El microbioma humano incluye todos los microbios que se encuentran sobre y dentro del cuerpo humano, y está estrechamente asociado con diferentes dimensiones de la salud individual. Se ha estimado que la cantidad de bacterias en el cuerpo es del mismo orden que la cantidad de células vivas.
Durante las últimas dos décadas, el interés y la comprensión del papel del microbioma humano en la fisiología del huésped ha crecido considerablemente, desde la investigación descriptiva hacia el conocimiento molecular.
En este sentido, el microbioma intestinal regula el metabolismo y la fisiología del huésped, participando en la digestión y la disponibilidad de nutrientes, y modulando las respuestas inmunitarias. Asimismo, la composición del microbioma está influenciada por factores genéticos y ambientales, incluida la dieta, que se considera un regulador clave del microbioma intestinal. Por lo tanto, el microbioma se ha desarrollado como un factor central en la enfermedad y la salud humana, y la literatura emergente indica implicaciones significativas para afecciones como la diabetes tipo 2 o las enfermedades cardiovasculares.
En el contexto del cáncer, las intrincadas relaciones con el microbioma humano (también conocidas como oncobiosis) han sido reconocidas como contribuyentes clave para el desarrollo de la enfermedad, así como moduladores de la eficacia del tratamiento. El oncobioma puede influir en el proceso del cáncer a través de interacciones directas con las células neoplasicas, alteraciones en el microambiente tumoral (TME) o modulación de la respuesta inmune.
Sin embargo, aún persiste una brecha sustancial en la literatura en términos de las relaciones entre los microbios y el cáncer. Por tanto, esta revisión resume la evidencia actual sobre el microbioma relacionado a patologías oncológicas.
| Antecedentes del cáncer: prevalencia y panorama fisiopatológico |
Las últimas estimaciones de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC), una rama de la Organización Mundial de la Salud (OMS), destacan el aumento de la incidencia del cáncer en 2022, con 20 millones de casos. Este informe, que abarca 185 países y 36 tipos de cáncer, estima que una de cada cinco personas desarrollará cáncer en su vida. El número de casos de cáncer en 2050 será de más de 35 millones (un aumento del 77 %).
Es difícil definir cómo se inicia la célula neoplásica. Al parecer, es el resultado de dos eventos celulares principales:
- Cambios genéticos o epigenéticos en algunos genes implicados en vías de señalización supresora/oncogénica, y la posterior formación de clones malignos.
- La inflamación crónica modifica el microambiente y las funciones de las células circundantes, lo que sugiere varias vías de inflamación que pueden estar regulando la iniciación de la célula neoplásica.
En esta línea, las células tumorales pueden desarrollar una resistencia inmunitaria adaptativa que desactiva vigorosamente una respuesta antitumoral eficaz por parte del sistema inmunitario. El pronóstico y la supervivencia están fuertemente asociados con el estadío de la enfermedad.
En estos intrincados procesos, se ha observado que el estado funcional y la composición del tejido tumoral pueden variar considerablemente entre pacientes. Esto está influenciado por factores como el género, la edad, el índice de masa corporal, el estilo de vida y el microbioma.
| Cáncer y microbioma |
Aparte de las bacterias, una cantidad sustancial de virus colonizan el intestino humano y se los conoce colectivamente como el viroma intestinal. Los virus eucariotas y procariotas comprenden el viroma humano, que incluye virus que infectan células, virus que infectan microbios (incluidas bacterias, hongos y arqueas) y virus que se originan en plantas.
En comparación con los virus eucariotas, los fagos intestinales humanos (también llamados bacteriófagos y virus bacterianos) constituyen aproximadamente el 90 % del viroma intestinal (fagoma), mientras que la abundancia de fagos de ARN es significativamente menor. Además, una gran cantidad de hongos residen en el tracto gastrointestinal, conocidos colectivamente como el micobioma. Se ha demostrado que los hongos intestinales están involucrados causalmente en el ensamblaje del microbioma y el desarrollo del sistema inmunitario.
Cada tipo de tumor tiene un microbioma diferente. Las bacterias intratumorales, que son en su mayoría intracelulares, existen tanto en las células inmunes como en las neoplásicas.
Se ha demostrado que el microbioma presente en los tejidos locales restringe el desarrollo del cáncer, especialmente al afectar el sistema inmunitario del huésped o las células cancerosas, pero también al impactar en la eficacia de las terapias contra el cáncer. Sin embargo, algunos microorganismos, que pueden considerarse patógenos infecciosos y factores de riesgo potencialmente modificables, pueden ser perjudiciales para la salud de los seres humanos. Por ejemplo, se ha estimado que 25 casos de cáncer por cada 100 000 personas-año fueron casos de cáncer atribuibles a infecciones en 2018, siendo Helicobacter pylori, virus de la hepatitis B y C y virus del papiloma humano (VPH) las causas principales.
