Células metastásicas en el cerebro (en verde) rodeadas por astrocitos reactivos (en blanco); algunos con STAT3 activado (núcleo en rojo). Los astrocitos reactivos con STAT3 activo ayudan a las células tumorales a desarrollarse en el cerebro, modificando la inmunidad local. /FOTO: CNIO

Podría ser una historia de espías, traiciones, malos y héroes, pero no... Es la realidad, y puede ser prometedora.  Empecemos por el principio: casi todos los tipos de cáncer pueden hacer metástasis en el cerebro: las células tumorales migran desde su ubicación original por medio de la sangre o del sistema linfático, y en el cerebro  empiezan a multiplicarse. Casi todos; pero a los que más les seduce ese viaje son, según la American Cancer Society, el cáncer de pulmón, el de mama y el melanoma.

En España, desde 2018, un equipo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, conducido por Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral, trabaja para describir y tratar de eliminar uno de los trucos del cáncer para lograr sus objetivos: recluta para sus filas un tipo de astrocitos, que son células gliales (para decirlo sencillo, células “de apoyo”) del sistema nervioso. Se llaman así porque tienen forma de estrella, y no solo son las células no neuronales más numerosas del cerebro, sino que son esenciales para que este funcione bien: mantienen las células nerviosas en su lugar; las ayudan a desarrollarse y a funcionar correctamente; les proporcionan a las neuronas las proteínas que favorecen su supervivencia… y las defienden, entre otras funciones.

Pero el cáncer es un maestro de la mutación: no solo altera tejidos y las transforma en tumores; también es un campeón a la hora de “reclutar” otras células y transformarlas en cómplices. Así, algunos tipos de astrocitos comienzan a actuar a favor del tumor creando una barrera química que impide la acción del sistema inmune, incluso cuando se está aplicando inmunoterapia. Y –encontró el equipo de Valiente- los efectos de es “reclutamiento” ayudan a explicar por qué.  Concretamente, descubrieron que los astrocitos “traicioneros” producen una molécula inmunosupresora, llamada TIMP1, que impide que las células de defensa, en particular un tipo de linfocitos llamados CD8, ataquen el tumor.

Entonces empezaron a estudiar los distintos tipos de astrocitos y encontraron que, en este grupo (cuyo nombre científico no es, claro, “traicioneros”, sino reactivos) se activa el gen TAT3, cuya conexión con la metástasis cerebral ya era conocida. Con estos datos se pusieron a buscar soluciones y crearon  METPlatform, una plataforma de cribado que permite probar múltiples fármacos y sus combinaciones en muestras de biopsias de pacientes, y así evaluar, al mismo tiempo, cómo reaccionan cientos de compuestos sobre las células metastáticas en su lugar de acción, en este caso, el cerebro.

“Esta estrategia nos permite evaluar medicamentos experimentales, pero también fármacos  ya en uso para otro tipo de patologías, ligadas o no al cáncer”, explicaba Valiente en 2018. Así fue como encontraron que la silibinina, cuya capacidad antitumoral había sido establecida por Joaquim Bosch, jefe de la Unidad de Cáncer de Pulmón del Instituto Catalán de Oncología (ICO-IDIBGI) de Girona y autor también del estudio de 2018, era capaz de inhibir la producción de TIMP1. “En 2016 habíamos reportado respuestas cerebrales en dos pacientes sin más opciones de tratamiento al recibir silibinina, pero desconocíamos cómo funcionaba. Gracias al presente trabajo, liderado por el grupo de Valiente, hoy entendemos su mecanismo de acción a nivel cerebral”, contaba por su parte Bosch.

Lo que hallaron es que la silibinina tiene la capacidad de bloquear el gen TAT3. Y, luego de obtener buenos resultados bloqueándolo en ratones, armaron una cohorte de 18 personas con carcinoma de pulmón y metástasis cerebrales en los que se autorizó el uso compasivo de este fármaco en combinación con el tratamiento estándar. La respuesta fue muy buena: el 75% reaccionó positivamente a nivel de las metástasis cerebrales; tres de ellos (20%) lograron una respuesta total, y 10 (55%) una respuesta parcial. La supervivencia media se situó en 15,5 meses, mientras que en el grupo control (pacientes con tratamiento estándar atendidos en la misma institución entre 2015 y2016) había sido de cuatro meses. Sin embargo, hacía falta tener muchos más datos para poder incorporar el hallazgo a la clínica, y el financiamiento no fue fácil de conseguir.

Pasaron los años, y la silibinina sigue dando sorpresas interesantes: su efectividad se está probando ya en un ensayo clínico en fase II como monoterapia en casos de cáncer de pulmón y cáncer de mama con metástasis en el cerebro, pero los investigadores han publicado recientemente nuevos datos que muestran que su papel podría ser incluso más interesante en combinación con inmunoterapia. “Ello aumentaría la potencia de la estrategia terapéutica y facilitaría su incorporación a los protocolos clínicos”, dice Valiente y añade: “ya hay un ensayo clínico en marcha para probar su eficacia terapéutica en metástasis cerebral. Esperamos tener los resultados en 2025”. Pero los datos ya han sido suficientes como para que les hayan publicado los resultados actuales en la revista Cancer Discovery.

Estos avances son claves. “Hace 10 o 15 años el diagnóstico de una metástasis cerebral era una sentencia de muerte. Los pacientes ni siquiera podían tener acceso a algún ensayo clínico, porque estos excluían de manera activa a cualquier paciente con metástasis cerebral”, recuerda Valiente, y señala que aún en la actualidad las personas con metástasis cerebral avanzada, es decir, las que perciben los síntomas de la metástasis, no responden bien a la inmunoterapia, de modo que la combinación con la silibinina  abre grandes esperanzas.

Pero eso no es todo: haber descubierto que los astrocitos pro-tumorales producen TIMP1, y que esta proteína interviene en la inhabilitación de las células defensivas que deberían acabar con las células cancerígenas permite usar su presencia como un biomarcador  para diagnóstico más temprano-explica Neibla Priego, primera firmante del artículo-, porque en los pacientes con metástasis cerebral se secreta en cantidades significativamente más altas en el líquido cefalorraquídeo”.

Y, como si fuera poco, todos estos años de investigación significan un gran avance para el conocimiento básico. “Hasta ahora no se había considerado los astrocitos como inmunomoduladores, ni en estudios generales ni, desde luego, en relación con los tumores cerebrales. Nuestra investigación no es solo innovadora desde el punto de vista clínico, también lo es, y mucho, para el avance del conocimiento científico”, subraya, no sin justificado orgullo, Valiente.