A hipocalcemia é uma condição metabólica comum que se observa entre os neonatos. Como o cálcio desempenha um papel vital em múltiplos processos bioquímicos, níveis gravemente baixos podem levar a situações de risco de vida.

 A hipocalcemia é definida com base em níveis baixos de cálcio sérico total ou de sua fração ionizada. Esse representa uma pequena proporção do total do elemento no corpo pois a maior parte permanece sequestrado nos osso em desenvolvimento. O cálcio ionizado (iCal) é o componente fisiologicamente ativo do cálcio total (tCal) e é responsável pelos sintomas de hipocalcemia. 

Em um estado estacionário fisiológico, iCal é tipicamente a fração mais grande de tCal. O cálcio sérico restante é biologicamente inerte e inclui as frações unidas a proteínas e complexado com ânions. 

O cálcio sérico total nem sempre se correlaciona bem com o iCal já que o tCal pode ser afetado por vários fatores como o estado ácido-base e a concentração de albumina plasmática. O iCal é a medida preferida; no entanto, se não está disponível, tCal pode corrigir-se para avaliar se o tCal baixo é o resultado de um estado de albumina baixo. Uma fórmula de correção de uso comum é:

Cálcio total corrigido (em miligramas por decilitro) = Cálcio total medido (em miligramas por mililitro) + (0,8 x [4,0 – albumina sérica medida, gramas por decilitro]) em que se assume que a albumina tem um valor normal de 4,0 g/dL.

O limiar para definir hipocalcemia é determinado pelo peso ao nascer e pela idade gestacional.

Em bebês nascidos a termo e prematuros com peso ao nascer superior a 1.500 g, a hipocalcemia é definida como tCal inferior a 8 mg/dL (2 mmol/L) ou iCal inferior a 4,4 mg/dL (1,1 mmol/L).

Em recém-nascidos prematuros com peso ao nascer inferior a 1.500g, a hipocalcemia é definida como tCal inferior a 7 mg/dL (1,75 mmol/L) ou iCal inferior a 4 mg/dL (1 mmol/L).  Cada ponto de corte reflete valores de 2 desvios padrão abaixo do nadir médio em cada grupo ajustado por idade.

Uma limitação notável é que os valores nesses limites ou próximos deles geralmente não se correlacionam com o início dos sintomas. Estudos observacionais observaram que bebês com peso muito baixo ao nascer são frequentemente assintomáticos até que os valores de iCal caiam abaixo de 3,2 mg/dL (0,8 mmol/L) ou menos.

A determinação da etiologia da hipocalcemia requer uma compreensão da singularidade do metabolismo do cálcio entre os neonatos. A homeostase envolve um delicado equilíbrio entre a glândula paratireoide, os ossos e os rins. A glândula paratireoide madura é o principal modulador da homeostase do cálcio.

O paratormônio (PTH) é liberado quando os níveis de cálcio caem abaixo de um limiar reconhecido pelos receptores sensíveis ao cálcio no tecido da paratireóide. O hormônio se comunica com os ossos para liberar cálcio e fósforo da matriz para o soro. Desta forma, atua nos rins aumentando a retenção de cálcio em detrimento do fósforo perdido na urina.

O PTH também aumenta a 1α-hidroxilação do calcidiol (25-hidroxivitamina D) nos rins para sintetizar o calcitriol. Esse hormônio(1,25-di-hidroxivitamina D) é o metabólito biologicamente ativo da vitamina D que aumenta a absorção intestinal de cálcio, aumentando a presença de proteínas de transporte desse elemento em todo o lúmen do intestino delgado.

A absorção através desses canais de cálcio é o único mecanismo para aumentar os estoques totais do elemento no corpo, tornando o intestino o local mais importante de aquisição.

Antes de o intestino se tornar o principal órgão de absorção de cálcio, a placenta serve como regulador crítico da homeostase mineral na vida fetal. Essa transição da regulação mineral materno-fetal para a regulação mineral pós-natal amadurece no período neonatal e permite causas únicas de hipocalcemia quando interrompida.

