La depresión es una patología heterogénea producida por disfunción de ciertos neurotransmisores o de su metabolismo.  Si bien se han propuesto varias hipótesis, la etiología de la depresión continúa estando mal definida. La primera teoría importante de esta patología, llamada monoaminérgica, propone que se debe en particular a una deficiencia de serotonina y de noradrenalina. Ciertas moléculas que producen la depleción de esos neurotransmisores, como la reserpina, pueden inducir un estado depresivo en un pequeño porcentaje de individuos.

Sin embargo, esta teoría simplista, comentan los autores, no puede explicar la fisiopatología de la depresión, debido a que la eficacia de los antidepresivos se observa en la clínica sólo luego de algunas semanas de tratamiento. Se ha propuesto una segunda hipótesis basada en los receptores de los neurotransmisores, que plantea que la depresión se debería a funcionamiento anormal de los receptores de las monoaminas. Esta perturbación de los receptores podría estar causada por la depleción de los neurotransmisores monoaminérgicos.

Recientemente, los progresos logrados en el campo de la biología molecular y celular dejaron ver la participación de factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés), que sugiere una hipótesis neurodegenerativa para la fisiopatología de la depresión.
Los psiquiatras, y sobre todo los pacientes deprimidos, tienen actualmente a su disposición moléculas antidepresivas que provocan pocos efectos colaterales, por lo que se observa mejor aceptación por parte de los pacientes y mayor eficacia global de los tratamientos.

Clasificación y mecanismo de acción de los antidepresivos

La primera categoría de clasificación según su mecanismo de acción central comprende los antidepresivos que aumentan selectivamente la transmisión serotoninérgica, en la cual se encuentran todos los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (ISRS). La segunda categoría agrupa los antidepresivos que aumentan selectivamente la transmisión noradrenérgica, entre los que se ubican los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN). La tercera categoría reúne los antidepresivos que aumentan de manera mixta la transmisión serotoninérgica y noradrenérgica. Debido a un mecanismo de acción diferente, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), que también aumentan la transmisión monoaminérgica, son clasificados en una categoría totalmente distinta. Finalmente, moléculas tales como el bupropión, que inhibe principalmente la recaptación de la dopamina, o la trazodona (antidepresivo llamado ilatípicoln), se encuentran agrupados en una cuarta clase.

El mecanismo de acción de los antidepresivos más comunes es esencialmente la inhibición de la recaptación de las monoaminas, ya sea que se trate de la noradrenalina, de la serotonina o de la dopamina, si bien también inhiben la degradación de esas aminas, bloquean el retrocontrol inhibitorio, y presentan acción a nivel del segundo mensajero.

Los nuevos blancos de acción de los antidepresivos

Los receptores serotoninérgicos

Diversos estudios de comportamiento, de electrofisiología y de microdiálisis pusieron en evidencia la participación de los receptores de serotonina en las propiedades farmacológicas de los antidepresivos. Los receptores 1A de la serotonina parecen constituir un freno para la rapidez de acción de los antidepresivos. En el curso de los primeros días de tratamiento, el exceso de noradrenalina y especialmente de serotonina intrasináptica activará los receptores. Este fenómeno llamado retrocontrol negativo frenará el sistema en forma retrógrada. Por lo tanto, una vía de investigación más actualizada intenta incluir en la misma molécula propiedades que podrían aumentar la velocidad de acción de los antidepresivos, como el bloqueo de los receptores presinápticos 1A de la serotonina por medio del pindolol. Estudios clínicos demuestran que la administración conjunta de pindolol con un ISRS, produciría mejoría más rápida del estado de ánimo en los pacientes deprimidos. De todas maneras, esta hipótesis continúa siendo controvertida y es motivo de debate.

El receptor 1B de la serotonina está presente a nivel presináptico (autorreceptor) donde controla localmente la liberación de serotonina, y a nivel postsináptico, en donde regula la liberación de otros neurotransmisores (dopamina, glutamato, acetilcolina, GABA). Debido a esto, la activación de los autorreceptores 1A de la serotonina parece limitar los efectos de los ISRS, contrariamente a los receptores postsinápticos 1B de la serotonina que son necesarios para que aparezca la actividad antidepresiva de esos ISRS. Es probable que los receptores 1B de la serotonina, además de su acción facilitadora de la liberación de serotonina, actúen como disparadores del neurotransmisor hacia los otros receptores serotoninérgicos.

La dopamina, ¿vía final común?

