La obesidad es la enfermedad crónica más prevalente a nivel mundial. En las últimas décadas, la prevalencia y las complicaciones cardiovasculares han aumentado sustancialmente hasta involucrar a grupos demográficos más jóvenes.

Se ha comprobado que, a partir de 2016, hay más niños y adolescentes de 5 a 19 años con diagnóstico de sobrepeso u obesidad. La OMS define el sobrepeso en adultos cuando el índice de masa corporal (IMC) es ≥25 y la definición de obesidad cuando el IMC es ≥30.

La obesidad está estrechamente asociada con diversas enfermedades no transmisibles, incluidas enfermedades cardiovasculares (ECV), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemia, enfermedad renal, cánceres específicos de sitio y trastornos musculoesqueléticos. La obesidad no solo aumenta independientemente del riesgo de ECV sino que también aumenta el riesgo de múltiples factores de riesgo asociados con ECV como hipertensión, dislipidemia y diabetes.

Se han sugerido diferentes estrategias de prevención de la obesidad que reducen su prevalencia. Estos enfoques incluyen modificaciones de la dieta, medicamentos y cirugía bariátrica.

La eficacia de estas modalidades ha ido variando. La más efectiva es la cirugía bariátrica, la que reduce el peso corporal entre un 25% y un 30%. Se demostró que los agonistas del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GLP-1) reduce el peso corporal entre un 18% y un 21% mientras que las intervenciones conductuales lo hacen entre un 5% y 10%. A pesar de que la cirugía bariátrica sigue siendo la estrategia más efectiva, es la modalidad más invasiva para bajar de peso y se asocia con más complicaciones. Por el contrario, la alternativa más segura y menos invasiva sigue siendo la modificación del estilo de vida y la dieta.

Entre los diferentes cambios de comportamiento, el ayuno intermitente (IF, por sus siglas en inglés) ha demostrado tener un impacto significativo en la pérdida de peso y podría reducir potencialmente la carga de la obesidad. El IF se define como un ciclo voluntario de períodos de ayuno y alimentación. Existen varias modalidades de IF, dependiendo de los patrones de alimentación y los períodos de ayuno.

La modalidad más popular es la alimentación con horario restringido (AHR), en la cual los individuos ayunan durante 16 a 18 horas y comen en las 8 o 6 horas restantes, respectivamente. En cambio, el ayuno en días alternos (ADA) es una forma de IF en la que los individuos alternan días de alimentación restringida con la normal. El día de ayuno, la ingesta calórica se limita al 25% de la ingesta habitual, y al día siguiente se retoma a la alimentación normal.

En las últimas décadas, el IF ha surgido como una estrategia de tratamiento posible para contrarrestar y prevenir la obesidad y las ECV. Se ha demostrado que el IF mejora el perfil lipídico, desencadena el interruptor metabólico que resulta en pérdida de peso y, modifica la dinámica mitocondrial y oxidativa dentro de las células, en última instancia contribuyendo a la cardioprotección y la longevidad.

El metabolismo de los lípidos está regulado por la interacción del hígado con el tejido adiposo diferentes lipoproteínas. El hígado sintetiza y secreta lipoproteínas como lipoproteína de baja densidad (LDL), lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL). La HDL actúa como un recolector que transporta el exceso de colesterol del cuerpo hacia el hígado, donde se elimina. La VLDL sirve para transportar triglicéridos (TG) a los órganos periféricos.

Cuando las VLDL llegan a los órganos diana y los TG se son captados por la lipoproteína lipasa, la proporción de TG en la molécula disminuye transformándola en lipoproteína de densidad intermedia  (IDL) y posteriormente en LDL. La LDL se compone principalmente de colesterol y es captada por las células a través de receptores específicos.

El tejido adiposo actúa como un regulador de la liberación y almacenamiento de ácidos grasos y alterna entre la lipólisis y la lipogénesis. Esto depende de la energía corporal y las demandas metabólicas. . En momentos de alta demanda metabólica, la lipólisis da como resultado la liberación de ácidos grasos a la circulación. Entonces, al transformarse en cuerpos cetónicos, estos ácidos grasos actúan como una fuente de energía, un proceso conocido como ß-oxidación. Luego, estos cuerpos cetónicos alimentan el ciclo de Krebs generando energía en forma de ATP. En tiempos de suficiencia metabólica, los ácidos grasos se utiliza para sintetizar TG y mejorar el almacenamiento en el tejido adiposo.

La patogénesis de la aterosclerosis, una de las EVC más prevalentes está ligada al metabolismo de los lípidos. Aunque las LDL son captadas principalmente por las células de los órganos diana, el exceso de LDL puede depositarse en la pared endotelial de los vasos sanguíneos e iniciar una cascada que, en última instancia, contribuye a la formación de placas ateroscleróticas. Estas placas aumentan de tamaño y se pueden romper y ocluir completamente el vaso. Esta oclusión provoca eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular.