O metabolismo do cálcio fetal é marcado pela dependência do transporte ativo do elemento através da placenta. Os rins e os intestinos não são fontes minerais fetais importantes, embora o ciclo de ingestão-absorção-excreção através de uma alça renal-amniótica-intestinal possa contribuir para manter um balanço positivo de cálcio.

Os dois objetivos principais da homeostase do cálcio fetal são a mineralização exitosa do esqueleto em desenvolvimento e a acumulação do mineral contra o gradiente eletroquímico para manter o seu nível sérico relativamente alto. 

Durante o terceiro trimestre, aproximadamente se transportam ativamente 15mg/kg de cálcio através da placenta ao feto. Os níveis no soro fetal se mantêm aproximadamente 1,2 a 2mg/dL (0,3-0,5 mmol/L) mais altos que os de pessoas grávidas na segunda metade da gestação. Este estado de hipercalcemia relativa na vida fetal também parece proteger contra uma queda abrupta nos níveis de cálcio após o nascimento devido à separação do fornecimento materno constante.

O aumento da absorção intestinal materna e da reabsorção óssea fetal de cálcio facilita o suprimento fetal, mantendo níveis maternos adequados durante a gravidez. Os níveis de PTH começam baixos, mas aumentam até o terceiro trimestre, aumentados pela ingestão materna de vitamina D e cálcio.

O PTH materno não atravessa a placenta, mas afeta a entrega de cálcio ao feto através da manutenção dos seus níveis séricos materno.  O transporte do mineral através da placenta aumenta exponencialmente durante o terceiro trimestre.

Aproximadamente 80% do transporte de cálcio ocorre após a 24ª semana de gravidez, à medida que o acúmulo fetal aumenta 6 vezes

Estudos demonstraram que o acúmulo total de cálcio corporal está exponencialmente relacionado à idade gestacional e linearmente relacionado ao peso em prematuros com peso adequado para a idade gestacional e em neonatos a termo. Na gestação a termo, o feto deveria ter acumulado aproximadamente 30g de cálcio ou cerca de 1% do seu peso corporal.

O desenvolvimento do eixo cálcio-PTH-vitamina D parece desempenhar um papel crescente na regulação dos níveis séricos de cálcio fetal. As glândulas paratireoides fetais estão funcionalmente ativas a partir da 12ª semana de gestação e respondem ao estado de hipercalcemia fetal suprimindo a produção de PTH.

O baixo PTH suprime a atividade renal fetal de 1α-hidroxila, diminuindo efetivamente a produção de calcitriol fetal, apesar do transporte passivo de derivados maternos de calcidiol através da placenta. Os níveis fetais do antagonista do PTH, calcitonina, também aumentam, complementando um ambiente hormonal apropriado para a deposição mineral óssea após a reabsorção.

Bioensaios de cordão humano demonstraram que, apesar das baixas concentrações de PTH intacto, há alta atividade semelhante ao paratormônio na vida fetal.  A proteína relacionada ao PTH (PTHrP), que é sintetizada pelos tecidos maternos e fetais, incluindo a glândula paratireoide fetal e a placenta, desempenha um papel semelhante ao PTH na regulação do iCal fetal.

A regulação positiva do PTHrp fetal na ausência de estímulo hipocalcêmico sugeriu que, diferentemente do PTH, o PTHrp é secretado de forma autônoma. É provável que os dois hormônios trabalhem juntos com o efeito líquido de facilitar a transferência mineral placentária, a diferenciação e mineralização óssea e a manutenção de níveis elevados de minerais séricos fetais.

