Introducción

La diabetes afecta aproximadamente al 9% de la población adulta en todo el mundo, con una prevalencia creciente en muchas regiones. Los pacientes con diabetes a menudo tienen presión arterial elevada y un riesgo desproporcionadamente alto de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Aunque la reducción de la presión arterial es una estrategia establecida para prevenir eventos microvasculares y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2,su beneficio para la prevención de la diabetes en sí ha sido menos claro. Por lo tanto, aún no se ha establecido si la presión arterial elevada es un factor de riesgo modificable para la diabetes.

La evidencia combinada de estudios de cohortes sugiere que cada presión arterial sistólica 20 mm Hg más alta se asocia con un 77% más de riesgo de diabetes tipo 2.

Sin embargo, la causalidad de esa asociación sigue siendo incierta, ya que la evidencia observacional es propensa a la confusión y la causalidad inversa. Evidencia de ensayos controlados aleatorios, e investigaciones de aleatorización mendeliana tampoco ha sido claro, ya que los estudios previos tienen un poder estadístico insuficiente y no consideran los efectos potencialmente opuestos de las diferentes clases de fármacos que reducen la presión arterial sobre el riesgo de diabetes tipo 2.

Por ejemplo, estudios individuales han demostrado que los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona podrían disminuir el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición, mientras que los diuréticos podrían aumentar ese riesgo.

En consecuencia, sigue siendo incierto si los eventos protectores o adversos asociados con los medicamentos para bajar la presión arterial se deben a la reducción de la presión arterial o los efectos fuera del objetivo de los medicamentos. Esta incertidumbre también se refleja en las guías clínicas que no proporcionan recomendaciones claras para la reducción de la presión arterial farmacológica o no farmacológica como estrategia para la prevención de la diabetes tipo 2.

Antecedentes

La disminución de la presión arterial es una estrategia establecida para prevenir las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes, pero su papel en la prevención de la diabetes en sí no está claro.

Nuestro objetivo fue examinar esta pregunta utilizando datos de participantes individuales de los principales ensayos controlados aleatorios.

Métodos

Realizamos un metanálisis de datos de participantes individuales en una etapa, en el que se agruparon los datos para investigar el efecto de la disminución de la presión arterial per se sobre el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición.

Se utilizó un metanálisis de red de datos de participantes individuales para investigar los efectos diferenciales de cinco clases principales de fármacos antihipertensivos sobre el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición. En general, los datos de 22 estudios realizados entre 1973 y 2008 fueron obtenidos por la Colaboración de Ensayos de Tratamiento para Reducir la Presión Arterial (Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido).

Se incluyeron todos los ensayos de prevención primaria y secundaria que utilizaron una clase o clases específicas de fármacos antihipertensivos versus placebo u otras clases de fármacos para reducir la presión arterial que tenían al menos 1000 personas-año de seguimiento en cada brazo asignado al azar.

Se excluyeron los participantes con un diagnóstico conocido de diabetes al inicio del estudio y los ensayos realizados en pacientes con diabetes prevalente.

Para el metanálisis de datos de participantes individuales de una etapa se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado y para el metanálisis de redes de datos de participantes individuales se utilizaron modelos de regresión logística para calcular el riesgo relativo (RR) para las comparaciones de clases de fármacos.

Resultados

145.939 participantes (88 500 [60 · 6%] hombres y 57 429 [39 · 4%] mujeres) de 19 ensayos controlados aleatorios se incluyeron en el metanálisis de datos de participantes individuales de una etapa. Se incluyeron 22 ensayos en el metanálisis de la red de datos de los participantes individuales.

Después de una mediana de seguimiento de 4 · 5 años (IQR 2 · 0), 9883 participantes fueron diagnosticados con diabetes tipo 2 de nueva aparición. La reducción de la presión arterial sistólica en 5 mm Hg redujo el riesgo de diabetes tipo 2 en todos los ensayos en un 11% (razón de riesgo 0 · 89 [95% CI 0 · 84–0 · 95]).

