Científicos españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España dieron un importante paso en la búsqueda de la inmortalidad. Un grupo coordinado por María Blasco consiguió crear una cepa de superratones transgénicos con un 45% más de vida media, al manipular un puñado de genes concretos. "Es como si los humanos viviéramos un promedio de 125 años", explicó la investigadora, al diario Público.
El secreto de esos roedores está en la activación de tres de las estrellas en el campo de la investigación oncológica: la enzima telomerasa y los genes p53 y p16.
Los extremos de los cromosomas --telómeros-- son fundamentales para la vida de las células: garantizan la estabilidad de los propios cromosomas, de la misma manera que el remate de plástico evita que se deshilachen los cordones de los zapatos o la goma del pelo impide que se desmelene una trenza.
A medida que el organismo envejece, la longitud de los telómeros se acorta. Sin embargo, existe una enzima, la telomerasa, que alarga su longitud. En las células cultivadas en laboratorio, la telomerasa convierte a las células en inmortales. Es como la enzima de la "eternidad".
El gen p53 es otra de las claves de la longevidad de los ratones del instituto español. Es el responsable del control de calidad de las células. El gen, además, actúa como un policía, rastreando a otros genes que se dedican a inducir la multiplicación incontrolada de las células: el cáncer. El tercer responsable de la longevidad de los ratones es el gen p16, otro supresor tumoral. "Al activar p53 y p16 en los ratones, la incidencia de cáncer disminuye prácticamente a cero", explicó uno de los colaboradores Manuel Serrano. "No pensamos que los ratones vivan más porque tengan menos cáncer, sino porque estos genes también protegen del envejecimiento", añadió.
Al estimular los genes p53 y p16, que están dormidos en la mitad de los tumores humanos, los investigadores consiguieron eliminar el riesgo de cáncer, uno de los peligrosos efectos nocivos de la enzima de la inmortalidad. El objetivo ahora es mimetizar la acción de esos genes con nuevos fármacos para aumentar la longevidad de las personas.
Antecedentes
El grupo de la investigadora María Blasco viene aportando más y más conocimientos sobre las claves para desacelerar el envejecimiento. Como informó Clarín el 27 de julio del año pasado, su equipo anunció que potenciar la actividad de los genes p53 y Arf también podría contribuir a la lucha contra el cáncer.
En 2005, el mismo equipo halló una conexión entre la enzima telomerasa y ciertas células madre (que no están diferenciadas), al trabajar con ratones modificados genéticamente. Esto serviría para mejores diagnósticos.
Vivir más años y más sanos
Investigadores españoles aumentan un 45% la esperanza de vida en ratones transgénicos. Las aplicaciones en humanos podrían llegar en 20 añosLos seres humanos y los chimpancés comparten el 99% de sus genes. Sin embargo, las personas pueden vivir alrededor de 100 años, mientras que la vida máxima de los simios es de unos 50. A partir de esta paradoja, los científicos creen que el secreto de la longevidad, el elixir de la eterna juventud, se encuentra en unos pocos detalles genéticos sobre los que es posible actuar, con el ambicioso objetivo final de multiplicar la esperanza de vida humana.
Científicos españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han dado ahora un importante paso hacia la inmortalidad, todavía muy lejos en el horizonte de la ciencia. Un grupo coordinado por la directora del Programa de Oncología Molecular del CNIO, María Blasco, ha conseguido crear una cepa de superratones transgénicos con un 45% más de vida media, actuando sobre un puñado de genes concretos. ?Es como si los humanos viviéramos un promedio de 125 años?, explica la investigadora.