A hipocalcemia neonatal é definida como início precoce antes das 72 horas de idade. A hipocalcemia de início precoce (HIP) pode ser generalizada como uma resposta fisiológica inadequada a um nadir de cálcio. Essa resposta alterada pode ser devida ao acúmulo e reserva de cálcio fetal abaixo do ideal, a uma capacidade diminuída de aumentar a absorção de cálcio em resposta ao nadir fisiológico ou a um suprimento insuficiente de cálcio exógeno.

> Causas comuns de HIP

Os bebês prematuros correm maior risco de HIP, pois apresentam níveis mais baixos de acumulação de cálcio em comparação com os seus homólogos a termo. Além disso, experimentam uma queda mais rápida e significativa no cálcio pós-natal, uma vez que a magnitude do nadir está inversamente relacionada à idade gestacional.

Níveis elevados de calcitonina fetal facilitam a mineralização óssea no útero e são normalmente mais que o dobro dos de um recém-nascido a termo.

Essa elevação pode persistir após o parto, contribuindo para a HIT. Além disso, as glândulas paratireoides imaturas em neonatos prematuros não conseguem liberar PTH suficiente, enquanto os túbulos renais imaturos não respondem adequadamente ao PTH.

Quando presente, a hipomagnesemia concomitante diminui ainda mais a resposta hipocalcêmica. A combinação desses fatores costuma ser chamada de hipocalcemia precoce da prematuridade. Apesar de terem um tCal baixo, os bebês prematuros geralmente são assintomáticos devido aos níveis preservados de iCal. Embora o mecanismo exato de preservação dos níveis de iCal seja desconhecido, a acidose relativa e a hipoproteinemia associadas à prematuridade provavelmente contribuem.

Da mesma forma, bebês com restrição de crescimento correm maior risco de desenvolver HIT. A diminuição da transferência de cálcio e outros minerais no útero pode ser consequência de patologia placentária, particularmente quando associada à isquemia.

A hipóxia fetal crônica e o fornecimento nutricional subótimo prolongado levam a adaptações metabólicas ineficazes que prejudicam a absorção intestinal adequada e a reabsorção óssea, levando à hipocalcemia. A gravidade da restrição de crescimento está diretamente correlacionada com a gravidade da hipocalcemia.

Em filhos de mães diabéticas (HMD), a HIP pode ocorrer tão frequentemente quanto em 50% dos nascimentos. Esses bebês apresentam um nadir exagerado de cálcio pós-natal que se correlaciona com a gravidade do mau controle glicêmico materno.

A glicosúria em mães diabéticas está associada ao aumento da perda urinária de magnésio, levando a problemas maternos e hipomagnesemia fetal. O magnésio é essencial para a síntese e liberação adequadas de PTH.

O hipoparatireoidismo funcional secundário à hipomagnesemia é o mecanismo suspeito de hipocalcemia na HMD. Hiperfosfatemia concomitante pode estar presente e está alinhada com características de hipoparatireoidismo.

O mecanismo subjacente é provavelmente multifatorial, uma vez que a suplementação de magnésio não demonstrou uma diminuição na incidência de hipocalcemia entre estes neonatos.  O risco aumentado de asfixia perinatal, prematuridade e aumento da demanda de cálcio em bebês macrossômicos têm sido sugeridos como fatores que contribuem para HIP entre HMD.

> Causas pouco frequentes de HIP

A depressão cardiorrespiratória grave ao nascer pode associar-se com hipocalcemia de início precoce (HIP) grave.

A hipocalcemia neste cenário é multifatorial. A secreção lenta e prejudicada de PTH e o aumento da carga de fosfato secundário à diminuição da taxa de filtração são fatores sugeridos.  A asfixia perinatal também está associada a níveis elevados de calcitonina, atenuando a resposta do nadir de cálcio.

Não está claro se a gravidade da hipocalcemia de início precoce (HIP) se correlaciona com a gravidade da encefalopatia hipóxico-isquêmica. A diminuição da ingestão de cálcio com início tardio da alimentação enteral também contribui. Com a correção da acidose metabólica, o nível de iCal cairá à medida que mais cálcio se liga à albumina sérica.

