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Aspectos destacados
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Introducción
La última década ha sido testigo de un resurgimiento del interés en la hormona melatonina, en parte atribuible al descubrimiento de que la variación genética en MTNR1B, el gen del receptor de melatonina, es un factor de riesgo de alteración de la glucosa en ayunas y diabetes tipo 2 (T2D).
A pesar de una intensa investigación, existe una confusión considerable y datos aparentemente contradictorios sobre los efectos metabólicos de la melatonina y la variación de MTNR1B, y un desacuerdo sobre si la melatonina es metabólicamente beneficiosa o perjudicial, un tema crucial para el desarrollo y el tiempo de dosificación de fármacos agonistas / antagonistas de la melatonina.
Proporcionamos un marco conceptual, anclado en la dimensión del 'tiempo', para reconciliar hallazgos paradójicos en la literatura. Proponemos que se debe considerar el tiempo relativo entre las concentraciones elevadas de melatonina y el desafío glucémico para comprender mejor los mecanismos y las oportunidades terapéuticas de la señalización de la melatonina en la salud y la enfermedad glucémica.
La organización del sistema circadiano, la melatonina y el metabolismo de la glucosa
El sistema circadiano evolucionó para generar ritmos de 24 horas en los procesos conductuales y fisiológicos. Esto permite que el organismo se anticipe y se adapte a los cambios rítmicos predecibles en el entorno (por ejemplo, ciclo de luz / oscuridad) provocados por la rotación de la Tierra.
En los mamíferos, los ritmos circadianos endógenos son producidos por un sistema de múltiples osciladores compuesto por el marcapasos circadiano central, ubicado en el núcleo hipotalámico supraquiasmático (SCN), así como por relojes periféricos, prácticamente todos los órganos, tejidos y células. El SCN es regulado principalmente por la luz a través de entradas fóticas directas recibidas de la retina que se transmiten al SCN a través del tracto retinohipotalámico. Funciona para sincronizar relojes periféricos a través de una combinación de salidas neuronales, conductuales, de temperatura corporal y endócrinas.
Una de las salidas endócrinas más conocidas del SCN es la hormona melatonina (N-acetil-5-metoxi triptamina) se sintetiza y se libera a la circulación por la noche. La función fisiológica principal de la melatonina es transmitir información sobre el momento y la duración de la noche al resto del cuerpo. La principal fuente de melatonina circulante es la glándula pineal.
En los mamíferos, la producción de melatonina por la glándula pineal está regulada por una proyección simpática multisináptica del SCN. La melatonina circulante está regulada por dos factores principales: la fase circadiana y la exposición a la luz. En las personas con entrenamiento diurno, los niveles de melatonina comienzan a aumentar unas horas antes de la hora habitual de dormir, permanecen altos durante la noche, disminuyen en las primeras horas después de la hora habitual de despertarse y permanecen muy bajos durante el resto del día.
La exposición a la luz durante la noche provoca una reducción aguda y dependiente de la dosis de melatonina (mientras que la oscuridad durante el día no aumenta la producción de melatonina).
Tanto el ritmo circadiano como los mecanismos de supresión de la luz están mediados por el SCN, que recibe información visual de las células del ganglio de la retina intrínsecamente fotosensibles a través del tracto retinohipotalámico.
Hay un ritmo diurno en la tolerancia a la glucosa en los seres humanos sanos, con una disminución de la tolerancia a la glucosa durante el día de vigilia. Dicho ritmo persiste cuando se elimina la influencia de los ciclos ambientales / conductuales, lo que indica una regulación circadiana.
La melatonina, con su aumento nocturno y su acción inhibidora de tolerancia a la glucosa, puede contribuir a la reducción nocturna de la tolerancia a la glucosa en humanos. Algunas otras vías reguladoras generalmente aceptadas incluyen el sistema nervioso autónomo, hormonas oscilantes (p. Ej., Glucocorticoides y relojes periféricos autónomos de células que pueden influir en la función de los órganos (p. Ej., Sección en sulina de islotes pancreáticos, sensibilidad a la insulina de los adipocitos.