El estimador de riesgo de ECV aterosclerótico (ASCVD) integra varios factores, incluyendo parámetros lipídicos. Al estar implicadas en la fisiopatología de la aterosclerosis e incorporadas a los modelos de evaluación de riesgo de ASCVD, las lipoproteínas son importantes indicadores pronósticos de la salud cardiovascular. Se ha demostrado que el IF mejora la salud cardiometabólica disminuyendo los niveles de colesterol total, LDL y TG.

El ADA disminuye los niveles de TG y LDL pero con un aumento del tamaño de las partículas de LDL. Un metaanálisis reciente de 35 ensayos clínicos evaluó el efecto del IF sobre el perfil lipídico.

En el análisis se incluyeron estudios con un grupo de intervención en pacientes adultos que hacían IF o seguían una dieta de restricción energética (DRE) y, un grupo control, durante al menos 2 semanas.

Los resultados mostraron que el IF disminuyó significativamente los niveles de LDL, colesterol total y TG. El IF disminuye los niveles de TG en mayor medida que la DRE. Sin embargo, ambos tienen efectos similares sobre los niveles de LDL. Por el contrario, 2 estudios de IF no hallaron cambios significativos en el nivel de LDL y TG. Sin embargo, para explicar los resultados se especuló con que estaban afectados por la falta de estandarización del momento de evaluación de los niveles lipídicos y la selección de los pacientes adultos metabólicamente sanos con valores de LDL basales normales.

El impacto del IF en el perfil lipídico de individuos con niveles iniciales de LDL normales no fue pronunciado comparado con el impacto en individuos con LDL elevada al inicio del estudio. Las LDL tienden a disminuir más notablemente en respuesta al IF en individuos con niveles iniciales de LDL más elevados.

En un estudio que evaluó los efectos del IF, 1 mes después de Ramadán (N.T: mes de celebración en la que los musulmanes hacen ayuno por motivos religiosos), los niveles de HDL aumentaron un 14,3%, lo que fue reproducido en otros estudios en los que el IF aumentó los niveles de HDL de 1 a 14 mg/dl. Por el contrario, otro metaanálisis no halló cambios significativos en los niveles de HDL en respuesta al IF. A pesar de la controversia, el IF puede mejorar la salud cardiometabólica al promover los niveles de HDL circulantes.

El IF confiere alteraciones en los niveles de lipoproteínas circulantes e impacta en el perfil lipídico a través de varios mecanismos. Disminuyen VLDL, LDL y TG implicados en la ß-oxidación. PPARα y PGC1 α son factores de transcripción que intervienen en el metabolismo de los lípidos y la patogénesis de la dislipidemia. PPAR α y PGC1 desempeñan papeles esenciales como reguladores del efecto cardioprotector del IF. El IF aumenta la expresión de PPAR α y PGC1 α en los hepatocitos.

La regulación positiva de PPAR α y PGC1α activa la oxidación de los ácidos grasos al promover su absorción y transporte, así como la transcripción de los genes involucrados en la oxidación peroxisómica. Este aumento en la oxidación de los ácidos grasos disminuye el almacenamiento de TG en el tejido adiposo conduciendo posteriormente a una menor producción hepática de VLDL.

La disminución de VLDL se acompaña de la disminución de LDL y LDL pequeñas y densas (sdLDL, por sus siglas en inglés), que son las responsables principales de la fisiopatología de la aterosclerosis. Por otra parte, el ayuno en ratones nulos de PPAR α dieron como resultado enfermedad del hígado graso que fue atribuida a la menor oxidación de los ácidos grasos, evidenciada por los niveles bajos del hidroxibutirato plasmático. Esto ratifica que el IF ejerce sus efectos sobre los TG, VLDL, sdLDL, LDL y oxidación de ácidos grasos mediante la regulación positiva de PPAR α en los hepatocitos.

El IF aumenta la HDL al mejorar la síntesis de apoproteína A (ApoA) y de colesterol, regulando negativamente la proteína de transferencia del éster de colesterol (CETP). Se ha demostrado que el IF aumenta la producción de ApoA en el hígado, que a su vez promueve el aumento del ensamblaje y producción de HDL. Por otra parte, el IF reduce la expresión de CETP que, por otra parte, regula la translocación de ésteres de colesterol de la HDL a la VLDL. Al reducir la CETP, el IF inhibe la conversión de HDL y en consecuencia mejora los niveles de HDL mientras los niveles de VLDL disminuyen.

El IF reduce la síntesis de colesterol total al disminuyendo la expresión de la proteína 2 de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP-2). Esta proteína es un factor de transcripción que se une al elemento regulador de esteroles (ERE) en la región potenciadora que promueve la transcripción de varias enzimas, las cuales incluyen la coenzima HMG, una sintasa, HMG-coenzima A reductasa y la escualeno sintasa.

Al disminuir SREBP-2, el IF regula negativamente el nivel de ARNm de estas enzimas, lo que provoca la disminución de la síntesis hepática de colesterol. El IF ha demostrado un gran potencial para corregir la dislipidemia, aumentando la HDL y disminuyendo LDL, VLDL, TG y colesterol total, mediante diversos mecanismos. Los mecanismos propuestos explican las alteraciones observadas en los parámetros lipídicos inducidos por el IF.

