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Aspectos destacados de la investigación:
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Resumen
Antecedentes:
Se ha demostrado que la intervención en el estilo de vida y la metformina previenen la diabetes; sin embargo, su eficacia en la prevención de enfermedades cardiovasculares asociadas con el desarrollo de diabetes no está clara. Examinamos si estas intervenciones redujeron la incidencia de eventos cardiovasculares importantes durante una mediana de seguimiento de 21 años de los participantes en el ensayo DPP (Programa de Prevención de la Diabetes) y DPPOS (Estudio de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes).
Métodos:
Durante el DPP, 3234 participantes con la intolerancia a la glucosa se asignó aleatoriamente a metformina 850 mg dos veces al día, estilo de vida intensivo o placebo, y se les dio seguimiento durante 3 años. Durante los siguientes 18 años de seguimiento promedio en DPPOS, a todos los participantes se les ofreció una intervención de estilo de vida grupal menos intensiva, y se continuó con metformina sin enmascarar en el grupo de metformina.
El resultado primario fue la primera aparición de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular adjudicada según los criterios estándar. Un resultado cardiovascular extendido incluyó el resultado primario u hospitalización por insuficiencia cardíaca o angina inestable, revascularización coronaria o periférica, enfermedad coronaria diagnosticada por angiografía o infarto de miocardio silencioso por ECG. Los ECG y los factores de riesgo cardiovascular se midieron anualmente.
Resultados:
Ni la metformina ni la intervención en el estilo de vida redujeron el resultado primario: cociente de riesgo de metformina versus placebo 1,03 (IC 95 %, 0,78–1,37; P = 0,81) y cociente de riesgo de estilo de vida versus placebo 1,14 (95 % IC, 0,87-1,50; P = 0,34).
El ajuste del factor de riesgo no modificó estos resultados. No se observó ningún efecto de ninguna de las intervenciones sobre el resultado cardiovascular extendido.
Conclusión:
Ni la metformina ni el estilo de vida redujeron los eventos cardiovasculares importantes en DPPOS durante 21 años a pesar de la prevención a largo plazo de la diabetes.
Comentarios
La provisión de una intervención grupal en el estilo de vida para todos, el uso extensivo de estatinas y agentes antihipertensivos fuera del estudio, y la reducción en el uso de la metformina del estudio junto con el uso de metformina fuera del estudio con el tiempo pueden haber diluido los efectos de las intervenciones.
Un programa de intervención en el estilo de vida de aumento de la actividad física, alimentación saludable y un objetivo de pérdida de peso del 7% o más, o tomar el medicamento metformina fueron efectivos a largo plazo para retrasar o prevenir la diabetes tipo 2 en adultos con prediabetes. Sin embargo, ninguno de los enfoques redujo el riesgo de enfermedad cardiovascular para los participantes del estudio durante los 21 años del estudio, según los hallazgos del Estudio multicéntrico de resultados del programa de prevención de la diabetes (DPPOS, por sus siglas en inglés), publicado hoy en la revista insignia revisada por pares de la American Heart Association. Circulación.
La diabetes tipo 2 (T2D) es la forma más común de diabetes y afecta a más de 34 millones de personas en los EE. UU., lo que representa casi el 11 % de la población de los EE. UU., según el Informe Nacional de Estadísticas de la Diabetes de 2020 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU.
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte y discapacidad entre las personas con DT2. La diabetes tipo 2 ocurre cuando el cuerpo no puede usar eficientemente la insulina que produce y el páncreas no puede producir cantidades suficientes de insulina. Los adultos con diabetes tipo 2 tienen el doble de probabilidades de morir por enfermedades cardiovasculares, incluidos ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares o insuficiencia cardíaca, en comparación con los adultos que no tienen diabetes tipo 2. Las personas con DT2 a menudo tienen otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, como sobrepeso u obesidad, presión arterial alta o colesterol alto.
El DPPOS evaluó 21 años de seguimiento (hasta 2019) para los 3234 adultos que participaron en el ensayo original del Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) de 3 años. Este análisis del DPPOS se centró en determinar si el medicamento metformina o la intervención en el estilo de vida podrían reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular o la tasa de eventos cardíacos importantes, como ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte por enfermedad cardiovascular.
“El riesgo de enfermedad cardiovascular en personas con prediabetes aumenta, y el riesgo de CVD aumenta aún más con el tiempo después de que se desarrolla y progresa la diabetes tipo 2”, dijo Ronald B. Goldberg, M.D., presidente del grupo de redacción de DPPOS y profesor de medicina. , bioquímica y biología molecular en la división de diabetes, endocrinología y metabolismo, y miembro principal de la facultad y codirector del Laboratorio Clínico del Instituto de Investigación de la Diabetes en la Escuela de Medicina Miller de la Universidad de Miami en Miami, Florida. “Nos enfocamos en evaluar el impacto del estilo de vida o las intervenciones con metformina para la prevención de la diabetes tipo 2 en personas con prediabetes para reducir la enfermedad cardiovascular”.