O distúrbio crônico do cálcio sérico materno pode aumentar o risco de uma criança desenvolver HIP. Embora a unidade feto-placentária possa adaptar-se a breves flutuações nos níveis do mineral, a exposição prolongada à hipercalcemia ou hipocalcemia materna pode resultar em hipocalcemia neonatal. Duas causas raras de hipercalcemia materna que leva à HIP são o hiperparatireoidismo materno não tratado e a ingestão excessiva de cálcio.

O hiperparatireoidismo materno com hipercalcemia pode afetar o recém-nascido e causar sintomas em aproximadamente 50% desses bebês. Embora o PTH materno não consiga atravessar a placenta, o cálcio materno flui para o feto.

A exposição prolongada à hipercalcemia materna suprime as glândulas paratireoides fetais. Essa persiste após o nascimento e pode se manifestar como HIP ou hipocalcemia de início tardio (HIP tardia). A hipocalcemia neonatal grave pode ser a manifestação da doença da paratireóide materna não diagnosticada.

Foi relatado que a hipercalcemia materna devido à ingestão excessiva de cálcio nutricional contribui para a hipocalcemia de início precoce. Além disso, caso haja alimentação demasiada de carbonato de cálcio contido em antiácidos pode causar hipoparatireoidismo fetal devido à hipercalcemia materna.

No extremo oposto do espectro, a hipocalcemia materna também pode levar à HIP. A exposição prolongada à diminuição dos níveis de cálcio materno pode aumentar os níveis de PTH fetal, levando ao aumento da reabsorção óssea, resultando em HIP.

> Causas raras de hipocalcemia de início precoce (HIP)

A osteoporose é um transtorno congênito raro que pode ser fatal sem um transplante de células tronco hematopogenéticas.

A atividade osteoclástica desregulada resulta em remodelação óssea anormal, que é propensa à fratura e pode estreitar o forame do nervo craniano, causando compressão do nervo.

A apresentação típica da osteopetrose são fraturas, deficiência visual devido à compressão do nervo óptico e insuficiência da medula óssea. Os osteoclastos desregulados não conseguem mobilizar o cálcio do osso trabecular, resultando em hipocalcemia com níveis elevados de PTH.

A alcalose respiratória aguda está associada a uma diminuição de 0,16 mg/dL (0,04 mmol/L) no iCal a cada aumento de 0,1 no pH. A correção da alcalose também pode causar uma rápida diminuição nos níveis de iCal, aumentando a fração ligada às proteínas.

Observou-se que recém-nascidos com hiperbilirrubinemia grave apresentam níveis mais baixos de iCal.  A infusão de hemoderivados citratados utilizados em tratamentos de exsanguineotransfusão reduz os níveis de iCal, aumentando a fração de cálcio complexado com ânions, apesar do cálcio presente nas transfusões de sangue.

Observou-se que medicamentos como os aminoglicosídeos causam hipocalcemia através do aumento da excreção renal de cálcio. Embora seja improvável que a lesão tubular renal causada pela exposição aos aminoglicosídeos leve à hipocalcemia, não está claro se esse mecanismo de ação é devido à hiperfosfatemia ou ao acúmulo de fosfato secundário à lesão renal.

A hipocalcemia de início tardio (HIP tardio) é definida como baixos níveis de cálcio que ocorrem após 72 horas de idade. A maioria dos casos de HIP tardia ocorre antes do final da primeira semana pós-natal.

Comparado com o HIP, o HIP tardio tem uma associação maior com distúrbios graves do iCal, com pacientes mais propensos a serem sintomáticos. Felizmente, é menos comum que a HIP, com muitas causas raramente encontradas na prática clínica.