El IF induce la ß oxidación, que conduce al aumento de cetonas cuya producción sirve como una fuente de energía esencial para el cuerpo. El papel sustancial de las cetonas es aún más destacado durante los períodos de ayuno, ya que proporcionan energía para los órganos vitales, en particular el cerebro. Para producir energía, unas 12 a 36 horas después de la última comida se produce un fenómeno conocido como “cambio metabólico", por el cual el cuerpo entra en la tercera fase de ayuno y comienza a utilizar los lípidos en lugar del glucógeno.

El IF parece promover el cambio metabólico a través de la descomposición de los TG en ácidos grasas, en el tejido adiposo. Luego, estos ácidos grasos libres son transportados al hígado donde sufren ß oxidación para producir cetonas. Las cetonas se metabolizan dentro de las células en la acetil-CoA, que entra en el ciclo de Krebs y genera grandes cantidades de ATP.

El IF promueve la ß oxidación a través de la regulación positiva de la expresión del complejo proteico JMJD3-SIRT1-PPARα. Este complejo proteico estimula la expresión de los genes de ß oxidación. Por otra parte, este complejo conduce a un circuito de retroalimentación positiva que promueve su expresión, estimulando además la ß oxidación. Al mejorar la expresión de JMJD3-SIRT1-PPARα, el IF aumenta significativamente la ß oxidación y la generación de cetonas. JMJD3, el primer mediador del complejo, promueve las modificaciones epigenéticas que facilitan el aumento de la ß oxidación durante el IF. JMJD3 actúa como una histona desmetilasa dirigida específicamente a la histona H3 en la lisina 27 (H3K27). Muchos genes implicados en la ß oxidación tienen ambos H3K4 y H3K27 metilados, lo que da como resultado un marcador bivalente que regula la expresión genética general.

La metilación de H3K27 reprime la expresión genética, mientras que la metilación de H3K4 activa la expresión génica. Al desmetilar H3K27, JMJD3 invierte el efecto de silenciamiento del gen, permitiendo que H3K4 metilado facilite la transcripción genética. El IF aumenta la ß oxidación durante el ayuno a través de la regulación positiva de la expresión de JMJD3 que contribuye a la modificación epigenética bivalente de las histonas.

Por otro lado, SIRT1 y PPARα actúan sinérgicamente para regular positivamente la ß oxidación durante la IF. SIRT1 modula el metabolismo lipídico en el hígado mediante la regulación positiva de PPARα. PPARα es un factor de transcripción que promueve la expresión de varios genes implicados en la ß oxidación. Estos genes incluyen a los involucrados en el transporte de ácidos grasos a las mitocondrias (Cpt1, Cpt2, Slc25a20, Slc22a5), acil-CoA deshidrogenasas y otros genes implicados en la ß oxidación de ácidos grasos insaturados.

Por otra parte, PPARα activa la HMG-CoA sintasa y HMG-CoA liasa que regulan la cetogénesis. PPARα también gobierna la expresión de genes que codifican la flavoproteínas y las deshidrogenasas. Este grupo de proteínas son responsables del transporte de electrones desde las acil-CoA deshidrogenasas en la vía de fosforilación oxidativa, que en última instancia genera ATP a partir de la acil-coA. Al mejorar la expresión del eje SIRT1-PPARα, el IF aumenta la oxidación de los ácidos grasos y permite la producción de energía durante el ayuno.

El estrés oxidativo resulta del desequilibrio entre las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) y antioxidantes celulares incluyendo los radicales libres como el superóxido y el peróxido de hidrógeno, que son producidos principalmente en las mitocondrias durante el metabolismo aeróbico. Los niveles elevados de ROS o reducidos del mecanismo de defensa antioxidante conducen al estrés oxidativo que resulta en daño biomoleculares como proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos. Por ejemplo, los lípidos forman compuestos como el malondialdehído (MDA) como resultado de la peroxidación.

La oxidación proteica altera la señalización redox normal, que es esencial para la comunicación y la función celular. Este daño provoca la aparición de enfermedades, como el cáncer, que es precipitado por mutaciones debidas al daño oxidativo. Los antioxidantes ayudan a reducir el estrés oxidativo al prevenir la formación de ROS, bloqueando las ROS provenientes del daño celular y, reparando cualquier daño que ocurra. Estos antioxidantes incluyen enzimas como la superóxido dismutasa, que neutraliza las ROS a formas atenuadas. El glutatión, otro antioxidante, actúa como un potente defensor neutralizando directamente a las ROS y apoyando a otras enzimas antioxidantes.

Por otra parte, otro componente de la cascada de antioxidantes, conocido como factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide (Nrf2), juega un papel crucial en el control y la producción de antioxidantes. Cuando la célula detecta estrés oxidativo, Nrf2 responde translocándose desde el citoplasma al núcleo, donde se une a los elementos de respuesta antioxidante ubicados en las regiones promotoras de genes responsables del efecto de producción de antioxidantes. Este equilibrio entre antioxidantes y ROS es esencial para la salud celular y el bienestar general.

