La urticaria es una enfermedad cutánea frecuente que se caracteriza por ronchas transitorias, angioedema o ambos. Las ronchas son hinchazones cutáneas superficiales que producen picazón, y el angioedema es una hinchazón pronunciada de la dermis inferior y el tejido subcutáneo o las membranas mucosas.

La urticaria puede ser aguda (6 semanas) o crónica (>6 semanas y generalmente varios años). La urticaria crónica se clasifica como inducible si los síntomas son provocados de manera reproducible por desencadenantes externos específicos como frío, presión cutánea, fricción, calor, agua, vibración, sudoración, ejercicio, luz solar, luz ultravioleta y contacto de la piel con agentes que inducen ronchas, como productos vegetales y animales y metales.

La urticaria crónica se clasifica como espontánea (anteriormente conocida como “idiopática”) si los síntomas aparecen sin un desencadenante específico conocido, y pueden ocurrir como un episodio único o episodios repetidos. La urticaria crónica inducible y la urticaria crónica espontánea pueden estar presentes en el mismo paciente. 

La urticaria crónica espontánea afecta aproximadamente al 1% de la población mundial, más comúnmente a mujeres de 30 a 50 años y los síntomas duran al menos 3 años en aproximadamente el 66% de los pacientes. La mayoría de los pacientes con urticaria crónica espontánea (57%) presentan solo ronchas; el 37% presenta ronchas y angioedema, y ​​el 6% presenta solo angioedema. En algunos pacientes con urticaria crónica espontánea, la actividad de la enfermedad puede verse exacerbada por el estrés, los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y las infecciones.

Esta revisión resume la evidencia actual sobre la epidemiología, la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la urticaria crónica espontánea.   

Los mastocitos de la piel son los principales impulsores de la patogenia de la urticaria crónica espontánea. En la mayoría de los pacientes, 2 mecanismos subyacentes (endotipos), la autoinmunidad mediada por IgE e IgG que pueden ocurrir de forma aislada o en conjunto (>50 %), contribuyen a la activación y desgranulación de los mastocitos de la piel. A diferencia de la hipersensibilidad de IgE a alérgenos externos (p. ej., polen) observada en enfermedades alérgicas, los pacientes con urticaria crónica espontánea autoinmune mediada por IgE (también conocida como urticaria autoalérgica) producen anticuerpos IgE contra autoantígenos (autoantígenos) como la peroxidasa tiroidea o IL-24. Los pacientes con autoinmunidad mediada por IgG (también conocida como tipo IIb) tienen autoanticuerpos IgG. Menos del 35% de los pacientes con urticaria crónica espontánea no tienen autoanticuerpos.

La susceptibilidad a la urticaria crónica espontánea puede estar determinada por factores genéticos y alteraciones del microbioma intestinal, incluyendo niveles más bajos de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta. 

Los pacientes con urticaria crónica espontánea desarrollan ronchas individuales, que van desde unos pocos milímetros de diámetro hasta varios centímetros de diámetro (urticaria "gigante"), que suelen aparecer y desaparecer en un solo día, generalmente en unas pocas horas, mientras que el angioedema suele durar entre 1 y 3 días. Las ronchas son blanquecinas y pueden tener bordes irregulares, cambiar de forma y aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero se producen con mayor frecuencia en los brazos, las piernas y el tronco.

El angioedema afecta comúnmente la cara, especialmente los labios y los párpados, pero también puede afectar otras partes del cuerpo. 

En la enfermedad moderada a grave, las ronchas y/o el angioedema aparecen a diario o casi a diario. Las manifestaciones clínicas de la urticaria son consistentes en todos los grupos de edad, sexo, raza y etnia, y las ronchas y el angioedema aparecen en distribuciones anatómicas similares.

Entre los pacientes con urticaria crónica espontánea, el angioedema afecta a los niños con menos frecuencia que a los adultos (5%-15% frente a 30%-50%), y el predominio femenino puede ser menos común en niños con urticaria en comparación con los adultos. La detección del eritema asociado con las ronchas puede ser más difícil en personas con tonos de piel más oscuros.