Efectos de la melatonina sobre el metabolismo de la glucosa: importancia del momento y relevancia para la población general, la práctica clínica y la investigación. Figura (A) Las dos columnas representan situaciones en las que los niveles de melatonina circulante son bajos (izquierda) o altos (derecha). (Izquierda) El núcleo supraquiasmático (SCN) inhibe la producción de melatonina en la glándula pineal durante el día circadiano y la exposición a la luz inhibe producción de melatonina endógena por la glándula pineal. (Derecha) El SCN estimula la glándula pineal para que produzca melatonina durante la noche circadiana, y la administración de melatonina exógena puede generar señales de los receptores durante la noche (como podría ocurrir en los portadores de mutaciones raras con pérdida de función en el MTNR1B), puede limitar la recuperación celular y aumentar crónicamente la DM2. Por lo tanto, es crucial considerar el momento del ciclo fisiológico de la melatonina en relación con el ciclo diario de alimentación / ayuno para comprender el impacto de la melatonina en el metabolismo de la glucosa.
El momento de la administración de melatonina es típicamente varias horas antes de acostarse en estas condiciones [62] y, por lo tanto, las concentraciones elevadas de melatonina afectarían adversamente la tolerancia a la glucosa principalmente en personas que comen por la tarde y por la noche. Además, para las personas que toman melatonina para el tratamiento del DSPS, incluso cenar muchas horas antes de acostarse puede afectar negativamente al control de la glucosa porque el momento más eficaz de administración de melatonina es aproximadamente 5-7 h antes de la hora habitual de acostarse en esta población [63]. dosis de melatonina. En adultos sanos, la administración oral de melatonina (0,05 mg) hace que la concentración plasmática de melatonina alcance un pico cercano a sus niveles fisiológicos nocturnos. Una dosis más utilizada (p. Ej., 5 mg de liberación rápida oral) es suficiente para hacer que los niveles plasmáticos de melatonina se mantengan 10 veces mayores. niveles máximos más altos que los fisiológicos incluso 6 h después de la administración [64], lo que podría resultar en niveles elevados de melatonina a la mañana siguiente. Algunas publicaciones incluso han recomendado dosis mucho mayores de 5 mg para varios tratamientos potenciales [65]. Tales dosis conducirán a melatonina circulante continuamente alta. El rango de concentraciones de melatonina circulante que afectan la tolerancia a la glucosa debe delimitarse cuidadosamente, aunque incluso las concentraciones fisiológicas de melatonina parecen ser suficientes para conducir a una tolerancia deficiente a la glucosa [26]. No obstante, estas recomendaciones pueden cambiar dependiendo de la etnia y pueden ser aplicables a afroamericanos, mexicanos Americanos e individuos de ascendencia europea, pero quizás menos aplicable para los asiáticos, indios y asiáticos (chinos y japoneses) donde se han reportado más efectos para la variante genética [66-68]. Es importante destacar que el efecto es evidente en edades tempranas, y estas recomendaciones deben ser aplicables a niños y adolescentes.
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Conclusiones y perspectivas futuras El modelo de tiempo tiene implicaciones para varios niveles de la sociedad (Figura 1). Una vez que la hipótesis central se haya probado completamente en la población general, puede ser mejor evitar las comidas, especialmente las comidas con alto índice glucémico, cerca de la ingesta exógena de melatonina o durante la noche, cuando los niveles de melatonina endógena son normalmente altos. Para la práctica clínica, debido a que la mayoría de las evaluaciones glucémicas se realizan por la mañana, los médicos pueden encontrar que las personas tienen una mejor tolerancia a la glucosa en ausencia de melatonina. Sin embargo, si la prueba se realiza muy temprano en la mañana o si los pacientes muestran cronotipos tardíos con un ciclo circadiano retrasado y, por lo tanto, la prueba se realiza muy temprano en relación con su fase circadiana, entonces la melatonina aún puede estar elevada y, por lo tanto, un control de glucosa extraño. Por lo tanto, este aspecto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de las pruebas glucémicas. Para la investigación sobre el control glucémico, se debe considerar el tiempo circadiano interno, ya sea que los niveles de melatonina sean altos o bajos, y tal vez incluso si la señalización de la melatonina está influenciada por variantes genéticas del receptor MT2. Hasta ahora, la búsqueda de la dosis y formulación óptimas (por ejemplo, liberación rápida / lenta) de melatonina se ha centrado principalmente en sus propiedades cronobióticas y soporíficas. Sin embargo, los estudios futuros también pueden considerar los efectos adversos potenciales de estas diferentes dosis y formulaciones sobre el metabolismo de la glucosa para maximizar la eficacia del tratamiento y minimizar los efectos secundarios metabólicos adversos. Un enfoque integrado para estudiar el papel de la melatonina, los receptores de melatonina y su genética en el control de la glucosa debe incluir estudios vitromecanísticos, estudios de laboratorio intervencionistas y estudios observacionales e intervencionistas en entornos de la vida real, como el trabajo por turnos, el trabajo tardío. la ingesta nocturna y el uso de melatonina exógena para traducir con éxito estas observaciones científicas en pautas específicas o terapias para personas en riesgo (ver Preguntas destacadas). En esta Opinión, hemos propuesto el tiempo como un nuevo factor a considerar en la clínica para el diagnóstico , prevención y tratamiento de la diabetes tipo 2. Además, el tiempo puede ayudar a desentrañar la confusión y las aparentes contradicciones en las investigaciones epidemiológicas, clínicas y básicas. Para la sociedad, el momento oportuno también es un factor relevante, especialmente en poblaciones vulnerables, incluidos los que comen nocturnos, los trabajadores por turnos y los individuos que usan melatonina exógena, que en conjunto constituyen una gran proporción de nuestra sociedad. |
Comentarios
El artículo de Garaulet y Qian presenta una teoría que sirve para unificar lo que antes se consideraba datos contradictorios. En estudios anteriores, la suplementación con melatonina a veces, de manera inconsistente, mostró una tolerancia anormal a la glucosa. La intolerancia a la glucosa conduce a la diabetes tipo 2. El artículo sintetiza los resultados de varios estudios.
Sus hallazgos indican que cuando se toma durante el día, o cuando las personas que comen tarde en la noche la toman por la noche, la melatonina puede afectar la tolerancia a la glucosa, lo que lleva a la diabetes tipo 2.
Comer tarde en la noche, cuando el cuerpo espera ayunar y dormir, ya está asociado con una mayor probabilidad de obesidad y diabetes. Esto se debe a que: "Una cena dará como resultado niveles más altos de glucosa e insulina en comparación con la comida idéntica que se come temprano en el día".
La ingesta de suplementos de melatonina parece exacerbar este efecto. Según Garaulet y Qian, aumentar la melatonina durante el día también da como resultado niveles más altos de glucosa e insulina, al igual que comer aproximadamente al mismo tiempo que se toma melatonina.
De manera óptima, la melatonina baja durante el día y al comer se asocia con una mayor tolerancia a la glucosa. Del mismo modo, la melatonina alta en la noche durante el ayuno y el sueño está relacionada con la recuperación de las células β pancreáticas. Ambas situaciones ayudan a prevenir la diabetes tipo 2, son factores protectores.
Sin embargo, Garaulet y Qian informan que también hay un elemento genético en juego. El gen MTNR1B influye en los receptores de melatonina, y las personas que tienen mutaciones (polimorfismos) en este gen pueden experimentar niveles más altos de glucosa en sangre en ayunas y, por lo tanto, un mayor riesgo de diabetes tipo 2.
Según Garaulet y Qian, las personas con polimorfismos en el gen MTNR1B pueden verse particularmente afectadas negativamente por el horario de las comidas: "Hemos demostrado que consumir una cena tardía frente a una temprana, que se asoció respectivamente con concentraciones altas y bajas de melatonina, altera la glucosa tolerancia en portadores del alelo de riesgo MTNR1B, pero no en no portadores ".
Las personas con polimorfismos en el gen MTNR1B también pueden tener concentraciones más altas de melatonina durante un período de tiempo más largo, lo que significa que desayunar por la mañana puede coincidir con niveles de melatonina aún altos.
De manera similar, las dosis estándar de melatonina, como 5 mg de liberación rápida oral, también pueden resultar en niveles de melatonina aún altos en la mañana. Según los autores, tal dosis hace que "los niveles de melatonina en plasma permanezcan 10 veces más altos que los niveles máximos fisiológicos incluso 6 [horas] después de la administración, lo que podría resultar en niveles elevados de melatonina a la mañana siguiente".
Los autores sugieren que cambiar los hábitos alimenticios puede minimizar los efectos nocivos de la melatonina. Esto es cierto para las personas que toman suplementos, pero también es cierto para la población en general, especialmente aquellos con polimorfismos MTNR1B.