A trombocitopenia é definida como uma contagem de plaquetas abaixo de 150 × 10³/µL (150 × 10⁹/L) e é subcategorizada como leve (100–149 × 10³/µL ou 100–149 × 10⁹/L), moderada (50–99 × 10³ /µL ou 50–99 × 10⁹/L) e grave (<50 × 10³/µL ou <50 × 10⁹/L). A incidência de trombocitopenia neonatal é estimada em 1% a 5%,¹ e os recém-nascidos apresentam maior risco de trombocitopenia em comparação aos adultos.

Os neonatos admitidos na UTIN possuem um risco aumentado de trombocitopenia grave e este aumenta com a diminuição da idade gestacional.

A trombocitopenia neonatal tem muitos fatores etiológicos, que podem ser resumidos pelo mecanismo subjacente: diminuição da produção ou aumento da destruição/consumo de plaquetas.

A trombocitopenia neonatal autoimune (TNAI) e a trombocitopenia autoimune são processos mediados pela imunidade que resultam em uma maior destruição de plaquetas. Embora causadas por mecanismos similares, estas foram associadas com diferentes apresentações clínicas dos recém-nascidos afetados e requerem manejo pré-natal e pós-natal. Com isso, Batton e Leibel fizeram uma revisão reunindo as principais distinções utilizando ilustrações de casos.

> Apresentação de caso

Gêmeos diamnióticos dicoriônicos masculinos e femininos nasceram por cesariana com 35 1/7 semanas de gestação em um ambiente de trabalho de parto prematuro. Os pais tinham um filho anterior afetado por TNAI diagnosticado como parte da avaliação de hidropisia fetal. Durante essa avaliação, a ressonância magnética fetal pré-natal mostrou hemorragia intraventricular bilateral e hemorragias periventriculares com subsequente encefalomalácia cerebelar, derrame pleural e edema cutâneo às 23 5/7 semanas de gestação.

O pai foi considerado homozigoto para o antígeno plaquetário humano (HPA) 1a e a mãe foi negativa. A criança nasceu de cesariana de emergência com 25 4/7 semanas de gestação devido à restrição de crescimento intrauterino (RCIU), pressão elevada da artéria cerebral média na ultrassonografia Doppler e hidropisia fetal, mas infelizmente morreu de complicações de hidropisia fetal e grave RCIU no dia seguinte ao nascimento.

Para prevenir manifestações graves de TNAI, a mulher recebeu imunoglobulina intravenosa (IGIV) semanalmente, começando na 12ª semana de gestação durante a gravidez gemelar subsequente. Sua contagem de plaquetas foi normal durante toda a gravidez. Ela recebeu betametasona antes do parto, com 35 semanas de gestação e ambos os neonatos inicialmente evoluíram bem com índices de Apgar de 8/8 e 8/9 com um minuto e 5 minutos de vida, respectivamente. Os bebês foram colocados sob pressão positiva contínua devido ao desconforto respiratório devido à retenção de líquidos pulmonares fetais e foram então transferidos para a UTIN.

No dia do nascimento, a menina apresentava trombocitopenia moderada com contagem de plaquetas de 61 × 10³/µL (61 × 10⁹/L), enquanto o menino apresentava trombocitopenia grave, com contagem de plaquetas de 29 × 10³/µL (29 × 10⁹/L). O serviço de hematologia pediátrica foi consultado. Naquele dia, ambos os bebês receberam plaquetas do pool de doadores a 15 ml/kg.

A equipe de hematologia recomendou verificar a contagem de plaquetas pós-transfusão antes de considerar a IVIG. Nenhum achado clinicamente significativo foi observado na ultrassonografia cerebral em nenhum dos bebês no dia do nascimento ou 3 dias depois. A contagem de plaquetas de ambos os bebês aumentou após a transfusão de plaquetas para mais de 150 × 10³/µL (150 × 10⁹/L) e continuou a melhorar. Posteriormente, ambos os bebês tiveram contagens de plaquetas estáveis ​​de mais de 300 × 10³/µL (300 × 10⁹/L) às 3 semanas de idade e receberam alta com monitoramento semanal de plaquetas e acompanhamento hematológico.

> Definição e antecedentes

A TNAI é causada pela transferência transplacentária de anticorpos maternos tipo imunoglobulina G dirigidos à antígenos herdados nas plaquetas fetais. Estas plaquetas com anticorpos unidos logo são destruídas no baço, o que resulta em trombocitopenia. Esta doença resulta mais comumente de um feto que herda o antígeno HPA-1ª que falta nas plaquetas maternas.