Hace más de 20 años se postuló que la dopamina podría desempeñar algún papel en la depresión, en particular debido a una disminución en su concentración en el cerebro. Estudios recientes demuestran que los ISRS actuarían sobre el sistema dopaminérgico central por la vía de los receptores D1 y D3 de la dopamina. Se demostró además que los agonistas dopaminérgicos potencian la actividad antidepresiva de los ISRS. En consecuencia, son tres y no dos los protagonistas (serotonina, noradrenalina, dopamina) que podrían tener un papel principal en la aparición de un síndrome depresivo. Sería por lo tanto interesante, señalan los autores, estudiar la movilización eventual de la dopamina durante el curso de un tratamiento antidepresivo clásico, es decir actuando especialmente sobre la serotonina y la noradrenalina.

Otras vías para el descubrimiento de nuevos antidepresivos

Durante los últimos años se han visto aparecer moléculas con múltiples blancos. La venlafaxina, el milnaciprán y la duloxetina tienen como particularidad inhibir no solamente la recaptación
de serotonina sino también la de noradrenalina, sin presentar actividad sobre los receptores colinérgicos y adrenérgicos, contrariamente a los antidepresivos de tipo imipramínico. Una nueva molécula Œdenominada NS 2389Œ inhibe no sólo la recaptación de serotonina, sino también la de noradrenalina y dopamina.  La síntesis de nuevas moléculas que combinen la inhibición de la recaptación de una monoamina, y que se fijen principalmente sobre un subtipo de receptor serotoninérgico en particular, podría ser una vía de investigación.

Los problemas terapéuticos relacionados con el tratamiento antidepresivo Actualmente, los antidepresivos disponibles Œcomo muchos de los ISRSŒ no producen regulación por descenso de los receptores beta, que son clínicamente activos durante la depresión.  Si bien se ha observado regulación por descenso de los receptores beta con la fluvoxamina, la fluoxetina y la sertralina, no se ha descrito para el citalopram y la paroxetina.  El aumento de las dosis de antidepresivos se ve limitado por la aparición de efectos secundarios, si bien la relación entre la dosis y el efecto permite proponer al paciente el aumento de la posología, antes que interrumpir un tratamiento e iniciar otro, en el caso de falta de respuesta.

Por otra parte, es muy importante el conocimiento de las interrelaciones de los sistemas de neurotransmisión, ya que la activación o la inhibición de un sistema presenta efectos sobre los otros. Los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico interactúan, ya que sus cuerpos celulares emiten proyecciones mutuamente.

El tratamiento de la depresión puede ser dividido en varios períodos. El primero es la fase aguda, en el curso de la cual se observa la respuesta al tratamiento antidepresivo. El segundo es la consolidación. El tercer período es el de mantenimiento, en el cual se trata de impedir la recaída del episodio depresivo.

Evolución del concepto de antidepresivo

La clomipramina es la primera droga que dio pruebas de actividad para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), mientras que las otras imipraminas y sus derivados no son eficaces. Los resultados combinados de la clomipramina y de su metabolito, la desmetilclomipramina, sobre la inhibición de la recaptación de serotonina son mucho más importantes que los de otros tricíclicos. Algunos ISRS como la fluoxetina, la fluvoxamina, la sertralina y la paroxetina se revelaron también eficaces para el tratamiento del TOC.
Estudios previos demostraron que la imipramina es eficaz en el tratamiento de las crisis de angustia pero no en las fobias puras. Estas observaciones llevaron a tratar preventivamente esas crisis de angustia con dosis pequeñas de imipramina, ya que las dosis mayores exageran el fenómeno.  Puede resultar de utilidad tratar la ansiedad generalizada por medio de antidepresivos en lugar de benzodiazepinas, de las cuales se conoce su potencial para la inducción de dependencia. De todas maneras, si bien el efecto parece perdurar, su magnitud es menor que con una benzodiazepina.

Conclusión

Es necesario recordar que la depresión debe ser conceptualizada como una enfermedad recurrente, que requiere tratamiento en el momento del episodio y a largo plazo para evitar las recaídas. Todos los antidepresivos son eficaces en la fase aguda de la enfermedad, y la prevención de las recaídas requiere el tratamiento a largo plazo y con la misma posología. Es posible que los verdaderos antidepresivos todavía no estén disponibles, señalan los autores, en la medida en que los derivados que se utilizan actualmente son activos sobre los trastornos de ansiedad y del sueño asociados con la depresión en las primeras se
manas del tratamiento en un paciente deprimido, aunque es necesario esperar 6 semanas para obtener una mejoría franca del estado de ánimo.