El IF es muy prometedor para reducir el estrés oxidativo y promover la longevidad. Mejora las defensas antioxidantes y ha sido asociado con la reducción de los marcadores de estrés oxidativo como el MDA sérico y el aumento de los niveles de glutatión durante los períodos de ayuno. Los regímenes de IF, incluida la alimentación con restricción de tiempo (ART) y el ADA han sido asociados con la regulación positiva de las enzimas protectoras como Nrf2 y SOD2.

Un estudio que incluyó a hombres con sobrepeso que practicaban IF 2 días/semana, sin ninguna restricción calórica por un total de 12 semanas, mostró importantes beneficios para la salud. En este estudio, los participantes consumieron una comida ligera antes del amanecer y una comida completa después del atardecer durante los 2 días de ayuno, cada semana, con una reducción de la ingesta de 300 a 500 calorías diarias. Este estilo de vida se asoció con una disminución notable del MDA plasmático y el daño del ADN y, una pérdida de peso promedio de aproximadamente 2,5 kg en comparación con el grupo de control. De manera similar, un estudio realizado en hombres obesos y prediabéticos demostró que la alimentación temprana con restricción de tiempo (eTRF, por sus siglas en inglés) disminuyó significativamente los niveles plasmáticos del isoprostano 8, un marcador del estrés oxidativo en casi el 14%. Este cambio fue atribuido al aumento de los niveles del grupo control, mientras que los niveles del grupo eTRF se mantuvieron constantes. Este estudio difiere de otros en que los investigadores proporcionaron las comidas, con control y seguimiento estrictos de horario y cantidad. Por otra parte, se comprobó que el ayuno prolongado nocturno mejora la capacidad antioxidante total sin alterar la ingesta calórica diaria o la composición de los macronutrientes.

La combinación de actividad física moderada con IF redujo significativamente los marcadores de inflamación, al mismo tiempo que apoyó la función antioxidante. También se ha demostrado que reduce el estrés oxidativo en órganos como el corazón y el cerebro. Algunos estudios relacionan la reducción del estrés oxidativo durante el IF con la pérdida de peso y hacen notar que es posible que no se produzcan reducciones en los marcadores de estrés oxidativo a menos que se produzca una disminución del peso corporal. Tomados en conjunto, estos informes sostienen que el IF representa un papel fundamental en la mejoría de la salud y la longevidad, al atenuar el estrés oxidativo con la mejoría de la función cerebral.

Las ECV son una de las principales causas de muerte a nivel mundial; un tercio de estas muertes está representado por mujeres. Los factores de riesgo de ECV se pueden clasificar como no modificablesꟷedad, sexo, genéticaꟷy modificablesꟷfactores del estilo de vida como fumar, obesidad, sedentarismo, comportamiento, dislipidemia, hipertensión, diabetes y mala dieta.

Las estrategias de prevención y tratamiento se centran en las modificaciones del estilo de vidaꟷjunto con la farmacoterapia y las intervenciones invasivas cuando sea necesario. Para mejorar las medidas preventivas y los planes terapéuticos personalizados, se subraya la importancia de los cambios en el estilo de vida para reducir la carga de ECV a nivel mundial.

El IF ha surgido como una estrategia potencial para reducir los factores de riesgo de ECV. El IF promueve cambios metabólicos, de la glucosa a, los ácidos grasos y las cetonas, lo que resulta en un mejor perfil lipídico, con reducciones en el colesterol total, TG y colesterol LDL. El IF inhibe el desarrollo de la placa aterosclerótica al disminuir los marcadores inflamatorios y previene la adhesión de los monocitos a las células del endotelio vascular, que limitan la progresión de la aterosclerosis.

Por otra parte, el IF aumenta la reacción del factor neurotrófico derivado del cerebro y conduce a una disminución de la presión arterial. Ayuda a controlar la obesidad y la diabetes promoviendo la pérdida de peso y, mejorando el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. También mitiga la hipertrofia e insuficiencia cardíaca y mejora la función del ventrículo derecho en los pacientes con hipertensión pulmonar. Por otra parte, puede ofrecer protección cardíaca post eventos cardiovasculares, como lo demuestran las tasas más bajas de insuficiencia cardíaca aguda descompensada durante el Ramadán en los individuos con cardiopatía isquémica preexistente.

En general, estos hallazgos resaltan los diversos beneficios de IF en la salud cardiovascular, abogando por su inclusión en las estrategias integrales contra las ECV. El IF puede mejorar los resultados cardiovasculares mediante varios mecanismos.

Uno, es a través de la hipótesis del “estrés oxidativo” que sugiere que el IF reduce el estrés oxidativo al limitar la producción de radicales libres y disminuir la producción mitocondrial de energía.