El DPP fue un ensayo aleatorio histórico de 27 centros en los EE. UU. de 1996 a 2001 para evaluar cómo prevenir o retrasar la aparición de DT2 en personas con prediabetes. Los participantes del estudio fueron evaluados y aceptados en el DPP según estos criterios: inicialmente, una lectura de glucosa de 140-199 mg/dl a las 2 horas en una prueba de tolerancia oral a la glucosa; niveles de glucosa en ayunas de 95-125 mg/dL; e índice de masa corporal de 24 kg/m2 o superior.
Un grupo racialmente diverso de 3234 adultos fue estudiado en el DPP original durante casi tres años. Los participantes tenían una edad promedio de 51 años, y casi el 70% de los participantes eran mujeres. Las personas en el grupo de intervención intensiva en el estilo de vida (mejora nutricional y actividad física dirigida a lograr una pérdida de peso del 7 %) redujeron la incidencia de desarrollar DM2 en un 58 %, y los participantes que tomaron dosis de metformina dos veces al día tuvieron una incidencia reducida del 31 % para T2D, en comparación con las personas en el grupo de placebo que recibieron atención estándar, que incluía información sobre el tratamiento efectivo y el manejo de T2D en el momento del diagnóstico.
El DPPOS comenzó en 2002 y estuvo abierto a todos los participantes en el ensayo DPP original. El DPPOS inscribió a casi el 90 % de los participantes del estudio original durante un seguimiento de hasta 25 años para evaluar el impacto a largo plazo de las intervenciones en el desarrollo de la DT2 y sus complicaciones.
Debido al éxito de la intervención sobre el estilo de vida, a todos los participantes del estudio se les ofreció participar en la intervención sobre el estilo de vida a través de un formato de grupo durante un período puente de un año.
El grupo que tomó metformina en el ensayo DPP original pudo continuar tomando el medicamento durante el DPPOS, y sabían que estaban tomando metformina, no el placebo. (Los grupos de metformina y placebo estaban cegados en el DPP original, por lo que los participantes no sabían si estaban tomando metformina o placebo durante ese período de tiempo).
“Desde el comienzo del Programa de prevención de la diabetes nos interesaba principalmente saber si la prevención de la diabetes conduciría a una reducción en el desarrollo de las complicaciones causadas por la diabetes tipo 2: enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, retinopatía y neuropatía”, dijo Goldberg. “Controlar los niveles de glucosa en sangre es importante y alentamos las intervenciones para prevenir las complicaciones a largo plazo de la diabetes tipo 2”.
El DPPOS evaluó los resultados de la enfermedad cardiovascular para determinar los efectos del estilo de vida y las intervenciones con metformina sobre el riesgo de los participantes de sufrir un ataque cardíaco no fatal, un accidente cerebrovascular o la muerte debido a un evento cardiovascular, al comparar los resultados de cada grupo de intervención con el grupo de placebo. Los investigadores informaron resultados basados en una mediana de seguimiento de 21 años, que incluyó el período de seguimiento promedio de tres años del ensayo DPP original. Los autores realizaron un análisis de futilidad de los resultados cardiovasculares, lo que resultó en la finalización del estudio antes de completar el seguimiento planificado de 25 años.
A lo largo de todo el estudio, los participantes fueron evaluados anualmente con pruebas de electrocardiograma; medidas de sus factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluidos el tabaquismo, los niveles de colesterol y los niveles de presión arterial; y mediciones del índice de masa corporal. El porcentaje de todos los participantes que tomaban medicamentos para reducir la presión arterial y el colesterol aumentó durante la duración del estudio y fue ligeramente menor entre los participantes en el grupo de estilo de vida en comparación con los otros dos grupos.
Después de un seguimiento promedio de 21 años, los investigadores no encontraron diferencias significativas en la incidencia de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares o muerte cardiovascular entre los tres grupos de intervención.
Específicamente, el análisis encontró:
- Hubo una reducción continua o retraso en el desarrollo de T2D por hasta 15 años.
- La cantidad de ataques cardíacos no fatales en cada grupo fue similar: 35 ataques cardíacos ocurrieron en el grupo de intervención de estilo de vida; 46 en el grupo de metformina; y 43 en el grupo placebo.
- También se encontraron similitudes en el número de accidentes cerebrovasculares no mortales: 39 incidencias de accidente cerebrovascular en el grupo de intervención en el estilo de vida; 16 en el grupo de metformina sola; y 28 en el grupo placebo.
- El número de muertes por eventos cardiovasculares fue bajo: 37 muertes entre los participantes de la intervención de estilo de vida; 39 en el grupo de metformina; y 27 en los participantes que tomaron el placebo durante el ensayo DPP original.
