Agonista oral del receptor 2 de orexina en la narcolepsia tipo 1
Antecedentes
La narcolepsia tipo 1 es causada por una pérdida severa o falta de neuropéptidos de orexina en el cerebro.
Métodos
Realizamos un ensayo de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo de TAK-994, un agonista oral selectivo del receptor 2 de orexina, en pacientes con narcolepsia tipo 1. Los pacientes con narcolepsia tipo 1 confirmada de acuerdo con criterios clínicos fueron asignados al azar para recibir dos veces TAK-994 oral diario (30 mg, 90 mg o 180 mg) o placebo.
El punto final primario fue el cambio medio desde el inicio hasta la semana 8 en la latencia promedio del sueño (el tiempo que se tarda en conciliar el sueño) en la prueba de mantenimiento de la vigilia (rango, 0 a 40 minutos; capacidad normal para permanecer despierto, ≥20 minutos).
Los puntos finales secundarios incluyeron el cambio en la puntuación de la escala de somnolencia de Epworth (ESS) (rango, 0 a 24, con puntuaciones más altas que indican mayor somnolencia diurna; normal, <10) y la tasa de cataplejía semanal.
Resultados
De los 73 pacientes, 17 recibieron TAK-994 a una dosis de 30 mg dos veces al día, 20 recibieron 90 mg dos veces al día, 19 recibieron 180 mg dos veces al día y 17 recibieron placebo. El ensayo de fase 2 y un ensayo de extensión se terminaron antes de tiempo debido a eventos adversos hepáticos.
Los datos del punto final primario estaban disponibles para 41 pacientes (56%); el motivo principal de la falta de datos fue la terminación anticipada del ensayo. Los cambios medios de mínimos cuadrados a la semana 8 en la latencia promedio del sueño en el MWT fueron 23,9 minutos en el grupo de 30 mg, 27,4 minutos en el grupo de 90 mg, 32,6 minutos en el grupo de 180 mg y -2,5 minutos en el grupo de placebo (diferencia frente a placebo, 26,4 minutos en el grupo de 30 mg, 29,9 minutos en el grupo de 90 mg y 35,0 minutos en el grupo de 180 mg; P<0,001 para todas las comparaciones).
Los cambios medios de mínimos cuadrados a la semana 8 en la puntuación ESS fueron −12,2 en el grupo de 30 mg, −13,5 en el grupo de 90 mg, −15,1 en el grupo de 180 mg y −2,1 en el grupo de placebo (diferencia vs. placebo, −10,1 en el grupo de 30 mg, −11,4 en el grupo de 90 mg y −13,0 en el grupo de 180 mg).
Las incidencias semanales de cataplexia en la semana 8 fueron 0,27 en el grupo de 30 mg, 1,14 en el grupo de 90 mg, 0,88 en el grupo de 180 mg y 5,83 en el grupo de placebo (tasa de tasa frente a placebo, 0,05 en el grupo de 30 mg, 0,20 en el grupo de 90 mg y 0,15 en el grupo de 180 mg).
Un total de 44 de 56 pacientes (79 %) que recibieron TAK-994 tuvieron eventos adversos, más comúnmente urgencia o polaquiuria.
Se produjeron elevaciones clínicamente importantes en los niveles de enzimas hepáticas en 5 pacientes, y en 3 pacientes se produjo lesión hepática inducida por fármacos que cumplió con los criterios de la ley de Hy.
|
Conclusiones En un ensayo de fase 2 que involucró a pacientes con narcolepsia tipo 1, un agonista del receptor de orexina 2 resultó en mayores mejoras en las medidas de somnolencia y cataplejía que el placebo durante un período de 8 semanas, pero se asoció con efectos hepatotóxicos. |
(Financiado por Takeda Development Center Americas; números TAK-994-1501 y TAK-994-1504 ClinicalTrials.gov, NCT04096560. se abre en una pestaña nuevay NCT04820842. se abre en una pestaña nueva.)