Otro mecanismo implica la teoría del ritmo circadiano, que enfatiza la sincronización de los patrones de alimentación con los relojes circadianos para optimizar el metabolismo de la glucosa y las grasas. Asimismo, el IF también promueve un estado cetogénico, lo que lleva a una disminución de la presión arterial y la acumulación de grasa. Estas vías sugieren que el IF podría ser una herramienta valiosa para manejar los factores de riesgo de ECV e informar sobre las nuevas recomendaciones dietéticas para el mantenimiento de la salud cardiovascular

El IF modula positivamente la dinámica mitocondrial lo que preserva la salud mitocondrial y la energía celular. La dinámica mitocondrial representa un papel fundamental en la homeostasis celular e incluye varios aspectos de la función mitocondrial, como la morfología, distribución, rotación y mecanismos de control de calidad como la mitofagia mitocondrial. La salud disminuye con la edad, y esta disminución es más pronunciada en los tejidos altamente oxidativos como el musculoesquelético.

Los estudios han demostrado que el IF modula selectivamente la dinámica mitocondrial promoviendo la salud y función de las mitocondrias. Varios estudios han propuesto mecanismos subyacentes del efecto del IF sobre la salud mitocondrial. En un estudio realizado en ratones se comprobó que la eTRF previene las alteraciones mitocondriales similares al envejecimiento, inducidas por la sobrecarga de grasa de la dieta persistente en el músculo esquelético. Esta preservación de la integridad mitocondrial puede atribuirse a la supresión de la fisión mitocondrial excesiva por la regulación positiva de la triglicéridolipasa adiposa Atgl, la enzima limitante de la velocidad de hidrólisis de los TG.

La liberación de ácidos grasos por la Atgl durante el ayuno contribuye a mejorar la capacidad oxidativa mitocondrial . Por otra parte, el IF promueve la fusión de las mitocondrias a través de la regulación positiva de la expresión de Sirtuin 3. Esto a su vez conduce a la desacetilación de la malato deshidrogenasa 2 promoviendo la fusión mitocondrial. Otro mecanismo por el cual el IF regula la dinámica mitocondrial es a través de la inducción de la mitofagia, que es el proceso por el cual las mitocondrias añadas o disfuncionales se eliminan selectivamente mediante la autofagia.

La restricción calórica, un componente clave del IF ha demostrado que el ayuno estimula las vías mitofágicas que conducen a la eliminación de las mitocondrias disfuncionales facilitando el recambio mitocondrial. Este proceso es esencial para prevenir la acumulación de mitocondrias dañadas, que pueden comprometer la actividad energética celular y contribuyen al deterioro relacionado con la edad. Por otra parte, el IF media los cambios epigenéticos al promover la acetilación de las histonas en las regiones promotoras de los genes activadores mitocondriales del tejido muscular. Esto realza la expresión de genes implicados en la función y el metabolismo energético de las mitocondrias.  El efecto del IF en la dinámica mitocondrial fue potenciado por el ejercicio.

Un estudio que comparó 2 grupos de ratones sometidos día por medio al IF, con o sin ejercicio de alta intensidad, demostró que el ejercicio aumentó la masa mitocondrial en comparación con el grupo de control. El grupo de IF y ejercicio también tuvo un nivel más bajo de estrés oxidativo y mayor capacidad oxidativa en comparación con el grupo con IF solo.

Al promover un equilibrio fusión-fisión balanceado que induce la mitofagia, el IF contribuye a preservar la salud mitocondrial y la función celular. El IF prolongado modula las funciones mitocondriales en las neuronas, lo que produce efectos neuroprotectores contra el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. La disminución con la edad de la función mitocondrial es un mecanismo propuesto para muchas enfermedades neurodegenerativas, debido al papel de las mitocondrias en la prevención del daño oxidativo. Se demostró que el IF promueve la neuroprotección por sus efectos sobre la función mitocondrial.

El IF da como resultado la generación de cuerpos cetónicos, incluido el ß hidroxibutirato, actuando como potenciadores de las funciones mitocondriales. En un estudio reciente de neuronas in vitro, se demostró que el agregado al medio de ß hidroxibutirato mejoró la función mitocondrial, lo que fue más pronunciado en condiciones de ayuno prolongado (>12 horas). En este experimento, la actividad de la citrato sintasa, la primera enzima del ciclo del ácido tricíclico fue medida como un indicador de la función mitocondrial. En el mismo estudio, esta función también fue evaluada mediante la citometría de flujo y se demostró que el ß hidroxibutirato se une a los receptores del cerebro, corazón e hígado, donde mejora la función mitocondrial.

El activador del transportador 1 del ácido monocarboxílico y de la succinil-coA transferasa en el corazón, enzimas implicadas en la cetólisis. El IF mejora la tasa de control respiratorio mitocondrial, lo que resulta en la producción de energía para las neuronas durante el ayuno. De este modo, el IF modula la bioenergética mitocondrial y las vías mitocondriales en respuesta al estrés oxidativo en el cerebro, promoviendo la supervivencia de las neuronas y la función cognitiva durante el envejecimiento y la neurodegeneración.

El IF ha surgido como un potente modulador de los patrones de metilación del ADN, un mecanismo epigenético. Los roedores sometidos a restricción calórica, una forma de IF, experimentaron importantes alteraciones en la metilación del ADN, particularmente en los genes asociados a las vías relacionadas con el envejecimiento. Los cambios en la metilación del ADN inducidos por la restricción calórica implican tanto regiones hipometiladas como hipermetiladas. Por otra parte, se ha demostrado que aún la restricción calórica a corto plazo revierte las alteraciones de la metilación del ADN relacionadas con la edad.

