores. En ratones sin nociceptores y ratones diabéticos con neuropatías periféricas, la administración de una versión diseñada de CGRP aceleró la curación de heridas y promovió la regeneración muscular. Aprovechar las interacciones neuroinmunes tiene potencial para tratar tejidos que no cicatrizan en los que las interacciones neuroinmunes desreguladas perjudican la curación del tejido. |
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El descubrimiento tiene potencial para resolver el costo global de mil millones de dólares de la curación de heridas
El diseño de tratamientos exitosos de medicina regenerativa requiere aprovechar los factores clave que desempeñan un papel fundamental en la curación de los tejidos. La modulación del sistema inmunológico para promover la curación de tejidos ha demostrado ser notablemente efectiva, ya que los componentes inmunes coordinan una serie compleja de eventos que son críticos para una curación adecuada. Como era de esperar, la desregulación inmunitaria que se produce como consecuencia del envejecimiento o afecciones como la diabetes tiene un efecto negativo sustancial en la curación del tejido y, a menudo, se caracteriza por una inflamación persistente en el sitio lesionado. Otro factor potencialmente importante en la reparación y regeneración de tejidos es el sistema nervioso.
Los científicos han descubierto un paso clave en el proceso de curación de heridas que se desactiva en enfermedades como la diabetes y el envejecimiento, lo que contribuye a que el coste sanitario mundial del manejo de heridas que cicatrizan mal supere los 250 mil millones de dólares al año. Es importante destacar que la investigación publicada en Nature revela una molécula involucrada en la curación de tejidos que, cuando se inyecta en modelos animales, conduce a una aceleración drástica del cierre de la herida, hasta 2,5 veces más rápido, y a una regeneración muscular 1,6 veces mayor.
El investigador principal, el profesor asociado Mikaël Martino, del Instituto Australiano de Medicina Regenerativa (ARMI) de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, dijo que el descubrimiento "podría transformar la medicina regenerativa, porque arroja luz sobre el papel crucial de las neuronas sensoriales en la orquestación de la reparación y regeneración de tejidos, ofreciendo implicaciones prometedoras para mejorar los resultados de los pacientes".
El coste del tratamiento de heridas que cicatrizan mal cuesta alrededor de 250.000 millones de dólares al año. "En adultos con diabetes sola, donde el flujo sanguíneo deficiente puede llevar a heridas que empeoran rápidamente y que a menudo son muy lentas o imposibles de curar, el riesgo de por vida de desarrollar una úlcera del pie diabético (UPD), la herida más común relacionada con la diabetes, aumenta del 20 al 35 por ciento y este número está aumentando con la mayor longevidad y complejidad médica de las personas con diabetes", dijo el coautor principal, el Dr. Yen-Zhen Lu de ARMI.
Las neuronas sensoriales nociceptivas, también llamadas nociceptores, son los nervios de nuestro cuerpo que sienten el dolor. Estas neuronas nos alertan sobre estímulos potencialmente dañinos en los tejidos al detectar peligros como daño tisular, inflamación, temperaturas extremas y presión.
Los investigadores descubrieron que, durante el proceso de curación, las terminaciones de las neuronas sensoriales crecen en la piel y los tejidos musculares lesionados, comunicándose con las células inmunes a través de un neuropéptido llamado péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
"Sorprendentemente, este neuropéptido actúa sobre las células inmunes para controlarlas, facilitando la curación del tejido después de una lesión", dijo el profesor asociado Martino.
Es importante destacar que descubrieron que las neuronas sensoriales son cruciales para la diseminación de CGRP porque demostraron que la eliminación selectiva de neuronas sensoriales en ratones reduce el CGRP y perjudica significativamente la curación de heridas de la piel y la regeneración muscular después de una lesión.
Cuando los científicos administraron una versión modificada de CGRP a ratones con neuropatía similar a la observada en pacientes diabéticos, provocó una rápida cicatrización de heridas y regeneración muscular.
Según el profesor asociado Martino, estos hallazgos son muy prometedores para la medicina regenerativa, en particular para el tratamiento de tejidos que cicatrizan mal y heridas crónicas.
"Al aprovechar las interacciones neuroinmunitarias, el equipo pretende desarrollar terapias innovadoras que aborden una de las causas fundamentales del deterioro de la curación de los tejidos, ofreciendo esperanza a millones de personas", afirmó.
"Este estudio ha descubierto implicaciones significativas para mejorar nuestra comprensión del proceso de curación de los tejidos después de una lesión aguda. Aprovechar el potencial de este eje neuroinmunoregenerativo abre nuevas vías para terapias efectivas, ya sea como tratamientos independientes o en combinación con enfoques terapéuticos existentes."
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Conclusión Se ha demostrado que el CGRP y los nociceptores tienen efectos inmunomoduladores en diversos contextos. Por ejemplo, el CGRP tiene un papel clave como mediador inmunosupresor durante la sepsis. Además, durante la infección bacteriana, se ha demostrado que el CGRP derivado de nociceptores induce un programa transcripcional antiinflamatorio en los macrófagos y suprime el reclutamiento de neutrófilos. Sin embargo, el papel de los nociceptores durante la curación del tejido después de una lesión aguda no estaba claro. Este estudio revela la existencia de un importante eje regenerativo neuroinmune después de una lesión tisular aguda y destaca la intrincada interacción entre los nociceptores, las células inmunes y los procesos de curación de los tejidos. Descubrimos que las neuronas sensoriales Na V 1.8 + que expresan CGRP, que en su mayoría representan nociceptores, se extienden hacia el tejido de granulación formado después de lesiones cutáneas y musculares y modulan profundamente la dinámica de neutrófilos y macrófagos durante la curación del tejido. Esta modulación neuroinmune promueve la transición hacia una fase antiinflamatoria y pro-reparadora, que en última instancia facilita el proceso de curación. Mecánicamente, demostramos que la señalización de CGRP en neutrófilos y macrófagos induce la expresión de TSP-1, lo que a su vez limita su acumulación y acelera la muerte celular en presencia de citoquinas inflamatorias. Además, el CGRP promueve la eliminación de neutrófilos a través de eferocitosis y aumenta la polarización de los macrófagos a un fenotipo antiinflamatorio y pro-reparación a través de los efectos autócrinos y parácrinos de TSP-1. En conjunto, los mecanismos descubren implicaciones importantes para mejorar nuestra comprensión del proceso de curación del tejido después de una lesión aguda. Estos hallazgos también tienen implicaciones importantes para el avance de la medicina regenerativa, particularmente para pacientes con neuropatías periféricas, incluidas aquellas asociadas con afecciones como la diabetes. Aprovechar el potencial de este eje regenerativo neuroinmune abre nuevas vías para terapias efectivas, ya sea como tratamientos independientes o en combinación con enfoques terapéuticos existentes. Utilizar o imitar interacciones neuroinmunes es muy prometedor para tratar heridas crónicas y otros tejidos que no cicatrizan, en los que las interacciones neuroinmunes desreguladas tienen un papel patológico y perjudican la curación de los tejidos. |
Referencia: Yen-Zhen Lu, Bhavana Nayer, Shailendra Kumar Singh, Yasmin K. Alshoubaki, Elle Yuan, Anthony J. Park, Kenta Maruyama, Shizuo Akira, Mikaël M. Martino. CGRP sensory neurons promote tissue healing via neutrophils and macrophages. Nature, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-07237-y https://www.nature.com/articles/s41586-024-07237-y