En pacientes con urticaria crónica espontánea, tanto las ronchas como el angioedema se resuelven espontáneamente sin secuelas.  

Para los pacientes con urticaria crónica espontánea, el prurito intenso y el curso impredecible de la enfermedad marcado por ronchas repentinas y el angioedema se asocian con una calidad de vida deteriorada. Existen varias herramientas disponibles para evaluar el deterioro de la calidad de vida en pacientes con urticaria crónica espontánea, incluido el Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) y el Cuestionario de calidad de vida para urticaria crónica (CU-Q2oL).

Se observa un efecto negativo muy grande o extremadamente grande en la vida de una persona (DLQI >10) en aproximadamente el 40% de los pacientes con urticaria crónica espontánea, y el CU-Q2oL muestra el mayor efecto negativo basado en el prurito, el sueño y la apariencia general.

Varias características se asocian con un mayor deterioro en la calidad de vida entre los pacientes con urticaria crónica espontánea, incluido el angioedema concomitante, trastornos de salud mental como depresión y ansiedad y endotipo autoinmune, en comparación con los pacientes con urticaria crónica espontánea con ronchas, pero sin angioedema, sin trastornos de salud mental y sin endotipo autoinmune.  

La guía internacional de urticaria recomienda el concepto de las “7 C” para el estudio diagnóstico que incluye la confirmación del diagnóstico y la exclusión de diagnósticos diferenciales, la identificación de la causa, la evaluación de cofactores (desencadenantes), la comprobación de comorbilidades, la evaluación de las consecuencias, la evaluación de posibles biomarcadores o predictores de la respuesta al tratamiento y el seguimiento del curso de la urticaria.

El diagnóstico de la urticaria crónica espontánea se realiza clínicamente basándose en la historia y el examen de la piel para detectar ronchas de aparición espontánea, angioedema o ambos. 

Incluye urticaria crónica inducible, en la que las ronchas son a menudo de menor duración (1 hora). El diagnóstico se basa en la historia (por ejemplo, contacto con plantas o frío) y pruebas de provocación para identificar desencadenantes y evaluar los umbrales de activación.

La urticaria crónica espontánea no se asocia con anafilaxia, aunque la anafilaxia puede presentarse con ronchas, angioedema o ambos. La urticaria neutrofílica con inflamación sistémica, el síndrome de Schnitzler (una enfermedad autoinflamatoria caracterizada por erupción urticarial crónica [generalmente no pruriginosa], gammapatía monoclonal y dolor óseo) y la vasculitis urticarial son afecciones raras asociadas con ronchas resistentes a los antihistamínicos (en la vasculitis urticarial, las ronchas generalmente duran >24 horas y se resuelven con hematomas y/o hiperpigmentación posinflamatoria) y a menudo se asocian con síntomas sistémicos como fiebre recurrente y artralgia o artritis.

Se debe sospechar angioedema hereditario en pacientes con angioedema aislado refractario a antihistamínicos y corticosteroides y una posible historia familiar de angioedema. En los pacientes con angioedema inducido por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, la remisión de los síntomas suele producirse en unos pocos días (raramente, en semanas o meses) después de la retirada del fármaco.

No se ha informado de hinchazón laríngea asociada con un desenlace fatal, que puede ocurrir con angioedema inducido por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y hereditario, en pacientes con urticaria crónica espontánea. 

Se ha evaluado a los pacientes con urticaria crónica espontánea en busca de diferentes causas subyacentes, incluidas infecciones bacterianas crónicas como Helicobacter pylori, sinusitis e infecciones dentales, enfermedades del tejido conectivo, enfermedad ulcerosa péptica, parásitos, infección por hepatitis B y C, cáncer, e hipotiroidismo, sin evidencia clara que respalde la detección de estas afecciones en todos los pacientes. Además, existe evidencia limitada de que el tratamiento de estas afecciones conduzca a una mejoría de la urticaria. Las guías internacionales sobre urticaria desaconsejan la realización de pruebas intensivas y costosas para identificar las causas de la urticaria.