La investigación de los efectos de cinco clases principales de fármacos antihipertensivos mostró que, en comparación con el placebo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (RR 0 · 84 [95% 0 · 76–0 · 93]) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (RR 0 · 84 [0 · 76–0 · 92]) redujo el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición; sin embargo, el uso de betabloqueantes (RR 1 48 [1 27–1 72]) y diuréticos tiazídicos (RR 1 20 [1 07–1 35]) aumentó este riesgo, y no se encontró ningún efecto material para los bloqueadores de los canales de calcio (RR 1 · 02 [0 · 92–1 · 13]).

Efecto estimado de las principales clases de fármacos antihipertensivos sobre el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Este estudio sugiere que la reducción de la presión arterial puede ayudar a prevenir la diabetes, además de sus efectos beneficiosos bien establecidos para reducir los eventos cardiovasculares. La magnitud relativa de la reducción por disminución de la presión arterial sistólica de 5 mm Hg fue similar a las informadas para la prevención de eventos cardiovasculares importantes, lo que fortalecerá el caso de la reducción de la presión arterial mediante intervenciones en el estilo de vida que se sabe que reducen la presión arterial y tratamientos con medicamentos para disminuir la presión arterial y posiblemente terapias con dispositivos.

Los diferentes efectos de algunas clases de fármacos también apoyan la toma de decisiones para la elección de fármacos de acuerdo con el perfil de riesgo de un individuo. En particular, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II deben convertirse en los fármacos de elección cuando el riesgo clínico de diabetes es motivo de preocupación. mientras que los betabloqueantes y los diuréticos tiazídicos deben evitarse siempre que sea posible.

Este estudio también fomenta la investigación adicional sobre la identificación y las pruebas clínicas de mecanismos alternativos para la prevención de la diabetes que no necesariamente se dirigen a la hiperglucemia. Por lo tanto, esta investigación podría proporcionar vías adicionales para frenar la creciente carga de diabetes.

Discusión

En este análisis a gran escala de datos de participantes individuales de ensayos clínicos aleatorios, encontramos evidencia del efecto preventivo de la disminución de la presión arterial sobre el riesgo de diabetes tipo 2, con una reducción del 11% en el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición por cada 5 mm Hg  de reducción de la presión arterial sistólica.

Al investigar los efectos de las principales clases de fármacos antihipertensivos, encontramos que, en comparación con el placebo, los IECA y los ARA II redujeron el riesgo de diabetes tipo 2, los bloqueadores β y los diuréticos tiazídicos aumentaron el riesgo de la enfermedad y los BCC no tuvieron una influencia material sobre el tipo 2 riesgo de diabetes. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados se confirmaron en gran medida en un análisis complementario independiente utilizando datos genéticos.

Estos hallazgos tienen implicaciones importantes también en el contexto de las intervenciones farmacológicas generalmente decepcionantes a través de las vías modificadoras de la glucosa y el aumento observado en el riesgo de diabetes tipo 2 con los tratamientos hipolipemiantes como otra estrategia importante para la prevención de la enfermedad cardiovascular.

Hay evidencia de ensayos controlados aleatorios de que el tratamiento para reducir los lípidos, en particular la terapia con estatinas, aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición en un 10%. Este efecto, que también ha sido confirmado en análisis genéticos, se considera uno de los principales efectos secundarios de la reducción de lípidos. En este contexto, el hallazgo de que normalmente se espera que la disminución de la presión arterial reduzca el riesgo de diabetes tipo 2 se sumará a la importancia de esta estrategia en las poblaciones de riesgo.

Diferentes fármacos antihipertensivos pueden afectar el riesgo de diabetes tipo 2 a través de la disminución de la presión arterial, así como sus efectos específicos de clase a través de otros mecanismos fuera del objetivo. Por lo tanto, al investigar su efecto, es prudente considerar su efecto general independientemente del grado de reducción de la presión arterial en los ensayos.

Por diseño, las comparaciones no aleatorias y los ensayos controlados aleatorizados individuales no son adecuados para comparar el efecto de las clases de fármacos, ya que las comparaciones no aleatorias pueden estar sujetas a sesgos y los ensayos controlados aleatorizados individuales a menudo tienen un poder estadístico insuficiente y típicamente investigan el efecto de una sola droga.

