Antecedentes:

Las secuelas posagudas de COVID, denominadas "COVID prolongado", es una enfermedad crónica emergente que puede afectar a ~10 % de las personas con COVID-19. Intentamos determinar si el tratamiento ambulatorio con metformina, ivermectina o fluvoxamina podría prevenir la COVID prolongada.

Métodos:

COVID-OUT (NCT04510194) fue un ensayo descentralizado en varios sitios en los Estados Unidos que probó tres medicamentos (metformina, ivermectina, fluvoxamina) utilizando una asignación aleatoria factorial de tratamiento paralelo 2x3 para compartir de manera eficiente los controles de placebo. Los participantes, investigadores, proveedores de atención y evaluadores de resultados estaban cegados a la asignación aleatoria de tratamientos.

Los criterios de inclusión incluyeron: edad de 30 a 85 años con sobrepeso u obesidad, síntomas <7 días, inscrito dentro de <=3 días de infección documentada por SARS-CoV-2. El diagnóstico prolongado de COVID de un proveedor médico fue un resultado secundario preespecificado evaluado mediante encuestas mensuales durante 300 días después de la aleatorización y confirmado en los registros médicos.

Hallazgos:

De 1.323 participantes del ensayo aleatorizado, 1125 dieron su consentimiento para el seguimiento a largo plazo y el 95,1 % completó más de 9 meses de seguimiento.

• La mediana de edad fue de 45 años (RIC, 37 a 54), y el 56% eran mujeres (7% embarazadas).
• La mediana del IMC fue de 30 kg/m2 (RIC, 27 a 34).
• En general, el 8,4 % informó que un proveedor médico les diagnosticó COVID largo; incidencia acumulada: 6,3% con metformina y 10,6% con placebo emparejado.

El cociente de riesgos instantáneos (HR) para la metformina que previene la COVID prolongada fue de 0,58 (IC del 95 %, 0,38 a 0,88; P = 0,009) versus placebo.

El efecto de la metformina fue constante en todos los subgrupos, incluidas las variantes virales. Cuando se inició metformina dentro de <4 días del inicio de los síntomas, el HR para Long COVID fue 0,37 (IC del 95 %, 0,15 a 0,95).

No se produjo ninguna diferencia estadística en Long COVID en los asignados al azar a ivermectina (HR = 0,99; IC del 95 %, 0,59 a 1.

Interpretaciones:

Se produjo una disminución relativa del 42 % y una disminución absoluta del 4,3 % en la incidencia de COVID-19 prolongado en los participantes que recibieron tratamiento ambulatorio temprano con metformina para el COVID-19 en comparación con el placebo de coincidencia exacta.

Discusión

COVID-OUT fue un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, cuádruple ciego, controlado con placebo, iniciado por un investigador, en varios sitios, de tratamiento ambulatorio de Covid-19 que siguió a 288 participantes durante 10 meses para evaluar si el tratamiento temprano previno el desarrollo de COVID prolongado.

El tratamiento con metformina durante la infección aguda por Covid-19 previno más del 40 % de los casos de Covid prolongado, y el 6,3 % de los participantes en el grupo de metformina y el 10,6 % en el grupo de placebo recibieron un diagnóstico de Long Covid de un proveedor médico.

Conclusiones

El tratamiento ambulatorio con metformina en el momento de la infección por SARS-CoV-2 disminuyó el desarrollo de Long Covid en un 42 % en un ensayo aleatorizado de fase 3, y en más del 50 % cuando se inició menos de 4 días desde el inicio de los síntomas. Este hallazgo es consistente con la reducción del 42 % en la utilización de atención médica para casos graves de covid-19 con metformina en los primeros 14 días del ensayo.

La fluvoxamina y la ivermectina no redujeron el desarrollo de Covid prolongado, lo cual es consistente con los resultados en los primeros 14 días del ensayo.

Estos resultados son muy relevantes para el estado actual de la pandemia porque aproximadamente la mitad de la muestra del estudio estaba vacunada y, a pesar del seguimiento de 10 meses de estos resultados, el ensayo se inscribió durante la ola Omicron. Covid prolongado es una emergencia de salud pública importante que puede tener secuelas duraderas de salud, salud mental y económica, especialmente en grupos socioeconómicamente marginados, y la metformina es segura, de bajo costo y está ampliamente disponible.