Se destaca que el IF materno disminuye significativamente los niveles de la ADN metiltransferasa en la descendencia, lo que sugiere un impacto intergeneracional potencial en la dinámica de la metilación del ADN. Por la modulación de la metilación del ADN, el IF puede contribuir a los efectos beneficiosos sobre la salud metabólica y la longevidad. El IF modula la expresión génica modificando las histonas y la regulación de ARN no codificantes pequeños, particularmente el microARN (miARN).

La metilación de las histonas está influenciada significativamente por el IF, en particular en los procesos de conmutación metabólica. Se halló que el IF induce una modulación diferencial de la marca de trimetilación H3K9 (H3K9me3). Estas modificaciones epigenéticas inducidas por el IF persisten incluso después de la reanudación de los patrones de alimentación normales, lo que indica un impacto sostenido en el ambiente de la cromatina.

Por otra parte, los genes afectados por las modificaciones de H3K9me3 en la respuesta al IF están implicados en las vías metabólicas, lo que sugiere un vínculo directo entre la metilación de las histonas y la regulación metabólica. Asimismo, la restricción calórica puede contrarrestar los aumentos específicos del miARN relacionados con la edad, asociado con la apoptosis, incluido miR-181a-1*, miR-30e y miR-34a, para promover la supervivencia celular. Al regular negativamente a estos miARN, el IF mejora la expresión de sus genes diana incluidos los implicados en la regulación de la apoptosis y la supervivencia neuronal, contribuyendo a su efecto neuroprotector. Así, a través de su influencia en la modificación de las histonas y la regulación del miARN, el IF desempeña un papel en la promoción de la supervivencia celular y la neuroprotección.

El IF también influye en el epigenoma a través de su interacción con la remodelación de la cromatina inducida por la autofagia. Este proceso celular es esencial para mantener la homeostasis celular y es desencadenado por la privación de nutrientes, como el ayuno. La autofagia se ha relacionado con alteraciones de la metilación del ADN y las modificaciones postraducciones de la histona, incluyendo la acetilación de histonas H4 en la lisina 16 (H4K16ac) que regulan la vida útil y la respuesta de la supervivencia.

La modulación de estas marcas de histonas por la autofagia inducida por el IF representa un mecanismo clave para explicar por qué el ayuno influye en el epigenoma, contribuyendo potencialmente a sus efectos beneficiosos sobre la salud y la longevidad intergeneracional.

El IF ejerce varios efectos sobre la regulación epigenética al influir en los patrones de expresión genética y las modificaciones de la cromatina. A través de la modulación de la metilación del ADN, la modificación de las histonas y del ARN no codificante, el IF impacta en la salud individual y extiende sus efectos a través de las generaciones para impactar en el envejecimiento, el metabolismo y la longevidad.

Por su papel en la conversión del tejido adiposo blanco (WAT) a grasa parda, el IF reduce las complicaciones de la acumulación de WAT en el cuerpo y disminuye el peso corporal. WAT es distinto del tejido adiposo marrón (BAT) (pardo) y sirve principalmente como depósito para almacenar lípidos. Sin embargo, WAT puede adquirir características similares a BAT a través de un proceso conocido como “browning” (oscurecimiento).

La inhibición del browning de WAT se ha correlacionado con un aumento de las tasas de obesidad. Como consecuencia, la promoción del browning se perfila como una estrategia novedosa para combatir la obesidad. El browning del WAT puede ser inducido por diversos estímulos exógenos. Se ha demostrado que el IF mejora el browning de WAT y mejora los perfiles metabólicos. El browning de WAT inducido por el IF es una estrategia prometedora para aliviar las complicaciones asociadas a la acumulación de WAT, incluyendo la inflamación y la hipoxia. Se ha demostrado que el IF promueve efectos beneficiosos suprimiendo el estado inflamatorio inducido por la acumulación de WAT.

La inflamación surge cuando hay una activación profusa de las células inmunitarias como los macrófagos. La acumulación de WAT promueve una alteración de los macrófagos M2 antiinflamatorios a macrófagos proinflamatorios M1, exacerbando la respuesta inflamatoria. Por otra parte, una adipocitocina con efectos metabólicos clave contrarresta este cambio. Sin embargo, los niveles de adiponectina se reducen en situaciones como la obesidad, lo que contribuye al aumento de la proporción M1:M2. Este desequilibrio conduce a la infiltración de los macrófagos M1, formando estructuras en forma de corona (CLS) CD11c+ alrededor de las células muertas en el WAT, lo que provoca la acumulación de grandes cantidades de lípidos dentro de los macrófagos, promoviendo la inflamación.

Por otra parte, estos macrófagos CD11c+ liberan marcadores proinflamatorios como TNF-a, IL-6, proteína C reactiva (PCR) y proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), todos los cuales exacerban la inflamación. Además, los macrófagos CD11c+ liberan citocinas proinflamatorias provocando un círculo vicioso que perpetúa el estado inflamatorio.

