La nitazoxanida (NTZ) es un nuevo agente antiparasitario de amplio espectro. En contraste con otros de estos agentes se desarrolló inicialmente para tratar las enfermedades parasitarias de los seres humanos. Los primeros estudios describieron su actividad contra Taenia saginata e Hymenolepis nana; su uso en la práctica clínica aumentó luego de que se constató su actividad antiprotozoaria. Es el primer agente con eficacia comprobada contra la criptosporidiosis y recientemente se ha aprobado en EE.UU. para el tratamiento de esta parasitosis y de la giardasis en los niños. Estudios clínicos indican que su espectro de acción podría ser mayor.

Estructura química

La NTZ es una nitrotiazolil-salicilamida. In vivo, se convierte rápidamente en su derivado desacetilado, la tizoxanida (TZ). La TZ y sus derivados retienen su actividad antiparasitaria y antibacteriana.

Farmacocinética y metabolismo
Luego de la administración oral se absorbe bien y la absorción casi se duplica si se ingiere junto con los alimentos. El metabolismo de este agente es rápido e in vivo se convierte en su forma desacetilada, la TZ. Alrededor del 99% de la TZ circula en plasma unida a las proteínas y luego metabolizada y se transforma en glucurónido de TZ, que es nuevamente metabolizado o excretado a través de la orina o bilis. La concentración de TZ bajo la forma de glucurónido es 10 veces mayor en la bilis que en suero.

En adultos, con dosis de 500 mg administradas 2 veces por día, el tiempo requerido para alcanzar los valores pico es de 2-4 horas para la TZ y de 4-5 horas para el glucurónido. Con dosis de 100 mg en infantes de 12-47 meses y de 200 mg en niños de 4-11 años, las concentraciones máximas de TZ se alcanzan en 1-4 horas y las del glucurónido en alrededor de 4 horas. Se ha demostrado que los adultos toleran dosis de hasta 4 g. Tanto la biodisponibilidad como la vida media de eliminación se incrementan con la dosis. Las dosis de 1 g dos veces por día se evaluaron en pacientes con sida y diarrea sin reacciones adversas graves; sin embargo, los efectos colaterales gastrointestinales son más frecuentes con dosis altas.

Estudios clínicos
Criptosporidiosis y otros coccidios: Distintos ensayos clínicos con NTZ controlados con placebo señalan que la NTZ mejora la resolución de la criptosporidiosis (CRT) en huéspedes normales, en niños con deficiencias nutricionales y en pacientes con sida y recuentos de CD4 > 50 cél/µl. Sin embargo, su eficacia es limitada en aquellos con recuentos inferiores a 50 cél/µl y en niños con HIV y desnutrición grave. Los pacientes con defectos graves de la respuesta inmune celular podrían beneficiarse con dosis más altas (1 g dos veces/día) o quizá con tratamientos más prolongados. En muchos pacientes coinfectados con HIV la CRT responde a las drogas antirretrovirales. Sin embargo, en los pacientes con HIV y CRT crónica estas drogas no se absorben bien.

Los resultados de estudios no controlados sugieren que la terapia combinada con agentes antiparasitarios y antirretrovirales podría ser necesaria para alcanzar una respuesta óptima.
Los estudios de casos, no controlados, que incluyeron pacientes con otros coccidios como Ciclospora e Isospora, informaron buena respuesta a la NTZ. Aunque también se documentaron fracasos.

Giardiasis: In vitro, la NTZ y la TZ son más activas contra Giardia que el metronidazol (MTZ). Un ensayo con NTZ (500 mg dos veces/día por 3 días) comparado con placebo, en adultos y adolescentes con diarrea en los que se identificó Giardia o Entamoeba histolytica en materia fecal, demostró que en el 81% de los tratados con NTZ la diarrea se resolvió en 7 días comparado con el 40% en el grupo placebo.
En Perú se comparó la NTZ con el MTZ en niños que padecían giardiasis, la frecuencia de respuesta al tratamiento fue similar en ambos grupos. In vitro, la NTZ es activa contra Giardia resistente al MTZ. Un informe de un caso también describió a un paciente con infección por HIV que respondió a la terapia con NTZ, luego del fracaso de la terapia con MTZ y albendazol.

Otros protozoarios: En estudios in vitro se registró la actividad de NTZ frente a Trichomonas, incluso en cepas resistentes al MTZ. En estudios de series de casos se detectó la resolución de Blastocystis y de Balantidium coli.
Nematodos intestinales: Las investigaciones con NTZ en la infección por Ascaris detectaron una reducción del 99% en el recuento de huevos y la curación en el 78-95% de los casos. En forma similar, en la infección por Trichuris la reducción en el recuento de huevos fue mayor del 99% y fueron eliminados en el 75-89% de los casos. En un estudio comparativo, los resultados de la NTZ contra los nematodos intestinales fueron similares a los del mebendazol. En otro estudio de series de casos se registró la erradicación de Ancylostoma duodenale en 44 de 46 casos y de Strongyloides en 34 de 36 casos. El tratamiento con NTZ contra Enterobius también fue satisfactorio en 106 de 112 casos.
Cestodos: Los primeros informes clínicos incluyeron a Taenia saginata (22 casos curados con una única dosis de 25 mg/kg) y a Hymenolepis nana (18 casos curados con una única dosis de 50 mg/kg). Los estudios posteriores confirmaron que la actividad contra la infección por Hymenolepis es comparable a la del praziquantel. No existen datos publicados que aporten información acerca de la actividad frente a Taenia solium o Echinococcus granulosus.

