La mayoría de las mujeres con epilepsia reciben tratamiento con medicamentos anticonvulsivos durante todo el embarazo. Sin embargo, el valproato y, en menor grado, otros anticonvulsivos tradicionales (por ejemplo, fenobarbital y carbamazepina) son teratógenos conocidos. Entre los medicamentos anticonvulsivos aprobados en los últimos 25 años, la mayoría (lamotrigina, por ejemplo) no parecen afectar sustancialmente el riesgo de malformaciones, a excepción del topiramato.

Además de los efectos teratogénicos del valproato, el uso materno del fármaco durante el embarazo se ha asociado con una disminución de la función neurocognitiva en niños y con un mayor riesgo de trastorno del espectro autista (TEA) y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). En cambio, no se ha vinculado el uso materno de lamotrigina con resultados adversos del desarrollo neurológico.

Los datos sobre resultados del desarrollo neurológico en niños expuestos al topiramato en el útero han sido limitados y mixtos. Un estudio nórdico reciente mostró un mayor riesgo de TEA después de la exposición prenatal al topiramato en base a un pequeño número de casos. Se necesita una evaluación adicional del riesgo de TEA en niños con exposición prenatal al topiramato para informar su seguridad en mujeres con epilepsia u otras indicaciones potenciales, como el trastorno bipolar, la migraña y la pérdida de peso.

Los autores utilizaron dos bases de datos de servicios de salud de la población estadounidense para estudiar la asociación entre el tratamiento con topiramato durante el embarazo y el riesgo de TEA en la descendencia. Los embarazos expuestos a valproato y lamotrigina se utilizaron como controles positivos y negativos, respectivamente.

Se identificaron cohortes de embarazos anidadas en los archivos analíticos del Sistema de Información Estadística de Medicaid (MAX-TAF) desde 2000 hasta 2018 y en la base de datos de reclamos y encuentros comerciales MarketScan desde 2003 hasta 2020. Comprendió personas de sexo femenino y de cualquier identidad de género de 12 a 55 años (en adelante, mujeres), vinculadas con sus hijos nacidos vivos y que tenían cobertura de seguro desde al menos 3 meses antes de la fecha estimada de la última menstruación hasta 1 mes después del parto. Para los análisis primarios, la cohorte se restringió a mujeres con epilepsia.

El grupo de exposición primaria incluyó mujeres con al menos una dispensación de topiramato (o valproato o lamotrigina como controles positivos y negativos, respectivamente) durante la segunda mitad del embarazo (semana 19 de gestación hasta el parto), que es un período de sinaptogénesis sustancial.

El grupo de referencia no expuesto incluyó mujeres sin ninguna dispensación de medicación anticonvulsiva entre 90 días antes del último período menstrual y el parto.

Se definió la exposición como monoterapia si las madres habían renovado recetas solo para el anticonvulsivo específico de interés. Para evaluar la respuesta a la dosis, se definieron las dosis diarias bajas como menores de 200 mg para topiramato, menores de 1000 mg para valproato y menores de 300 mg para lamotrigina.

Entre 4 292 539 embarazos elegibles, 2469 tuvieron al menos una dispensación durante la segunda mitad del embarazo para topiramato, 1392 para valproato y 8464 para lamotrigina. En comparación con las madres no expuestas, las madres expuestas al topiramato tuvieron una mayor frecuencia de epilepsia, trastorno bipolar, migraña, dolor neuropático, ansiedad, depresión y TDAH. También tuvieron más probabilidades de ser blancas (población MAX-TAF), de haber recibido un diagnóstico de diabetes u obesidad, de consumir tabaco o tener un trastorno por consumo de alcohol o de sustancias, de usar antidepresivos, agentes ansiolíticos u opioides y de acudir con mayor frecuencia a los servicios de atención médica.

Entre 28 952 mujeres con diagnóstico de epilepsia registrado, 1030 tuvieron al menos una dispensación durante la segunda mitad del embarazo para topiramato, 800 para valproato y 4205 para lamotrigina. Entre las mujeres con epilepsia, las características estuvieron más equilibradas entre los grupos.

La mediana de seguimiento fue de 2 años. De los más de 4,2 millones de niños que cumplían los requisitos al nacer, más de 400 000 fueron seguidos durante al menos 8 años.