> Causas comunes de HITardío

Causas comuns de HIP tardio

Uma das causas mais comuns de HIP tardia é a hiperfosfatemia devido a uma dieta composta por fórmula de leite de vaca. Sugere-se que o aumento do fósforo sérico resulta em sais de cálcio pouco solúveis, o que limita a sua absorção intestinal. Uma carga maior de fosfato também leva ao aumento da deposição de cálcio ósseo, resultando em hipocalcemia.

A deficiência neonatal de vitamina D pode se manifestar como HIP tardia, hipofosfatemia, fosfatase alcalina elevada e hiperparatireoidismo secundário. Essa pode resultar de baixos níveis maternos de calciferol ou de má absorção neonatal.

Se as reservas maternas de vitamina D estiverem baixas, o recém-nascido corre um risco aumentado de também ter deficiência de calciferol. Vários relatórios observaram uma elevada incidência de mães com deficiência de vitamina D entre bebés que apresentam tetania.

Má absorção, doença hepatobiliar e insuficiência renal são causas comuns de deficiência de vitamina D. A absorção dessa  depende dos quilomícrons. Qualquer condição de má absorção de gordura aumenta o risco do recém-nascido de desenvolver deficiência de vitamina D.

A hipomagnesemia neonatal transitória pode frequentemente se manifestar com hipocalcemia. A deficiência de magnésio inibe a secreção de PTH e reduz sua capacidade de resposta. Essa condição transitória também pode ocorrer secundária à perda renal de magnésio devido à obstrução do trato urinário, insuficiência renal aguda e certos medicamentos, como aminoglicosídeos e diuréticos de alça.

A hipomagnesemia primária é uma doença autossômica recessiva rara que leva a defeitos no transporte intestinal de magnésio. Nas lactentes afetados, a hipocalcemia é refratária ao tratamento até que a concentração do mineral seja corrigida.

> Causas pouco comuns de Hipocalcemia de início tardio (HI tardio)

A disfunção da paratireoide que causa HIT tardio em recém-nascidos é classificada em 3 categorias:

- hipoparatireoidismo primário

- hipoparatireoidismo secundário

- pseudo-hipoparatireoidismo

O hipoparatireoidismo primário é uma causa rara de HIT tardio e será discutido na próxima seção.

O hipoparatireoidismo secundário pode ser devido a hiperparatireoidismo materno não tratado, restrição de crescimento intrauterino, deficiência materna de magnésio, distúrbios do transporte intestinal neonatal e distúrbios da excreção renal de magnésio neonatal.

> Causas raras de HIP tardio

O hipoparatireoidismo primário é geralmente raro na população neonatal. A microdeleção do cromossomo 22q11, observada no espectro da síndrome de DiGeorge, é uma importante causa de hipoplasia ou aplasia das glândulas paratireoides. Ocorre em aproximadamente 1 em 4.000 nascidos vivos. A hipocalcemia foi relatada em até 70% dos bebês com o fenótipo DiGeorge.

As características clínicas desta síndrome incluem face anormal, fenda palatina, aplasia tímica e doença cardíaca congênita com defeitos conotruncais. Outras causas de hipoparatireoidismo congênito são extremamente raras..

A herança autossômica dominante de mutações ativadoras do receptor do sensor de cálcio pode causar hipocalcemia com calciúria inadequada, nefrocalcinose e HIP tardia. A síndrome de Kenny Caffey é uma doença rara caracterizada por anomalias esqueléticas, ópticase renais com formas autossômicas recessivas e dominantes que apresentam produção prejudicada de PTH.

Os bebês geralmente são pequenos para a idade gestacional e podem apresentar episódios recorrentes de hipocalcemia de início tardio no período neonatal.

O pseudo-hipoparatireoidismo é um grupo raro e heterogêneo de doenças caracterizadas por hipocalcemia e hiperfosfatemia, apesar dos níveis elevados de PTH. Este padrão reflete a resistência dos órgãos-alvo ao PTH.

Em neonatos, suspeita-se dessa etiologia quando essas anormalidades persistem apesar da suplementação adequada de cálcio e vitamina D. Os casos neonatais relatados são transitórios e postula-se que a imaturidade da sinalização do PTH1R seja a causa.