Fascioliasis: Los tratamientos disponibles en la actualidad contra la fascioliasis son subóptimos. El triclabendazol ha sido propuesto como tratamiento efectivo; sin embargo, un número limitado de países aprobó su uso en humanos. La NTZ ha sido utilizada en la fascioliasis crónica; algunos autores describieron la curación en 113 de 131 casos. En un estudio de fascioliasis crónica realizado en Perú, la parasitosis fue eliminada en el 49% de los casos y sólo en el 6% de los que recibieron placebo. No obstante, los índices de curación son más bajos que con triclabendazol.
Infecciones bacterianas: Estudios in vitro han demostrado que la NTZ y TZ presentan actividad significativa contra una serie de bacterias anaerobias que incluyen a Clostridium difficile y hay planificados estudios clínicos acerca de la colitis por esta bacteria en humanos. Además la NTZ y TZ presentan actividad contra Helicobacter pylori, in vitro. En un estudio piloto con NTZ combinada con omeprazol, se detectó la erradicación de H. pylori en el 83% de los casos.

Efectos colaterales

Con las dosis que se utilizan en los pacientes inmunocompetentes (100 mg, 200 mg o 500 mg dos veces diarias por 3 días, según la edad) la frecuencia de reacciones adversas no es significativamente mayor si se la compara con placebo. La administración de dosis altas en los pacientes con sida (1 g dos veces diarias por 2 semanas) se asoció con reacciones adversas, en especial del tracto gastrointestinal, como náuseas y vómitos, que no revistieron gravedad ni obligaron a la interrupción del tratamiento.

Normas regulatorias

En EE.UU. se aprobó el uso de NTZ en forma de suspensión para el tratamiento de la giardiasis y la criptosporidiosis en niños; y el empleo de tabletas se encuentra en revisión. Esta droga se encuentra disponible en suspensión y en tabletas en Latinoamérica. En la Unión Europa se presentó la solicitud para su aprobación que luego se retiró, aunque actualmente se planea volver a hacerlo.

Conclusión

La NTZ es un antiparasitario importante, efectivo contra la criptosporidiosis en pacientes inmunocompetentes, niños desnutridos y en sujetos con HIV con recuentos de CD4 mayores de 50/µl. Su actividad en pacientes con enfermedad HIV/sida avanzada no se ha podido comprobar, aunque podría presentar sinergismo con la terapia antirretroviral. Contra la giardasis es similar al MTZ, aunque al ser administrada en suspensión es mejor tolerada. Además, existen informes acerca de su actividad en la amebiasis, ciclosporosis, isosporosis y microsporidiosis. Su amplio espectro de actividad frente a los protozoarios intestinales sugiere que podría ser útil en el tratamiento empírico de la diarrea crónica.
La NTZ es equivalente a los benzimidazoles en las infecciones por Ascaris y Trichuris. Estudios no controlados sugieren su actividad contra otros nematodos como Strongyloides, Ancylostoma y Enterobius. En las infecciones por Hymenolepis es semejante al praziquantel. Podría ser una alternativa a los benzimidazoles en los programas de desparasitación.

La opinión de los expertos

La NTZ representa un avance importante debido a que es la primera droga que ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de la criptosporidiosis; sin embargo, hasta el momento no se ha comprobado su efectividad en los pacientes con sida avanzado. Su fórmula en suspensión y el perfil bajo de efectos colaterales resultan progresos significaticos en la terapéutica de la giardasis. Además, la NTZ es una alternativa en el tratamiento para Cyclospora e Isospora en los sujetos sensibles a las sulfonamidas. Su actividad sugiere que podría ser una opción a los benzimidazoles en el tratamiento y en la quimioterapia masiva de la helmintiasis intestinal. También provee un tratamiento alternativo para la ascaridiosis, la fascioliasis y las infecciones intestinales por tenia.

Visión de 5 años

El amplio espectro de actividad frente a los protozoarios intestinales que se asocian con la diarrea sugiere que la NTZ podría ser un agente importante en el tratamiento empírico de la diarrea crónica y persistente. Su actividad contra los protozoarios resistentes al nitroimidazol, entre los que se incluyen Giardia y Trichomonas, podría ser de gran valor debido a que la resistencia es cada vez más frecuente. También aparenta ser importante como agente luminal en la amebiasis.

Debido a que la diseminación del sida es cada vez mayor en los países en vía de desarrollo, la mortalidad y morbilidad asociada con las enfermedades entéricas está en aumento. La combinación de NTZ con agentes antirretrovirales podría aumentar su eficacia y la absorción de estos últimos. La NTZ podría reemplazar a los benzimidazoles en el caso de que se incremente la resistencia en los seres humanos, como ha ocurrido en la práctica veterinaria; es una ventaja contar con otro tratamiento para las tenias intestinales. Los estudios sobre fascioliasis suponen que la NTZ podría ser efectiva contra distintos trematodos.

Por último, entre las propiedades más intrigantes de la NTZ se halla su actividad antibacteriana. Las investigaciones en animales sugieren que sería una alternativa en el tratamiento de diarrea asociada a C. difficile. Un estudio piloto indica que podría erradicar la infección por H. pylori. Ambas condiciones son comunes tanto en países desarrollados como en aquellos en vías de desarrollo; si se comprueba que es realmente efectiva, podría generalizarse su uso.