El secreto de estos matusalenes roedores está en la activación de tres de las estrellas en el campo de la investigación oncológica: telomerasa, p53 y p16. Su funcionamiento es relativamente sencillo. Los extremos de los cromosomas, denominados telómeros, son fundamentales para la vida de las células, ya que garantizan la estabilidad de los propios cromosomas, de la misma manera que el remate plástico evita que se deshilachen los cordones de los zapatos o la goma del pelo impide que se desmelene una trenza. A medida que el organismo envejece, la longitud de los telómeros se acorta, afectando a la arquitectura del cromosoma y, por lo tanto, a la vida. Sin embargo, existe una proteína, la telomerasa, que alarga la longitud de los telómeros. En las células cultivadas en laboratorio, la telomerasa convierte a las células en inmortales. Es la enzima de la eternidad.
El gen p53, conocido como el guardián del genoma, es otra de las claves de la longevidad de los ratones del CNIO. La vida del ser humano, a la postre, depende de este gen. Es, en palabras de los investigadores que lo estudian, el responsable del control de calidad de las células. El gen, además, actúa como un policía, rastreando los genes corrompidos, que se dedican a inducir la multiplicación incontrolada de las células: el cáncer. Los científicos del CNIO demostraron en julio de 2007, en un estudio publicado en Science, que el p53 no sólo supone una barricada contra el cáncer, sino que también constituye un seguro de longevidad.
El tercer responsable de la longevidad de los ratones es el gen p16, otro supresor tumoral. ?Al activar p53 y p16 en los ratones, la incidencia de cáncer disminuye prácticamente a cero?, explica uno de los colaboradores de Blasco en este estudio, el investigador del CNIO Manuel Serrano, en Santander, donde ambos han acudido para participar en los cursos de verano de la Universidad Internacional Menéndez Pelayo. ?No pensamos que los ratones vivan más porque tengan menos cáncer, sino porque estos genes también protegen del envejecimiento?, añade.
¿Genes dormidos?
Al estimular los genes p53 y p16, dormidos en la mitad de los tumores humanos, los investigadores han conseguido eliminar el riesgo de cáncer, uno de los peligrosos efectos nocivos de la enzima de la inmortalidad. La telomerasa permite a una célula normal dividirse indefinidamente, pero al precio de convertirse, probablemente, en tumoral. Al activar los genes anticancerosos, este problema desaparece y sólo quedan el aspecto positivo: la perennidad. ?Si quitamos los problemas oncológicos con el gen p53, la telomerasa es fantástica?, asegura Blasco.
Para la investigadora española, estos superratones demuestran, por primera vez, que la telomerasa es un gen de longevidad. ?El elixir de la eterna juventud ya no es utópico?, subraya. ?La ciencia no tiene límites; si podemos hacer que un ratón viva un 300% más, que en lugar de vivir tres años alcance los nueve, lo haremos?, sostiene. Las aplicaciones de este descubrimiento para el ser humano, si se confirma que las conclusiones en ratones son extrapolables al hombre, no llegarán hasta dentro de 20 años, comenzando por los pacientes con envejecimiento prematuro. De hecho, algunas empresas de Estados Unidos ya están probando activadores de la telomerasa en personas con los telómeros más cortos de lo normal, como los enfermos de sida.
El objetivo, a juicio de Blasco, es mimetizar la acción de estos genes mediante una combinación de fármacos. Crear una píldora capaz de aumentar de manera drástica la longevidad de las personas, haciéndolas, además, inmunes a las enfermedades.
El siguiente paso de los científicos del CNIO será actuar sobre los genes que disminuyen el daño metabólico, producido por las reacciones químicas que llevan a cabo de manera constante las células para mantenerlos vivos. Según Serrano, su equipo ya ha conseguido ratones modificados genéticamente con un metabolismo menos perjudicial, gracias a la activación del gen SIRT1, que prolonga la vida media de las células mediante la producción de unas enzimas conocidas como sirtuinas. El SIRT1, unido al cóctel formado por la telomerasa, p53 y p16, promete otro salto hacia la inmortalidad.