La incidencia acumulada de TEA a los 8 años de edad entre los niños no expuestos a anticonvulsivantes fue del 1,89 % (IC 95 %: 1,87 a 1,92) en la población completa, en la que la incidencia de TEA pareció ser mayor para todos los anticonvulsivos considerados en relación con el grupo no expuesto. Al restringir la población a las madres con epilepsia, las curvas de incidencia acumulada se superpusieron, excepto para los niños expuestos al valproato, que tenían una mayor incidencia de TEA.

Dentro del grupo con epilepsia materna, la incidencia acumulada bruta de TEA a los 8 años de edad fue:

• del 4,21 % (IC 95 %: 3,27 a 5,16) sin exposición a anticonvulsivos,
• del 6,15 % (IC 95 %: 2,98 a 9,31) con topiramato,
• del 10,51 % (IC 95 %: 6,78 a 14,24) con valproato,
• del 4,08 % (IC 95 %: 2,75 a 5,41) con lamotrigina.

Dentro del grupo con epilepsia materna, los riesgos relativos promedio ponderados en comparación con ninguna exposición a anticonvulsivos fueron 0,96 (IC 95 %: 0,56 a 1,65) con topiramato, 2,67 (IC 95 %: 1,69 a 4,20) con valproato y 1,00 (IC 95 %: 0,69 a 1,46) con lamotrigina.

En comparación con la ausencia de exposición a anticonvulsivos, los cocientes de riesgo asociados con la exposición al valproato en el útero parecieron ser más altos con el uso de dosis más altas (en lugar de más bajas) y más bajos para la exposición solo temprana (en lugar de tardía) en el embarazo, aunque las estimaciones fueron imprecisas. Los análisis con evaluaciones alternativas con respecto a dosis altas o bajas arrojaron resultados similares. En comparación con la monoterapia con lamotrigina, los cocientes de riesgo ajustados fueron 1,22 (IC 95 %: 0,76 a 1,98) para topiramato y 1,79 (IC 95 %: 1,12 a 2,87) para valproato.

Los hallazgos para topiramato, valproato y lamotrigina no cambiaron sustancialmente en los análisis de sensibilidad limitados a mujeres con más de una dispensación al final del embarazo o en el tercer trimestre. Los análisis que aplicaron ponderaciones de censura o excluyeron a niños con malformaciones congénitas importantes también arrojaron resultados similares, al igual que los análisis post hoc con el grupo no expuesto.

En una gran cohorte nacional de díadas madre-hijo en los Estados Unidos, la incidencia de TEA fue mayor entre los niños expuestos al topiramato en la segunda mitad del embarazo que en la población general de niños sin exposición en el útero a anticonvulsivos, pero no en relación con otros niños nacidos de mujeres con epilepsia.

En general, los resultados sugieren que no hay un aumento sustancial del riesgo de TEA después de la exposición prenatal al topiramato o la lamotrigina (grupo de control negativo) y que hay un aumento del riesgo dependiente de la dosis de TEA asociado con la exposición prenatal al valproato (grupo de control positivo).

Dados los conocidos efectos teratogénicos y neurotóxicos fuertes del valproato en el feto, su uso durante el embarazo se restringe a circunstancias excepcionales. Existe una relación dosis-dependiente entre el valproato y las malformaciones y el deterioro cognitivo en niños, pero los riesgos aumentan incluso con el uso de dosis bajas.

En general, no se considera que el topiramato sea una alternativa favorable al valproato en el embarazo, debido al aumento de los riesgos de hendiduras orales y de tamaño pequeño para la edad gestacional. Aunque hay menos datos que informen sobre los riesgos de resultados adversos del desarrollo neurológico después del uso materno de topiramato, un estudio nórdico reciente planteó inquietud al mostrar que la exposición prenatal al topiramato se asoció con un mayor riesgo de TEA, que pareció ser más fuerte con dosis de ≥ 100 mg. De las 246 madres con epilepsia a las que se les recetó topiramato después del último período menstrual, muy pocas tenían recetas más allá del primer trimestre para estimar los efectos del uso al final del embarazo (probablemente, la ventana de exposición etiológicamente relevante para los trastornos del desarrollo neurológico). Aunque existen algunas diferencias en las características entre la cohorte nórdica y la cohorte del presente estudio, no se esperaría que estas expliquen las diferencias en el riesgo de TEA asociado con topiramato, en particular dado que los riesgos asociados con valproato y lamotrigina fueron similares en los dos estudios.