La búsqueda de causas subyacentes debe realizarse solo si la historia clínica, el examen físico y/o la evaluación básica de la urticaria sugieren la presencia de una afección. Los factores que sugieren urticaria crónica espontánea autoinmune incluyen sexo femenino, síntomas durante más de 5 días a la semana, angioedema, síntomas nocturnos de picazón y ronchas, recuentos bajos de eosinófilos, recuentos bajos de basófilos y respuesta insuficiente a los antihistamínicos y al omalizumab. Pueden ser útiles pruebas adicionales para identificar la urticaria crónica espontánea autoinmune, como niveles bajos de IgE total, niveles altos de IgG antiperoxidasa tiroidea, hallazgos positivos en pruebas in vitro basados ​​en el grado de desgranulación de basófilos en respuesta al suero de los pacientes y/o detección de autoanticuerpos.

La alergia, es decir, la hipersensibilidad mediada por IgE a alérgenos externos como alimentos, medicamentos y polen, es una causa poco frecuente de urticaria crónica espontánea. 

Un estudio observacional multicéntrico de 3698 pacientes con urticaria crónica espontánea, informó varios desencadenantes de la exacerbación de la urticaria, incluidos el estrés (13,9%), los AINEs (6,7%), las infecciones (5,5%; principalmente infecciones virales del tracto respiratorio) y, en raras ocasiones, alimentos y alcohol. 

Más del 10 % de los pacientes con urticaria crónica espontánea tienen 1 o más tipos de urticaria crónica inducible, más comúnmente dermografismo sintomático, urticaria por frío, urticaria colinérgica y urticaria por presión retardada. En la urticaria colinérgica, las ronchas y el angioedema son desencadenados por la sudoración, como la debida a la actividad física y/o al calentamiento pasivo (p. ej., sauna o baño caliente). La urticaria por presión retardada se caracteriza por una hinchazón eritematosa recurrente y a menudo dolorosa que se desarrolla de 4 a 6 horas después de que la piel se expone a una presión sostenida.

Aproximadamente del 10% al 28% de los pacientes con urticaria crónica espontánea tienen al menos una enfermedad autoinmune, más comúnmente tiroiditis de Hashimoto (alrededor del 20%). Las pacientes de 40 años o más con urticaria espontánea crónica y antecedentes familiares de enfermedad autoinmune como tiroiditis autoinmune tienen el mayor riesgo de desarrollar 1 o más enfermedades autoinmunes.

En algunos estudios se describe que los pacientes tenían una prevalencia creciente de trastornos psiquiátricos como depresión y ansiedad durante los primeros 3 años de su urticaria, un mayor riesgo de síndrome metabólico y mayor riesgo de trastornos atópicos (dermatitis atópica, asma y rinoconjuntivitis alérgica). 

El objetivo del tratamiento es lograr el control completo de la enfermedad con la ausencia de signos y síntomas. La guía internacional de urticaria proporciona un algoritmo escalonado de terapia sistémica para la urticaria crónica espontánea que incluye el uso de antihistamínicos H1 de segunda generación; omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE; y ciclosporina. Estos medicamentos deben tomarse diariamente (antihistamínicos, ciclosporina) o mensualmente (omalizumab) en lugar de a demanda, a veces durante muchos años.

Antihistamínicos H1 de segunda generación. Los antihistamínicos H1 de segunda generación, como cetirizina, desloratadina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, rupatadina, bilastina y ebastina, son el tratamiento de primera línea. La dosis de antihistamínico puede aumentarse hasta 4 veces la dosis máxima aprobada en uso fuera de prospecto si la dosis aprobada es insuficiente para controlar los síntomas. En comparación con los antihistamínicos H1 de primera generación, los antihistamínicos H1 de segunda generación son más potentes, tienen una duración de acción más prolongada y cruzan la barrera hematoencefálica en menor medida, por lo que es menos probable que induzcan sedación o afecten la función cognitiva y el rendimiento psicomotor. Se debe considerar la derivación a un especialista (alergólogo o dermatólogo) si el paciente no responde a pesar del uso de antihistamínicos de segunda generación en dosis altas durante 2 a 4 semanas.