María Blasco, una de las investigadoras más premiadas
La oncóloga molecular María Blasco (Alicante, 1965) fue el primer científico español en recibir la prestigiosa medalla de oro de la Organización Europea de Biología Molecular. Tras doctorarse en Biología Molecular y Bioquímica de la mano de la Premio Nacional de Investigación Margarita Salas, Blasco inició su investigación sobre los telómeros en el Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York. Desde 2003, dirige el Programa de Oncología Molecular del CNIO y se ha convertido en uno de los científicos más reputados en biología molecular, al ser responsable de más de cien estudios, publicados en revistas como Science, Cell y Nature. Blasco pide al recién creado Ministerio de Ciencia que promueva la creación de un Centro Nacional de Investigación del Envejecimiento para apoyar este tipo de estudios, al estilo del veterano National Institute on Aging de EEUU. ?Ya se ha hecho en otros países, como Inglaterra y Alemania, pero en España siempre vamos un poco por detrás, y en este caso más?, critica.
"La telomerasa es importante en el cáncer y el envejecimiento"
Entrevista a la bióloga María Blaso
ÁNGELA BOTO - Madrid EL PAÍS
María Blasco (Alicante, 1965), directora del programa de Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, está acostumbrada a recibir premios internacionales y a abrir brecha con la ciencia hecha en España. El último reconocimiento en sumarse a su lista personal ha sido el que concede la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO) al mejor investigador europeo menor de 40 años, dotado con 10.000 euros. Blasco regresó a España en 1997 al Centro Nacional de Biotecnología (Madrid), después de una estancia en el Cold Spring Harbor Laboratory (EE UU). Tres años más tarde, en 2001, se trasladó al puesto que ocupa en la actualidad.
Pregunta. Usted es la primera investigadora española en recibir el premio EMBO. ¿Cómo valora este hito?
Respuesta. Quiere decir que en España se hace una ciencia que es del mismo nivel que la que se hace en el resto de Europa. Quizá no tanto en cuanto a la cantidad de investigación, que en España es claramente menor debido a la menor inversión por parte del Gobierno, sino en cuanto a la calidad de la producción científica y a la aparición de nuevas líneas de investigación. A este premio accedían normalmente científicos ingleses, franceses o alemanes, muchos de los cuales trabajan en el Instituto Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Alemania; que me hayan dado el premio a mí refleja que en España se hace buena ciencia.
P. Usted no sólo es el primer español, de forma genérica, sino la tercera mujer europea que lo consigue. ¿Por qué este escaso reconocimiento a las científicas?
R. No creo que refleje una discriminación hacia las mujeres, sino el hecho de que hay muchos menos laboratorios dirigidos por mujeres que por hombres. Desde luego pone de manifiesto un problema real y que preocupa a la comunidad científica.
P. Su trabajo se centra en los telómeros [los extremos de los cromosomas] y la enzima que los controla, la telomerasa. ¿Cuál es su papel en el cáncer?
R. Se cree que la telomerasa es uno de los pilares que sostienen el crecimiento tumoral. En la base de ello se encuentran los mecanismos que hacen que una célula mortal se convierta en una célula inmortal. Esta última puede dividirse indefinidas veces permitiendo el crecimiento del tumor, mientras que la mortal no. Lo que le confiere la capacidad de multiplicarse indefinidamente y traspasar los límites normales de vida celular es la actividad de la telomerasa.
A medida que una célula normal se divide va perdiendo fragmentos de los telómeros, lo que provoca una disminución progresiva de funcionalidad y en última instancia la muerte. Este proceso explica por qué las células normales son mortales. Sin embargo, las células tumorales escapan al destino de tener los telómeros cada vez más cortos aumentando los niveles de telomerasa. Esto ocurre en más del 95% de todos los tipos de tumores humanos, lo cual es una clara indicación de que es algo esencial para que el tumor crezca. De hecho, ya se ha demostrado que células tumorales cultivadas en el laboratorio a las que se les quita la telomerasa mueren rápidamente debido a un agotamiento de sus telomeros.