El presente estudio combinó dos cohortes nacionales de madres-niños con seguro médico para obtener una muestra representativa de la población estadounidense, consideró exposiciones que se extendieron hasta la segunda mitad del embarazo y controló los factores de confusión. Sin embargo, presenta algunas limitaciones. A pesar de la gran cantidad de embarazos, una proporción sustancial de niños se perdió durante el seguimiento a los 8 años de edad. Sin embargo, el tamaño de la cohorte siguió siendo grande y no se afectaron las estimaciones.

Al menos parte de la asociación cruda entre los anticonvulsivos y el TEA se debe a la confusión por indicación. En estudios previos, el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico entre los hijos fue sistemáticamente mayor en las subpoblaciones de mujeres con epilepsia. En el presente estudio, la epilepsia también se asoció con un riesgo elevado de diagnóstico de TEA en los niños y con todos los anticonvulsivos. El control de la indicación del uso de anticonvulsivos y el ajuste de otros factores de confusión cambiaron las estimaciones de la razón de riesgo a nulo para topiramato y lamotrigina, mientras que se mantuvo un mayor riesgo para valproato.

Es posible que haya algún factor de confusión residual, por ejemplo, por factores para los que no había datos o para los que los datos pueden haberse clasificado incorrectamente. Sin embargo, debido a que la corrección de estos factores tendería a mover las razones de riesgo hacia abajo, la confusión residual no explicaría los resultados para topiramato. Además, en estudios clínicos que incluyeron ajuste para coeficiente intelectual materno y tipo de epilepsia, los niños con exposición prenatal a valproato aún tenían puntajes de coeficiente intelectual más bajos que los niños no expuestos y tenían más rasgos autistas.

Los riesgos diferenciales entre los medicamentos anticonvulsivos pueden explicarse por la confusión de las características asociadas tanto con la elección del medicamento como con el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en el niño. Por ejemplo, el valproato se usa con más frecuencia para la epilepsia generalizada y es utilizado por mujeres en edad fértil solo si su epilepsia es refractaria a otros anticonvulsivos. Sin embargo, ni el tipo de epilepsia materna ni el tipo y la frecuencia de las crisis se asociaron con un desarrollo infantil más deficiente en la mayoría de los estudios, aunque hay algunas excepciones.

Las razones del mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en los niños cuando la madre recibe tratamiento con anticonvulsivos no están bien delineadas. Las explicaciones pueden incluir una disposición genética compartida para la indicación neuropsiquiátrica materna y el trastorno del niño, un efecto de la enfermedad materna durante la infancia en el desarrollo del niño, o una vigilancia o diagnóstico diferencial de los trastornos del desarrollo neurológico cuando la madre utilizó anticonvulsivos durante el embarazo y las evaluaciones no son ciegas. El valproato puede interferir con la neurotransmisión crucial para la migración y diferenciación celular o puede inducir apoptosis neuronal durante el período de sinaptogénesis. La exposición prenatal a anticonvulsivos tradicionales se ha asociado con un volumen cerebral reducido, lo que proporciona una base anatómica para el deterioro cognitivo. Además, los efectos de los anticonvulsivos sobre los neurotransmisores que utilizan las células embrionarias durante la organogénesis también pueden desempeñar un rol en la causa de malformaciones estructurales. Un mecanismo causal común para la teratogenicidad y la neurotoxicidad fetal explicaría por qué el valproato conlleva los mayores riesgos para ambos. También podría predecir algunos efectos neurotóxicos del topiramato, dado su menor potencial teratogénico.

En este amplio estudio de cohorte, la incidencia de TEA fue mayor entre los niños expuestos prenatalmente a anticonvulsivos que en la población general. Sin embargo, después del ajuste por indicación, la asociación se atenuó sustancialmente para el topiramato y la lamotrigina, mientras que se mantuvo un riesgo mayor dependiente de la dosis para el valproato.

El uso materno de medicación anticonvulsiva durante el embarazo conlleva riesgos muchas veces dependientes de la dosis para la descendencia. Estos riesgos implican desde malformaciones producto del efecto teratogénico de estos medicamentos, hasta alteraciones del desarrollo neurológico, incluyendo TEA, que pueden afectar la evolución física e intelectual del niño a corto y largo plazo.

Debido a estas posibles asociaciones, es fundamental ajustar el uso de medicamentos anticonvulsivos en mujeres en edad fértil y gestantes en base a su patología de base, con la menor dosis posible para controlar el cuadro, y optando por el medicamento con más seguridad farmacológica dentro de las posibilidades terapéuticas.