BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
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Razón fundamental: En los últimos años, se ha demostrado que un cambio patológico en la microbiota intestinal, denominado disbiosis intestinal, puede ser un factor subyacente para el desarrollo de hipertensión. La prevención de esta disbiosis puede atenuar o abolir la hipertensión. Faltan mecanismos traslacionales para prevenir la disbiosis intestinal, así como la comprensión de los mecanismos que relacionan la disbiosis intestinal con la hipertensión. Objetivo: Primero examinamos la eficacia del ayuno intermitente (IF) para alterar la microbiota intestinal y reducir la presión arterial (PA). A continuación, utilizamos un enfoque multiómico para examinar los metabolitos influenciados por microbios que pueden servir como vínculo entre la microbiota intestinal y la regulación de la PA del huésped. Métodos y resultados: Demostramos que IF alteró significativamente la composición de la microbiota intestinal, el metaboloma cecal y plasmático, y previno el desarrollo de hipertensión en la rata propensa a apoplejía espontáneamente hipertensa. Se demostró que los efectos beneficiosos de la IF se deben a alteraciones de la microbiota intestinal mediante estudios de trasplantes libres de gérmenes. Las ratas libres de gérmenes que recibieron microbiota de ratas IF espontáneamente hipertensas propensas a accidentes cerebrovasculares tuvieron una PA significativamente más baja en comparación con las ratas libres de gérmenes que recibieron microbiota de ratas ad libitum alimentadas espontáneamente hipertensas propensas a accidentes cerebrovasculares. A través del análisis de la secuencia del genoma completo de la microbiota y la metabolómica no dirigida del contenido cecal y el plasma, identificamos el metabolismo de los ácidos biliares como un mediador potencial en la regulación de la PA. Finalmente, mostramos la suplementación con ácido cólico, o la activación del receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (TGR5), redujo significativamente la presión arterial de las ratas propensas a accidentes cerebrovasculares espontáneamente hipertensas. Conclusiones: Estos estudios demuestran que los efectos reductores de la PA del ayuno intermitente implican la manipulación de la microbiota intestinal y el metaboloma e implican la alteración de la señalización de los ácidos biliares como nuevos mecanismos por los cuales la disbiosis intestinal contribuye a la hipertensión. |
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Casi la mitad de los adultos en los Estados Unidos tienen hipertensión arterial, una condición que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular, que son las principales causas de muerte en los EE. UU.
En Baylor College of Medicine, el Dr. David J. Durgan y sus colegas están dedicados a comprender mejor la hipertensión, en particular la evidencia emergente que sugiere que la alteración de la microbiota intestinal, conocida como disbiosis intestinal, puede tener efectos adversos sobre la presión arterial.
"Estudios previos de nuestro laboratorio han demostrado que la composición de la microbiota intestinal en modelos animales de hipertensión, como el modelo SHRSP (rata propensa a accidentes cerebrovasculares espontáneamente hipertensos), es diferente de la de animales con presión arterial normal", dijo Durgan, profesor asistente de anestesiología en Baylor.
Los investigadores también han demostrado que el trasplante de microbiota intestinal disbiótica de un animal hipertenso a uno normotenso (que tiene una presión arterial saludable) da como resultado que el receptor desarrolle presión arterial alta.
"Este resultado nos dijo que la disbiosis intestinal no es solo una consecuencia de la hipertensión, sino que en realidad está involucrada en causarla", dijo Durgan. "Este trabajo de base condujo al estudio actual en el que propusimos responder dos preguntas. Primero, ¿podemos manipular la microbiota disbiótica para prevenir o aliviar la hipertensión? En segundo lugar, ¿cómo influyen los microbios intestinales en la presión arterial del animal?"
¿Puede la manipulación de la microbiota intestinal regular la presión arterial?