Un metanálisis de red anterior utilizó datos resumidos de ensayos controlados aleatorios para explorar esta cuestión. Informó un efecto preventivo asociado con los BRA en comparación con el placebo (razón de posibilidades [OR] 0 · 75 [IC del 95%: 0 · 61–0 · 91]), y un riesgo excesivo asociado con los diuréticos en comparación con el placebo (OR 1 · 30 [ 1 · 07–1 · 58]). No se encontró un efecto claro para los IECA (OR 0 · 87 [0 · 75–1 · 01]), CCB (OR 0 · 97 [0 · 82–1 · 15]) o bloqueadores β (OR 1 · 17 [0 · 98-1 · 40]) en comparación con placebo.

Nuestro estudio de datos de participantes individuales amplía los hallazgos anteriores al proporcionar estimaciones más precisas de los tamaños del efecto, lo que llevó a algunos resultados cualitativamente diferentes. Más específicamente, encontramos pruebas sólidas del efecto de los IECA y los ARA II en la reducción del riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición, lo que sugiere que la desactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona podría reducir causalmente el riesgo de la enfermedad.

De acuerdo con el informe anterior, encontramos evidencia de la ausencia de un efecto de los BCC sobre el riesgo de diabetes tipo 2. Finalmente, la evidencia de nuestro análisis de red mostró que, en comparación con el placebo, los bloqueadores β y los diuréticos tiazídicos aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición. Este efecto adverso de la diabetes respalda las recomendaciones para clasificar estos agentes como de baja prioridad para el tratamiento de la hipertensión cuando el riesgo de diabetes o prediabetes es motivo de preocupación clínica.dieciséis, 

Además, validamos estos hallazgos de forma independiente mediante un análisis de asignación al azar mendeliana, con la excepción de los diuréticos tiazídicos en los que el número de genes conocidos, que imitan el efecto de este fármaco, fue relativamente pequeño y, por lo tanto, los resultados del ensayo controlado aleatorio. sigue siendo la mejor fuente de evidencia. Esta triangulación agrega más peso a la solidez e importancia de nuestro metanálisis de datos de participantes individuales.

Aunque se desconocen las vías biológicas exactas a través de las cuales la presión arterial elevada causa diabetes tipo 2 de nueva aparición, se han informado varios mecanismos potenciales. Entre otros, resistencia a la insulina, inflamación vascular y disfunción endotelial, que tienden a preceder a la manifestación clínica de la diabetes, son todas consecuencias fisiopatológicas de la hipertensión arterial.

Por ejemplo, la resistencia a la insulina podría jugar un papel central en la interrelación entre el metabolismo y las vías cardiovasculares. También se han sugerido otras vías, como el aumento de la activación del sistema nervioso simpático y la inflamación crónica que conduce a la disfunción endotelial, como vínculos entre la hipertensión y el riesgo de diabetes. En particular, el efecto de las clases de fármacos antihipertensivos sobre estos factores mediadores es variable y podría explicar sus efectos diferenciales fuera del objetivo. Como ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de la renina angiotensina reduce la concentración de marcadores inflamatorios, independientemente del efecto reductor de la presión arterial, lo que podría mejorar su efecto protector sobre la diabetes.

Otros mecanismos biológicos plausibles para su efecto protector es la mejora de la resistencia a la insulina mediante la supresión de especies reactivas de oxígeno.

Para los bloqueadores β y los diuréticos tiazídicos, aunque no hay certeza sobre la vía biológica del riesgo de diabetes, los estudios han sugerido que la modificación de la secreción de insulina y el metabolismo de los carbohidratos en los bloqueadores β, y depleción de potasio en diuréticos tiazídicos podría jugar un papel. Asimismo, los BCC no tienen efectos materiales conocidos sobre estos mecanismos mediadores o pueden tener secuelas fisiopatológicas adicionales que anulan su efecto reductor de la presión arterial.

Se requieren más estudios experimentales para explorar estos y otros posibles mecanismos. Además, al demostrar que el riesgo de diabetes se puede modificar con medicamentos que no se dirigen a la hiperglucemia, este estudio fomenta la investigación futura para identificar dianas moleculares adicionales para la prevención de la diabetes.

Fondos: British Heart Foundation, Instituto Nacional de Investigación en Salud y Oxford Martin School.