“El hecho de que ni un programa de intervención en el estilo de vida ni la metformina condujeran a una disminución de la enfermedad cardiovascular entre las personas con prediabetes puede significar que estas intervenciones tienen una eficacia limitada o nula en la prevención de la enfermedad cardiovascular, a pesar de que son muy eficaces para prevenir o retrasar el desarrollo de la misma. Diabetes tipo 2”, dijo Goldberg. “Es importante tener en cuenta que la mayoría de los participantes del estudio también recibieron tratamiento con medicamentos para el colesterol y la presión arterial, que se sabe que reducen el riesgo de ECV. Por lo tanto, la baja tasa de desarrollo de enfermedad cardiovascular encontrada en general puede deberse a estos medicamentos, lo que dificultaría identificar un efecto beneficioso del estilo de vida o la intervención con metformina. Se necesita investigación futura para identificar subgrupos de mayor riesgo para desarrollar un enfoque más específico para la prevención de enfermedades cardiovasculares en personas con prediabetes y diabetes tipo 2".
Hubo varias limitaciones en el estudio. Los investigadores seleccionaron un subgrupo de personas que cumplieron con los criterios de prediabetes; sin embargo, estos resultados no se pueden generalizar a todas las personas con prediabetes. Además, la intensidad de la intervención en el estilo de vida se redujo después de la fase inicial de DPP y, durante el período de estudio de 21 años, hubo una reducción gradual en la adherencia a la medicación por parte de los participantes del grupo de metformina.
También hubo uso de metformina fuera del estudio en pacientes a los que se les diagnosticó diabetes tipo 2, lo que puede haber diluido las diferencias entre los grupos de estudio. El alto nivel de medicamentos para la presión arterial y el colesterol prescritos por el equipo de atención primaria de los participantes, así como el menor uso de medicamentos para la presión arterial en el grupo de estilo de vida, pueden haber influido en los resultados. También puede haber una subestimación de los eventos cardiovasculares, ya que algunos participantes no completaron los 21 años de seguimiento.
"Estos hallazgos a largo plazo confirman que el vínculo entre la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular es complejo y requiere más investigación para comprenderlo mejor", dijo el director médico para la prevención de la American Heart Association, Eduardo Sanchez, M.D., M.P.H., FAHA, FAAFP y líder clínico de Know Diabetes by Heart, una iniciativa de colaboración entre la American Heart Association y la American Diabetes Association que aborda el vínculo entre la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. “Sin embargo, estos importantes resultados también nos dicen que la intervención en el estilo de vida es increíblemente efectiva para retrasar o prevenir la diabetes tipo 2, que, en sí misma, reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular. El CDC estima que casi 1 de cada 3 adultos en los EE. UU. tiene prediabetes, por lo tanto, prevenir o retrasar la diabetes tipo 2 es un imperativo de salud pública para ayudar a prolongar y mejorar la vida de millones de personas”.
Efecto de las intervenciones con metformina y estilo de vida frente a placebo en la incidencia acumulada del resultado del evento cardiovascular adverso mayor extendido (MACE extendido). La figura muestra los efectos de las intervenciones en la incidencia acumulada (%) de la primera aparición del resultado del evento cardiovascular extendido. El grupo de metformina se muestra en rojo, el grupo de estilo de vida en verde y el grupo de placebo en azul.
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Perspectiva clínica ¿Qué hay de nuevo? •Durante los 21 años de seguimiento de los 3234 participantes del DPP (Programa de prevención de la diabetes) que comenzaron con intolerancia a la glucosa y fueron seguidos en el DPPOS (Estudio de resultados del Programa de prevención de la diabetes), ni la metformina ni las intervenciones en el estilo de vida redujeron los principales eventos cardiovasculares adversos en comparación con el placebo, a pesar de disminuir el desarrollo de diabetes. la provisión de una intervención de estilo de vida menos intensiva para todos los participantes de DPPOS y un mayor uso de metformina fuera del estudio a lo largo del tiempo, lo que puede haber limitado los efectos aparentes de las intervenciones y haber sido estrategias preventivas valiosas. ¿Cuáles son las implicaciones clínicas? • A pesar de una reducción significativa a largo plazo en el desarrollo de diabetes, la metformina y las intervenciones en el estilo de vida pueden no ser tener efectos adicionales en la prevención de enfermedades cardiovasculares en el contexto de intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 temprana con enfermedad cardiovascular mínima y estrategias modernas de tratamiento para reducir la glucosa, reducir los lípidos y antihipertensivos. • La metformina y la intervención en el estilo de vida reducen el riesgo de diabetes tipo 2, pero es posible que no brinden protección adicional contra las enfermedades cardiovasculares cuando la glucemia, los lípidos y la presión arterial están bien controlados. |
Los coautores son Trevor J. Orchard, M.D.; Jill P. Crandall, MD; Edward J. Boyko, MD, MPH; Matthew Budoff, MD; Dana Dabelea, MD, Ph.D.; Kishore M. Gadde, MD; William C. Knowler, MD, Dr.PH; Christine G. Lee, MD, MS; David M. Nathan, MD; Karol Watson, MD; y Marinella Temprosa, Ph.D. Las declaraciones de los autores se enumeran en el manuscrito.