A hipocalcemia pode ser fatal. Embora o HIP seja geralmente clinicamente silencioso, a condição tardia tende a ser sintomática, podendo  apresentar irritabilidade neuromuscular aguda.

Os neonatos prematuros podem apresentar manifestações sutis, como nervosismo, reflexo de sobressalto exagerado, espasmos mioclônicos ou convulsões generalizadas/focais.

Os achados eletroencefalográficos associados à hipocalcemia incluem a presença de ritmos rápidos e descargas generalizadas em pontas e ondas.

O eletrocardiograma pode mostrar QTc prolongado devido ao prolongamento do intervalo ST. Embora as alterações cardíacas se correlacionem com o grau de hipocalcemia, outros sintomas inespecíficos, como apneia, taquipneia, cianose e laringoespasmo, não estão relacionados com a gravidade da doença.

Pacientes com HIP tardio podem apresentar convulsões. Ao contrário das que ocorrem em crianças mais velhas, os recém-nascidos tendem a ter convulsões multifocais porque o seu sistema neurológico é menos capaz de sustentar qualquer atividade epileptiforme organizada e generalizada.

Antes de iniciar o tratamento da hipocalcemia neonatal, devem ser realizadas investigações laboratoriais apropriadas. Os estudos recomendados devem incluir amostras de sangue para iCal, fosfato, magnésio, fosfatase alcalina, albumina, PTH intacto, creatinina e 25-hidroxivitamina D, e urina para relação cálcio-creatinina. A pseudo-hipocalcemia pode ocorrer em um estado com níveis baixos de albumina e cálcio total, apoiando o uso de iCal acima dos níveis de tCal.

Há debate sobre se a hipocalcemia assintomática deve ser tratada. Para esses pacientes,uma opção é iniciar com suplementação oral. Uma prática comum para pacientes que não recebem nutrição enteral completa é aumentar a quantidade de cálcio administrada através de fluidos intravenosos. Se o tratamento da hipocalcemia assintomática for com dose intermitente de gluconato de cálcio intravenoso, esta deverá ser infundida lentamente durante uma hora.

Ao considerar a correção para pacientes sintomáticos, o tratamento dependerá da gravidade e da causa da doença subjacente. Pode ser administrado mais rapidamente durante 10 a 20 minutos, considerando-se uma segunda dose se não houver resposta clínica dentro de 10 a 20 minutos. Para infusões contínuas e terapia de manutenção, é importante calcular a dose com base no conteúdo de cálcio elementar e não no sal de cálcio contido.

O gluconato de cálcio deve ser preferencialmente administrado através de um cateter central. Se administrado perifericamente, o extravasamento de gluconato de cálcio pode causar necrose subcutânea. Portanto, são recomendadas verificações frequentes da pele ao redor da linha intravenosa periférica. Ao iniciar a infusão, é necessário monitoramento cardiovascular rigoroso, pois podem ocorrer arritmias com infusões rápidas de cálcio. Os níveis séricos de cálcio devem ser avaliados regularmente, pois podem ser necessárias doses adicionais.

Uma vez alcançado um nível adequado de cálcio, podem ser necessários suplementos diários para manter essa faixa. A terapia de manutenção pode ser gradualmente retirada, desde que o nível sérico de cálcio do recém-nascido permaneça normal.

- A hipocalcemia é uma condição relativamente comum que se observa no período neonatal.

- É essencial compreender a homeostase do cálcio em termos de regulação do eixo hormonal, renal e intestinal do cálcio-PTH-vitamina D tanto materno como fetal.

- A revisão apresentou causas comuns, pouco comuns e raras de HIP e HIP tardio, existe um certo grau de sobreposição entre estas categorias.

- É importante compreender os mecanismos de HIP e HIP Tardio par ao manejo da hipocalcemia neonatal.