Omalizumab. La guía internacional de urticaria recomienda el omalizumab como terapia complementaria para pacientes con urticaria crónica espontánea que tengan 12 años o más y cuyos síntomas persistan a pesar del uso de antihistamínicos en dosis altas. En pacientes sin respuesta o con una respuesta insuficiente a la dosis aprobada por la FDA de 300 mg cada 4 semanas, el omalizumab se puede aumentar hasta 600 mg y/o el intervalo puede acortarse a cada 2 semanas (fuera de prospecto). Se considera que el omalizumab es seguro con el uso a largo plazo, y aproximadamente el 4,0% de los pacientes presentan eventos adversos como dolor de cabeza, fatiga y reacciones en el lugar de la inyección.

El omalizumab también se puede utilizar para pacientes con urticaria espontánea y concomitante inducible y/o comorbilidades mediadas por IgE (p. ej., asma). La urticaria espontánea crónica que se presenta con angioedema aislado o con urticaria inducible rara vez es autoinmune y responde mejor al omalizumab que la urticaria crónica espontánea con ronchas (con o sin angioedema) o sin urticaria inducible, respectivamente.

Para pacientes con respuesta completa al tratamiento, se debe reducir gradualmente la dosis de antihistamínicos y omalizumab después de 3 meses y suspenderlos después de 6 a 12 meses para determinar si se ha producido remisión. En caso de recaída, se deben reiniciar los antihistamínicos con o sin omalizumab.

Aproximadamente entre un tercio y un cuarto de los pacientes con urticaria espontánea crónica refractaria a los antihistamínicos tienen una respuesta parcial o nula al omalizumab.

Ciclosporina. La guía internacional de urticaria recomienda el uso de ciclosporina, un inmunosupresor, como terapia de tercera línea fuera de prospecto como complemento a los antihistamínicos para pacientes con urticaria crónica espontánea grave refractaria a la combinación de cualquier dosis de antihistamínicos y omalizumab.

Las tasas de respuesta generales a dosis bajas a moderadas de ciclosporina, definidas como menos de 2 a 5 mg/kg por día, fueron del 54% a las 4 semanas, del 66% a las 48 semanas y del 73% a las 12 semanas. Los eventos adversos fueron dependientes de la dosis, ocurrieron en el 6% al 57% de los pacientes e incluyeron hipertensión, creatinina sérica elevada, dolor abdominal, náuseas y vómitos, dolor de cabeza, hirsutismo, infección y parestesia. En pacientes seleccionados, la ciclosporina puede considerarse como tratamiento adicional al omalizumab en pacientes con urticaria crónica espontánea que tienen una respuesta parcial al omalizumab. Puede ser más segura que el uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos, con tasas de recaída más bajas después de la interrupción en comparación con la prednisolona.

Corticosteroides sistémicos. Existe un fuerte consenso y recomendación de expertos contra el uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos en pacientes con urticaria crónica espontánea debido al mayor riesgo de efectos adversos como hiperglucemia, hipertensión, afecciones neuropsiquiátricas, osteoporosis y osteonecrosis, infecciones y aumento de peso. Sin embargo, las recomendaciones basadas en evidencia respaldan un tratamiento corto de corticosteroides (<10 días; dosis entre 20 y 50 mg/día de equivalente de prednisona) para adultos con una exacerbación aguda grave de urticaria crónica espontánea.