A nivel intratumoral, los microorganismos también afectan la efectividad de la quimioterapia tumoral, siendo un objetivo potencial en el desarrollo de nuevas terapias. La relación entre diferentes microorganismos intrínsecos al huésped y la composición microbiana de un paciente se ha postulado como un elemento clave de los futuros enfoques de la medicina de precisión. Aún se necesita una mejor comprensión del TME y su microbioma asociado, lo que sigue siendo un desafío, debido a la baja biomasa microbiana en los tumores.
| Métodos de diagnóstico, nuevos tratamientos y perspectivas futuras en el estudio del microbioma humano y el cáncer |
Los avances recientes en tecnologías y metodologías "ómicas", como la metagenómica, la metabolómica, la metatranscriptómica, la culturómica y la proteómica, han permitido a los investigadores profundizar en estas relaciones complejas, lo que ha dado lugar a nuevos métodos de diagnóstico, estrategias terapéuticas y perspectivas futuras que tienen el potencial de transformar y mejorar la oncología clínica.
Estos desafíos se pueden abordar descifrando la investigación integral del microbioma (firmas microbianas, funcionalidad, producción de metabolitos, metabolismo de microorganismos e interacción con el huésped). Esto puede afectar la progresión del cáncer de varias maneras: efectos dependientes del contacto (los más conocidos ocurren localmente en la superficie de la mucosa o dentro del TME), efectos independientes del contacto (mediados por metabolitos microbianos y vesículas de membrana externa en circulación) y procesos mediados por la inmunidad.
Las muestras de heces, saliva y plasma son las muestras más utilizadas para estos análisis, lo que hace que esta metodología sea mínima o no invasiva para la detección del cáncer. Esta característica mejora su utilidad como herramienta de diagnóstico.
Esto es especialmente cierto cuando se trata de la facilidad de obtención de las muestras. Si bien el microbioma fecal es la primera opción para identificar biomarcadores de diagnóstico para el cáncer colorrectal, las muestras de saliva también se han asociado con una amplia gama de cánceres, como el oral, pancreático, pulmonar e incluso colorrectal. La detección de cáncer fuera del tracto aerodigestivo, como el de mama, ovario, próstata o cerebro, es posible utilizando plasma, un método más reciente con un interés creciente.
Un metanálisis de 969 metagenomas fecales reveló una precisión alta y constante en las firmas predictivas del microbioma para el cáncer colorrectal en múltiples conjuntos de datos, lo que mejora la credibilidad de los biomarcadores del microbioma reproducibles y los modelos predictivos precisos de la enfermedad que pueden respaldar las pruebas de pronóstico clínico del cáncer. Por el contrario, un estudio reciente que utilizó el perfil cuantitativo del microbioma basado en la secuenciación de la amplicón del ARN ribosomal 16S, no se asociaron significativamente con los grupos de cáncer colorrectal. La complejidad de estos estudios requiere metodologías rigurosas y bien descritas para garantizar la reproducibilidad y avanzar en el campo.
Esto destaca que, si bien la investigación del microbioma del cáncer es prometedora, es necesario un perfeccionamiento continuo. La precisión, la coherencia y la prevalencia de estos biomarcadores durante diferentes tratamientos del cáncer, así como su comportamiento junto con terapias complementarias como los antibióticos, comprenden otro paso desafiante que debe resolverse antes de la implementación clínica. Aunque estas técnicas son prometedoras para la detección del cáncer en etapa temprana y reducen la necesidad de procedimientos de diagnóstico invasivos, es probable que los diagnósticos basados en el microbioma complementen los métodos existentes, como las biopsias y las imágenes, en lugar de servir como enfoques independientes en el futuro cercano.
El microbioma tumoral es específico de cada órgano y existen varias relaciones entre los microbios y el cáncer. Cada tipo de cáncer altera la composición del microbioma tisular y del microbioma intestinal. Es posible que estos procesos contribuyan a la progresión o el desarrollo del cáncer. Se podrían desarrollar modelos con alta sensibilidad y especificidad y desarrollar terapias nuevas y personalizadas identificando los mecanismos, las interacciones y los biomarcadores subyacentes.
Se espera que la exploración y la colaboración continuas mejoren los resultados de los pacientes y brinden nuevas esperanzas para la lucha contra el cáncer. A medida que se desarrolle este campo, serán posibles tratamientos más personalizados y efectivos, lo que representa un avance significativo en la oncología médica.