Se ha demostrado que el IF mejora la expresión genética de ciertos marcadores de macrófagos M2, en parte mediante el aumento de los niveles de adiponectina. Por otra parte, el IF disminuye el número de varios marcadores inflamatorios como Lgals3, Itgax y Ccl2, y estimula la degradación de la matriz extracelular. Por lo tanto, el IF reduce la inflamación inducida por la acumulación de WAT al promover alteraciones en los macrófagos M2, prevenir la deposición excesiva de matriz extracelular e inhibir la liberación masiva de citocinas proinflamatorias. Por otra parte, se ha demostrado que el IF disminuye el daño inducido por la hipoxia causado por WAT.

La acumulación de WAT produce un aumento de la demanda de nutrientes y oxígeno para sostener la proliferación de los adipocitos. Aunque el cuerpo intenta aumentar el suministro de nutrientes estimulando la producción de nuevos vasos sanguíneos a través de la angiogénesis , estos esfuerzos suelen resultar insuficientes. Esto provoca un desajuste entre la oferta y la demanda que da lugar a adipocitos hipóxicos.

Curiosamente, se ha demostrado que el IF alivia la hipoxia estimulando la angiogénesis mediante el aumento de la expresión de VEGF-A. VEGF-A promueve la angiogénesis, exhibe propiedades antiinflamatorias e induce el browning de WAT a través de la activación del sistema nervioso simpático. El IF reduce la hipoxia y la inflamación causadas por la acumulación de WAT mediante la regulación positiva de la expresión de VEGF-A.

El IF puede contribuir a varios efectos cardioprotectores alterando la composición del microbioma intestinal. El microbioma intestinal ha sido muy estudiado por su papel en la patogénesis de la enfermedad y la inmunidad protectora. La composición del microbioma intestinal está vinculada al estado de la salud general del huésped. Por ejemplo, los cambios en la composición del microbioma pueden desencadenar cascadas moleculares que contribuyen a la aterosclerosis, la dislipidemia y la obesidad. El IF representa un papel multifacético en la configuración del microbioma intestinal y favorece la modulación de la salud metabólica.

El IF disminuye la proporción de firmicutes a Bacteroidetes y aumenta la abundancia de Allobaculum y Bifidobacterium. A través de sus efectos en la composición del microbioma, el IF mejora la función de barrera del epitelio, previene la inflamación y promueve el browning del WAT. El IF reduce el riesgo de inflamación sistémica y aterosclerosis evitando la fuga de lipopolisacárido (LPS) (o endotoxinas) al torrente sanguíneo. Los LPS son un factor de virulencia secretados por muchas especies bacterianas, y su presencia sistémica se denomina endotoxemia.

Los LPS activan los receptores en los macrófagos y otras células del sistema inmunológico innato, lo que resulta en la liberación de citocinas y un mayor reclutamiento de leucocitos. Esta tormenta de citocinas está en el origen de los procesos inflamatorios sistémicos y crónicos, que predisponen a muchas enfermedades, especialmente cardiovasculares y dislipidemias.

La inflamación sistémica puede contribuir a la progresión de la aterosclerosis en un individuo previamente susceptible. Al disminuir la permeabilidad intestinal, el IF disminuye la fuga de LPS así como otros antígenos que podrían estimular al sistema inmunitario. Esto protege contra la aterosclerosis, la resistencia a la insulina, la obesidad y la DM2. El IF protege contra la inflamación crónica de bajo grado y sus condiciones inducidas por el mejoramiento de la función de la barrera intestinal y previniendo la fuga de LPS.

El papel protector del IF durante la inflamación es mejora la función de la barrera intestinal a través de 2 mecanismos principales. Primero, aumenta la abundancia de Allobaculum, un género conocido por sintetizar ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como butirato, propionato y acetato. Los SCFA son conocidos por su papel en el manteniendo la barrera intestinal. Inducen un estado de hipoxia “fisiológico” al promover el metabolismo de las células epiteliales que consumen oxígeno. Este estado hipóxico estabiliza el factor inducible por hipoxia (HIF-1), un factor de transcripción importante que media el efecto protector de los AGCC. Otros mecanismos que actúan sinérgicamente incluyen las histonas.

La inhibición de la desacetilasa y la estimulación de GRP43 yGRP109a. Sin embargo, la estabilización de HIF-1 sigue siendo el principal mecanismo mediante el cual actúan los SCFA. HIF-1 activa el factor trébol intestinal humano (ITF). Se trata de un pequeño péptido que abunda en todo el intestino y se concentra en los sitios de lesión, como en la proximidad a las úlceras pépticas.

El eje HIF-1-ITF mantiene la barrera epitelial intestinal y disminuye la inflamación. Otro mecanismo por el cual el IF reduce la permeabilidad intestinal es el aumento de la abundancia de Bifidobacteria en el intestino. Bifidobacterium es un probiótico, bacteria viva y no patógena implicada en la protección intestinal. Bifidobacterium disminuye zonulin, una proteína que aumenta la permeabilidad intestinal al alterar las uniones estrechas a través de un mecanismo dependiente de una proteínacinasa C. Bifidobacterium también disminuye la liberación de citocinas inflamatorias. Por lo tanto, Bifidobacteria mejora la función de la barrera intestinal mediante la regulación negativa, tanto de zonulina como de las citocinas inflamatorias. El IF contribuye al mantenimiento de la barrera intestinal durante la inflamación aumentando Allobaculum y Bifidobacteria.