P. El presidente de EMBO ha afirmado que su contribución a la investigación del cáncer es "incuestionable". ¿Cuál es exactamente su aportación?
R. Mi mentora en Estados Unidos, Carol Greider, fue la que descubrió la telomerasa y fue allí donde yo empecé a trabajar sobre ella. Mi contribución ha sido en realidad demostrar la importancia de esta enzima en el cáncer y en el envejecimiento. Lo que yo hice fue crear un modelo animal en el que quitaba o ponía telomerasa, de este modo se comprueba que cuando se elimina, los ratones envejecen prematuramente y tienen menos cáncer. Por el contrario, cuando se aumenta la cantidad de telomerasa se favorece la proliferación de los tumores.
P. Como ha dicho la telomerasa es uno de los pilares del cáncer, pero existen otros muchos como los oncogenes, los supresores tumorales, etcétera. ¿Cómo se conectan todos los interruptores moleculares del cáncer a la hora de tratar a un paciente?
R. Ésta es la fase en la que estamos ahora y que tiene que dar los mayores frutos en los próximos años. La oncología molecular, es decir, estudiar y conocer las bases moleculares del cáncer, es algo que se está haciendo desde hace 20 años. Ahora podemos decir que sabemos qué es el cáncer, cómo se genera y cuáles son los procesos que tenemos que atacar. El salto al paciente está mediado necesariamente porque haya otro grupo de investigadores que busque fármacos dirigidos a estos procesos. Los oncólogos moleculares hemos identificado ya algunas de las dianas a las que hay que atacar. Quienes se encargan de buscar los fármacos son fundamentalmente las compañías farmacéuticas y son ellas las que deben invertir en diseñar nuevos tratamientos. En estos momentos hay pocos fármacos de los que se utilizan en la clínica que estén basados en la oncología molecular. En la actualidad se usan los mismos tratamientos que se utilizaban cuando no se conocía nada del cáncer. Son sustancias cuyo cometido es destruir la célula y atacan principalmente a las tumorales porque se dividen más, pero también afectan a las normales.
P. Y en lo que se refiere al tratamiento del paciente, ¿en qué se va a notar la influencia de la oncología molecular?
R. En cada tipo de cáncer se verá qué tiene más preponderancia un proceso u otro (telomerasa, oncogenes, formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan el tumor) y se utilizarán los fármacos adecuados para atacar las características moleculares del tumor. Desde luego, será mucho más complicado que el tratamiento que se hace por ejemplo para el sida. No será posible tener una receta única para todos los tumores.
P. ¿Existen ya fármacos en investigación basados en sus hallazgos sobre la actividad de la telomerasa?
R. Lo que está más avanzado hasta el momento no es el tratamiento clásico constituido por una pequeña molécula dirigida a una diana concreta, sino que es lo que se conoce como inmunoterapia, cuyo objetivo es estimular el sistema de defensa para que ataque las células que tienen mucha telomerasa, es decir las células tumorales, pero no las normales. En lo que se refiere al concepto de fármaco tradicional hay una compañía en Alemania y otra en San Francisco (EE UU) que ya tienen agentes que atacan directamente a la telomerasa.
P. Puesto que las células normales también tienen telomerasa, un tratamiento que la elimine no será específico para el tumor, sino que afectará al resto de los tejidos.
R. Sí, las células normales también tienen la enzima, pero no dependen de ella para vivir como ocurre con las cancerosas. En cualquier caso, los efectos secundarios tendrán que verse haciendo ensayos clínicos.
P. La telomerasa también participa en los procesos de envejecimiento. ¿Se están desarrollando terapias para retrasar o detener la senectud?
R. Hay mucho interés en este campo. La aplicación más obvia es en enfermedades de envejecimiento prematuro. En cuanto a su uso para el proceso normal, la potencialidad está ahí, pero es más de ciencia ficción.