Otros tratamientos.  Dado que los signos y síntomas de la urticaria crónica espontánea suelen aparecer en múltiples sitios del cuerpo y, por lo general, en grandes cantidades, la aplicación de corticosteroides tópicos o antihistamínicos tópicos no es factible ni recomendada. A pesar de la baja calidad de la evidencia, el tratamiento con metotrexato, hidroxicloroquina, dapsona, plasmaféresis y otras terapias inmunomoduladoras puede considerarse bajo la guía de especialistas para pacientes con urticaria autoinmune duradera, grave y refractaria al tratamiento. A pesar de la evidencia limitada de eficacia, los antihistamínicos H1 de primera generación como la difenhidramina, los antidepresivos tricíclicos como la doxepina y los antagonistas H2 como la ranitidina están disponibles en todo el mundo, son asequibles y pueden prescribirse para pacientes con urticaria espontánea crónica si no hay tratamientos de primera línea disponibles. Los tratamientos con evidencia contradictoria o evidencia en contra de su uso incluyen cromoglicato de sodio, antagonistas del receptor de leucotrienos y ácido tranexámico.

Poblaciones especiales. Algunos antihistamínicos, como la cetirizina y la loratadina, y el omalizumab se consideran eficaces y seguros durante el embarazo, la lactancia y en adultos mayores. Los niños también pueden tener tasas de respuesta más altas a los antihistamínicos que los adultos.

Nuevas terapias.  Actualmente se están desarrollando varias terapias dirigidas para pacientes con urticaria espontánea crónica refractaria, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (p. ej., remibrutinib, rilzabrutinib), anti-KIT (barzolvolimab, briquilimab), anti–IL-4Rα (dupilumab), anti–linfopoyetina estromal tímica (tezepelumab) y antagonistas de MRGPRX2. 

Según la mayoría de los estudios, la urticaria aguda progresa a urticaria espontánea crónica en menos del 8% de los casos.

La urticaria espontánea crónica tiene una duración media o mediana de la enfermedad de aproximadamente 1 a 4 años. Las estimaciones acumuladas de remisión espontánea son del 17% al año, del 45% a los 5 años y del 73% a los 20 años. 

La urticaria crónica espontánea recae en hasta un tercio de los pacientes y recurre a los 5 años en el 17,1% de los casos. La presencia de anticuerpos antitiroideos y la refractariedad a los antihistamínicos se han asociado con un mayor riesgo de progresión de urticaria espontánea aguda a crónica, mayor duración de la urticaria y recurrencia de la urticaria.  

Deben evitarse investigaciones exhaustivas para identificar una causa de urticaria a menos que lo sugieran la historia clínica y el examen físico del paciente. Los médicos generales deben advertir a los pacientes que la urticaria espontánea crónica no es una enfermedad potencialmente mortal, rara vez es alérgica, a menudo se produce debido a la autoinmunidad y, por lo general, se resuelve en varios años. Los pacientes deben ser tratados hasta que sus síntomas se resuelvan y deben ser derivados a un dermatólogo o alergólogo si:

• Las ronchas individuales persisten durante más de 24 horas y se resuelven con hiperpigmentación posinflamatoria, para descartar vasculitis urticarial;

• Se sospecha una causa subyacente de urticaria, como un endotipo autoinmune; 

• Los pacientes informan angioedema aislado de larga duración (>2-5 días) pero no desarrollan ronchas, para descartar angioedema mediado por bradicinina, incluido el angioedema hereditario; 

• Los pacientes presentan síntomas sistémicos como fiebre, artralgia y dolor abdominal además de ronchas y/o angioedema, para descartar vasculitis urticarial y afecciones autoinflamatorias como síndrome de Schnitzler;

• Las ronchas y el angioedema parecen estar asociados con una reacción a medicamentos, alergia alimentaria o anafilaxia; 

• Existe la necesidad de realizar pruebas especiales adicionales, como pruebas de provocación en pacientes con urticaria inducible comórbida; y/o 

• No se logra el control de la enfermedad con un antihistamínico de segunda generación en dosis más altas que las estándar.