A herança do antígeno HPA-5b também pode provocar efeitos clinicamente significativos, embora a doença seja menos grave. A incidência de TNAI varia de 1 em 1000 a 10000 nascidos vivos, e a trombocitopenia fetal/neonatal e os sintomas clínicos podem ser graves. A incidência de trombocitopenia grave na população geral de recém-nascidos é inferior a 1%; no entanto, 25% destes casos se diagnosticam como TNAI.

> Manejo pré-natal

O manejo pré-natal é determinado pelo nível de suspeita de NAI fetal (TNAIF). Ao contrário da isoimunização Rh, que não resulta em doença hemolítica significativa do feto ou do recém-nascido durante a primeira gravidez, o TNAI pode ser clinicamente significativo na primeira gravidez. Isto pode ocorrer porque a glicoproteína plaquetária que transporta o antígeno HPA-1a/5b está presente nas vilosidades placentárias desde o primeiro trimestre, proporcionando a exposição necessária para montar uma resposta imunológica na mulher grávida.

Desafortunadamente, a detecção de antígenos plaquetários parentais não se realiza rotineiramente devido ao custo e a relativa baixa incidência da doença, portanto, o diagnóstico numa primeira gravidez afetada por TNAI pode ser adiado até depois do nascimento do bebê.

As mulheres grávidas são geralmente assintomáticas, com contagens plaquetárias normais; Portanto, muitas vezes não há suspeita de TNAIF, a menos que o feto desenvolva inesperadamente uma hemorragia intracraniana (HIC), um irmão anterior tenha sido afetado ou a irmã da mulher grávida tenha tido um filho afetado.

Se houver suspeita de TNAIF no período pré-natal, exames de sangue dos pais são usados ​​para orientar o manejo. Os exames consistem na tipagem de antígenos plaquetários maternos e paternos e avaliação de anticorpos maternos anti-HPA. Se os resultados demonstrarem incompatibilidade parental, então o genótipo paterno pode ajudar a determinar se o pai é heterozigoto ou homozigoto para o gene do antígeno específico. Se o pai for homozigoto, é feito o diagnóstico de TNAIF. Se o pai for heterozigoto, a genotipagem fetal do HPA pode ser realizada por amniocentese. O DNA fetal livre de células não invasivo foi desenvolvido, mas ainda não foi validado para esse fim.

O objetivo específico do manejo pré-natal de um feto conhecido por estar em risco de TNAI é evitar que o feto/recém-nascido desenvolva HIC, a causa mais comum de morbidade e mortalidade. A cordocentese para monitorar a contagem de plaquetas fetais e as transfusões intrauterinas de plaquetas são menos comuns atualmente, dados os riscos de tais procedimentos invasivos. Opções de tratamento empírico, incluindo uma combinação de infusões maternas semanais de IVIG com ou sem esteroides, estão disponíveis para gestações com risco de TNAI.

Foi demonstrado que a IGIV resulta em contagens de plaquetas neonatais mais elevadas isoladamente ou em combinação com esteroides, em comparação com nenhum tratamento.¹⁹ O tratamento empírico baseia-se no grau de risco, que é determinado principalmente pela gravidade da IGIV nas gestações. Uma história de HIC fetal, particularmente antes das 28 semanas de gestação, confere um risco aumentado de doença pior em gestações futuras.

O reconhecimento precoce e o início do tratamento pré-natal, e o subsequente aumento da dose de IVIG com a adição de esteroides à medida que a gravidez avança além das 32 semanas de gestação, melhoram os resultados neonatais. No geral, não há consenso sobre o modo e o momento do parto de um feto com TNAIF. Alguns obstetras recomendaram a cesariana e permitiram uma tentativa de trabalho de parto apenas se a contagem de plaquetas fetais, determinada por cordocentese, for superior a 100 × 10³/µL (100 × 10⁹/L).

> Apresentação do recém-nascido e fatores de risco

Deve suspeitar-se TNAI em qualquer recém-nascido com trombocitopenia de causa desconhecida, incluindo lactantes assintomáticos e neonatos pequenos para a idade gestacional com trombocitopenia que persiste mais de 7 a 10 dias. É importante lembrar que o TNA causado por anticorpos anti-HPA-5b é tipicamente mais leve que o causado por anticorpos anti-HPA-1a, com trombocitopenia menos grave.