Para responder a la primera pregunta, Durgan y sus colegas se basaron en investigaciones anteriores que mostraban que el ayuno era uno de los principales impulsores de la composición de la microbiota intestinal y un promotor de los efectos cardiovasculares beneficiosos. Sin embargo, estos estudios no habían proporcionado evidencia que conectara la microbiota y la presión arterial.
Trabajando con el modelo SHRSP de hipertensión espontánea y ratas normales, los investigadores establecieron dos grupos. Un grupo tenía SHRSP y ratas normales que se alimentaban día por medio, mientras que el otro grupo, llamado control, tenía SHRSP y ratas normales con disponibilidad de alimentos sin restricciones.
Nueve semanas después de que comenzara el experimento, los investigadores observaron que, como se esperaba, las ratas en el control de SHRSP tenían una presión arterial más alta en comparación con las ratas de control normales. Curiosamente, en el grupo que ayunó día por medio, las ratas SHRSP habían reducido significativamente la presión arterial en comparación con las ratas SHRSP que no habían ayunado.
"A continuación, investigamos si la microbiota estaba involucrada en la reducción de la presión arterial que observamos en las ratas SHRSP que habían ayunado", dijo Durgan.
Los investigadores trasplantaron la microbiota de las ratas que habían ayunado o se habían alimentado sin restricciones a ratas libres de gérmenes, que no tienen microbiota propia.
Durgan y sus colegas estaban emocionados al ver que las ratas libres de gérmenes que recibieron la microbiota de ratas SHRSP alimentadas normalmente tenían una presión arterial más alta que las ratas libres de gérmenes que recibieron microbiota de ratas de control normales, al igual que sus correspondientes donantes de microbiota.
"Fue particularmente interesante ver que las ratas libres de gérmenes que recibieron microbiota de las ratas SHRSP en ayunas tenían significativamente más baja la presión arterial que las ratas que habían recibido microbiota de ratas de control SHRSP", dijo Durgan. "Estos resultados demostraron que las alteraciones de la microbiota inducidas por el ayuno fueron suficientes para mediar en el efecto reductor de la presión arterial del ayuno intermitente".
Cómo la microbiota regula la presión arterial
El equipo procedió a investigar la segunda pregunta de su proyecto. ¿Cómo regula la microbiota intestinal la presión arterial?
"Aplicamos un análisis de secuencia de genoma completo de la microbiota, así como un análisis metabolómico no dirigido del plasma y el contenido luminal gastrointestinal. Entre los cambios que observamos, las alteraciones en los productos del metabolismo de los ácidos biliares se destacaron como mediadores potenciales de la regulación de la presión arterial", dijo Durgan. .
El equipo descubrió que los animales hipertensos SHRSP que fueron alimentados normalmente tenían menos ácidos biliares en circulación que los animales normotensos. Por otro lado, los animales SHRSP que siguieron un horario de alimentación intermitente tenían más ácidos biliares en la circulación.
"Respaldando este hallazgo, encontramos que la suplementación de animales con ácido cólico, un ácido biliar primario, también redujo significativamente la presión arterial en el modelo SHRSP de hipertensión", dijo Durgan.
En conjunto, el estudio muestra por primera vez que el ayuno intermitente puede ser beneficioso en términos de reducir la hipertensión al remodelar la composición de la microbiota intestinal en un modelo animal. El trabajo también proporciona evidencia de que la disbiosis intestinal contribuye a la hipertensión al alterar la señalización de los ácidos biliares.
"Este estudio es importante para comprender que el ayuno puede tener sus efectos en el huésped a través de la manipulación de la microbiota", dijo Durgan.
"Esta es una idea atractiva porque potencialmente puede tener aplicaciones clínicas. Muchas de las bacterias en la microbiota intestinal están involucradas en la producción de compuestos que han demostrado tener efectos beneficiosos a medida que llegan a la circulación y contribuyen a la regulación de la fisiología del huésped. Los horarios de ayuno podrían algún día ayudar a regular la actividad de las poblaciones microbianas intestinales para proporcionar beneficios para la salud de forma natural ".