El IF promueve el browning de WAT y la diferenciación BAT aumentando la proporción de firmicutes/Bacteroidetes. Aumenta la abundancia de firmicutes, el principal contribuyente de acetato en el intestino. El acetato es uno de los SCFA producidos durante el ayuno y favorece el browning al aumentar la expresión de PRDM16, UCP1, DIO2 y PGC-1, que son genes implicados en el browning adiposo. Estos genes contribuyen al browning de WAT aumentando el gasto energético del tejido adiposo y la síntesis mitocondrial. PGC-1 mejora la expresión del factor respiratorio nuclear NRF-1, que se une a la región promotora del factor de transcripción A mitocondrial (mtTFA). A su vez, este factor desencadena la replicación mitocondrial y gasto energético que promueve la transcripción. Por su papel en la alteración de la composición del microbioma intestinal, el IF disminuye la permeabilidad intestinal e inicia el browning del WAT.

La disminución de la permeabilidad mejora la función de barrera, evitando así la fuga de LPS al torrente sanguíneo. Esto reduce el riesgo de enfermedades crónicas, inflamación y cardiometabólicas asociadas. El IF y los posibles inconvenientes a pesar de los numerosos beneficios del IF sobre la salud del sistema cardiovascular y la pérdida de peso, es importante reconocer las posibles desventajas de este régimen dietético. Primero, la investigación ha demostrado que el IF puede conducir a deficiencias nutricionales debido a la menor ingesta durante los períodos de ayuno.

Los estudios en seres humanos han informado asociaciones entre el IF y la disminución de la ingesta de nutrientes clave, como calcio, vitamina D y ácidos grasos esenciales. Segundo, las personas con ciertas condiciones médicas, como la diabetes, pueden experimentar alteraciones en la glucemia, planteando riesgos para la salud metabólica.

Alternativamente, algunos estudios han propuesto que el IF puede ayudar en la diabetes ya que mejora la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, el IF puede desencadenar o exacerbar episodios de comportamientos de atracones y restricciones en individuos susceptibles, incluidos aquellos con antecedentes de trastornos alimentarios como anorexia o bulimia nerviosa o trastorno por atracón.

El horario estricto de las comidas y períodos prolongados de ayuno, característicos de algunos protocolos de IF, pueden reforzar patrones alimentarios poco saludables y exacerbar los sentimientos de culpa, vergüenza o pérdida de control de la comida circundante. Por otra parte, una restricción calórica severa o ayuno prolongado, que son componentes del IF, pueden afectar el sistema hipotalámico-hipópfiso-gonadal que conduce a una desregulación en la liberación de hormonas reproductivas como estrógeno y progesterona.

En las mujeres, esto genera ciclos menstruales irregulares o amenorrea, demostrado en experimentos con ratas hembra en las que el IF afectó el estro y provocó un retraso del momento de la ovulación y niveles irregulares de hormonas reproductivas. Esto también se reprodujo en estudios en seres humanos, en quienes el IF prolongó el ciclo menstrual. Esto supone que las irregularidades surgen de los niveles irregulares de hormonas reproductivas y cambios en la sensibilidad a la insulina y los niveles de leptina desencadenados por los regímenes de ayuno.

Los efectos psicológicos del IF incluyen aumento de la sensación de hambre, irritabilidad y dificultad para concentrarse durante los períodos de ayuno, lo que podría afectar el funcionamiento diario. Estos hallazgos resaltan la importancia de considerar circunstancias individuales y consultar con profesionales de la salud antes de elegir el IF como un enfoque dietético.

La obesidad sigue siendo una de las principales causas de enfermedad cardiovascular mundial. Las modificaciones del estilo de vida son una piedra angular en el manejo de la obesidad. Aunque el régimen más recomendado para bajar de peso es la restricción calórica, a menudo falla debido al incumplimiento. El IF sirve como una alternativa prometedora en reemplazo de un estilo de vida riguroso, con restricción calórica.

Se ha demostrado que el IF modula el perfil de lípidos y mejora su metabolismo, reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares y previene la inflamación. El IF ha surgido como una posible estrategia terapéutica para contrarrestar la obesidad y mejorar la salud cardiometabólica.

Se requieren más investigaciones y ensayos controlados aleatorizados para dilucidar los efectos del IF en la salud metabólica de poblaciones específicas objetivo, como las personas con diabetes. Además, se requieren ensayos controlados aleatorizados con un seguimiento más prolongado para mejorar la comprensión de los efectos del IF a largo plazo, la sostenibilidad de este régimen dietario y los posibles efectos secundarios del IF. Por último, hay pocos estudios centrados en los efectos del IF en la salud metabólica, independientemente de la pérdida de peso. También se requieren más estudios para dilucidar aún más si el IF podría ser beneficioso en ausencia de pérdida de peso.