A trombocitopenia assintomática ocorre em 34% dos casos de TNAI. Os recém-nascidos afetados podem apresentar petéquias, hematomas ou sangramentos, sendo a HIC a complicação mais preocupante. O risco global de HIC é estimado em 10% a 25%, com 25% a 80% ocorrendo no útero.

Múltiplos fatores de risco predizem a gravidade da trombocitopenia TNAI. Um pequeno estudo mostrou que um nível elevado ou crescente de anticorpos maternos anti-HPA-1a prediz trombocitopenia neonatal mais grave, enquanto um nível baixo ou estável de anticorpos maternos é preditivo de trombocitopenia menos grave. No entanto, isto permanece controverso e são necessários mais estudos para determinar o valor prognóstico dos títulos de anticorpos plaquetários maternos.

A história de um irmão anterior com HIC como consequência de TNAI aumenta o risco de ocorrência de HIC em idade gestacional precoce em gestações subsequentes se nenhuma intervenção for fornecida.

> Manejo pós-natal

O monitoramento rigoroso da contagem de plaquetas neonatais e das transfusões de plaquetas, conforme observado, são marcas registradas do manejo pós-natal da TNAI. Normalmente, a contagem de plaquetas dos neonatos afetados diminui durante os primeiros dias após o nascimento e depois aumenta nas 4 semanas seguintes, à medida que os anticorpos maternos são eliminados da circulação do recém-nascido.

A contagem de plaquetas deve ser monitorizada pelo menos diariamente nos recém-nascidos afetados, ou mais frequentemente em casos de trombocitopenia grave ou hemorragia ativa. Se a contagem de plaquetas for inferior a 50 × 10 ³ /µL (50 × 10 ⁹ /L), uma ultrassonografia cerebral deve ser realizada para avaliar a possibilidade de HIC o mais rápido possível. 

Não existe uma abordagem baseada em evidências que detalhe diretrizes transfusionais específicas para TNAI, e a prática atual é orientada pela experiência clínica especializada. As indicações razoáveis ​​para transfusões de plaquetas são fornecidas na Tabela 1. Como a maioria das HIC ocorre com contagens de plaquetas inferiores a 30 × 10³ / µL (30 × 10⁹/L), as contagens de plaquetas devem ser mantidas acima deste nível, independentemente de o recém-nascido apresentar sintomas clínicos de trombocitopenia. 

Os sinais clínicos de sangramento podem indicar a necessidade de transfusão de plaquetas de um doador aleatório. 

As evidências atuais não apoiam o uso de IVIG isoladamente para TNAI porque a IVIG não aumenta rapidamente a contagem de plaquetas; no entanto, pode ser usado para ajudar a aumentar a contagem mais rapidamente quando administrado com transfusão de plaquetas. ³¹ Uma abordagem razoável é fornecer altas doses de IVIG (400 mg/kg por dia durante 3–4 dias ou 1 g/kg por dia durante 1–3 dias) se a contagem de plaquetas não responder à transfusão inicial de plaquetas.

A metilprednisolona intravenosa tem sido usada em situações de risco de vida, quando os pacientes não respondem à administração de plaquetas e IGIV³²; no entanto, faltam dados sobre a sua utilidade para TNAI e não é recomendada rotineiramente. Um bebê pode receber alta se a contagem de plaquetas estiver estável e aumentando; entretanto, a contagem exata de plaquetas na qual a descarga é segura é desconhecida. É necessário um acompanhamento hematológico rigoroso para avaliação repetida da contagem de plaquetas devido à longa meia-vida dos anticorpos maternos na circulação do bebê e à possibilidade de trombocitopenia de início tardio.

> Apresentação do caso

Uma menina nasceu de cesariana com 39 4/7 semanas de gestação após indução do parto por oligoidrâmnio e falta de progresso. A gravidez foi complicada por púrpura trombocitopênica imune materna (PTI) e uma infecção de sífilis tratada adequadamente. Durante

gravidez, o ponto mais baixo da contagem de plaquetas maternas foi de 35 × 10³ /µL (35 × 10⁹ /L). A gestante não recebeu esteroides, mas foi acompanhada de perto ambulatorialmente pelo serviço de hematologia. A contagem de plaquetas era de 75 × 10³ /µL (75 × 10⁹ /L) no dia do parto. O recém-nascido apresentava bom estado geral ao nascer e foi internado inicialmente na maternidade.

Sua contagem inicial de plaquetas era de 65 × 10³ /µL (65 × 10⁹/L) e ela estava assintomática naquele momento. Com base na história da mãe e na apresentação do recém-nascido, a menina foi diagnosticada com trombocitopenia autoimune. A contagem de plaquetas do bebê foi monitorada diariamente e quando caiu para 50 × 10³ /µL (50 × 10⁹ /L) no dia seguinte ao nascimento, foi realizada ultrassonografia cerebral, que mostrou resultados normais.

O serviço de hematologia pediátrica foi consultado quando a contagem de plaquetas diminuiu para 45 × 10³ /µL (45 × 10⁹ /L) no dia seguinte e foi recomendado monitoramento contínuo com planos contingentes baseados na tendência plaquetária. Três dias após o nascimento, quando a contagem de plaquetas diminuiu ainda mais para 35 × 10³ /µL (35 × 10⁹ /L), a equipe de hematologia recomendou internação na UTIN e administração de IVIG 1 g/kg.

A criança recebeu 2 doses de IVIG, o que levou a um aumento subsequente na contagem de plaquetas para 57 × 103/µL (57 × 10⁹/L) dentro de 10 horas após a segunda dose de IVIG. Sua contagem permaneceu estável, acima de 70 × 10³/µL (70 × 10⁹/L) por 2 dias após IVIG, e ela recebeu alta hospitalar no quinto dia após o nascimento com acompanhamento hematológico rigoroso. Sua contagem de plaquetas era de 212 × 10³/µL (212 × 10⁹/L) 9 dias após o nascimento.

> Manejo pré-natal

O manejo pré-natal é determinado pelo tipo de doença autoimune que afeta a gestante.  

A observação isolada é indicada para contagens de plaquetas maternas superiores a 100 × 10³/µL (100 × 10⁹/L), enquanto o tratamento é indicado em mulheres grávidas com sangramento moderado a grave, independentemente da contagem de plaquetas. O tratamento antes do parto é recomendado se a contagem de plaquetas maternas for inferior a 30 × 10³/µL (30 × 10⁹/L) ou se for inferior a 50 × 10³/µL (50 × 10⁹/L) e um uma cesariana está planejada.

As estratégias de tratamento para aumentar a contagem de plaquetas maternas no contexto de doença grave em mulheres grávidas incluem IVIG e esteroides sistêmicos. Se esses não forem indicados apenas por motivos maternos, a prednisona é frequentemente usada porque não atravessa a placenta, evitando a exposição desnecessária do feto aos esteroides.

Se o trabalho de parto prematuro for uma preocupação, a betametasona pode ser usada. Embora normalmente demore 2 a 14 dias para ver uma primeira resposta na contagem de plaquetas após a administração de esteroides, os efeitos da IVIG são muito mais rápidos, com uma resposta inicial dentro de 1 a 3 dias. Por esse motivo, a IGIV é fornecida quando há necessidade urgente de aumentar a contagem de plaquetas maternas. Esses tratamentos não demonstraram melhorar os resultados neonatais.

> Manejo pós-natal

Não existem diretrizes específicas para o manejo da trombocitopenia autoimune neonatal. A monitorização cuidadosa das plaquetas é importante, especialmente durante os primeiros dias após o nascimento, quando se espera uma diminuição dramática na contagem de plaquetas. A principal diferença no manejo pós-natal da trombocitopenia aloimune e autoimune é a eficácia das transfusões de plaquetas.

Como os antígenos que contribuem para a trombocitopenia autoimune são mais onipresentes do que aqueles envolvidos na trombocitopenia aloimune, as plaquetas do doador são geralmente destruídas por anticorpos circulantes no recém-nascido, levando a uma transfusão de plaquetas menos eficaz.

Se houver sangramento agudo ou a contagem de plaquetas for inferior a 20 a 30 × 10³/µL (20–30 × 10⁹/L), uma transfusão de plaquetas de um doador aleatório pode ser fornecida como medida temporária. Contudo, IVIG (normalmente 1 g/kg) é a terapia de escolha e induz um rápido aumento na contagem de plaquetas. 

Doses repetidas de IGIV podem ser necessárias durante semanas ou meses, especialmente em casos de PTI materna. Os esteroides não demonstraram ser benéficos em neonatos com trombocitopenia autoimune, mas podem ser administrados em situações de risco de vida, quando a contagem de plaquetas não se recuperou, apesar de IVIG e transfusões de plaquetas.

Neste cenário, metilprednisolona 1 mg/kg duas vezes ao dia durante 5 dias é uma possível abordagem de tratamento. Os critérios de alta são semelhantes aos do TNAI com acompanhamento hematológico rigoroso.