El cáncer de cuello uterino (CCU) es el cuarto cáncer más común entre las mujeres de todo el mundo y una de las principales causas de muerte por cáncer en los países en desarrollo. En los países desarrollados, la incidencia y la mortalidad son menores, debido a la disponibilidad de pruebas de detección y a la vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH). Sin embargo, en EE. UU., ciertas poblaciones tienen una mayor incidencia, incluidas las personas inmunodeprimidas y las que viven en comunidades con niveles más elevados de pobreza.

Por otra parte, los estudios sugieren que la proporción de pacientes estadounidenses que están al día con las pruebas de detección de CCU ha disminuido en los últimos años: del 86 % en 2005 al 77 % en 2019, con tasas más bajas en mujeres no blancas, seguro médico insuficiente, de procedencia rural y no heterosexuales. La infección por VPH oncogénico de alto riesgo persistente, en particular los subtipos 16 y 18, causa casi todos los casos de CCU. Afortunadamente, la gran mayoría de las infecciones cervicales por VPH son transitorias.

Los factores de riesgo de una infección persistente por VPH incluyen la infección por subtipos oncogénicos, la edad avanzada, la inmunosupresión, el tabaquismo y, posiblemente, otras infecciones de transmisión sexual. Aunque no está claro si esto es correlación o causalidad.

Cuando la infección cervical por VPH persiste, la progresión de la infección inicial a la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y, finalmente, al cáncer invasivo, demora años. La detección del CCU puede encontrar cambios precancerosos. El tratamiento de estos precursores puede prevenir el desarrollo del cáncer invasivo. 

Debido a que la citología por sí sola tiene una sensibilidad menor para las lesiones precancerosas y el cáncer que las pruebas basadas en el VPH (es decir, la prueba primaria del VPH o la prueba conjunta), la citología por sí sola debe repetirse cada 3 años, mientras que la prueba basada en el VPH puede repetirse cada 5 años.

La prueba primaria del VPH es un método de detección más eficiente que la prueba conjunta, pero no está disponible universalmente. Actualmente, solo hay 2 pruebas primarias de VPH aprobadas por la FDA de EE. UU., por lo que los médicos deben asegurarse de que se utilice un ensayo aprobado. Las recomendaciones de detección para mujeres con riesgo promedio varían según la organización profesional.

Normalmente, se utilizan las pautas del Grupo de Trabajo del US Preventive Service, de 2020, o la guía de la American Cancer Society para pacientes con riesgo promedio. Se destaca que ambas guías recomiendan seguir las pautas de detección específicas por edad para todas las pacientes con riesgo promedio, independientemente del estado de vacunación contra el VPH o la actividad sexual.

Ambas guías señalan que no hay ningún beneficio significativo en continuar con la detección de pacientes >65 años y que han recibido una detección adecuada previa, sin antecedentes en los últimos 25 años de CIN2, CIN3, adenocarcinoma in situ o cáncer invasivo (denominados colectivamente CIN2+).

Las pacientes que han sido intervenidas con una histerectomía total (con extirpación del cuello uterino) por indicaciones benignas, sin antecedentes de CIN2+ en los últimos 25 años, también pueden interrumpir la detección. Las pacientes que han sido sometidas a una histerectomía con conservación del cuello uterino (histerectomía subtotal o supracervical) deben continuar con los controles, según las pautas para pacientes de riesgo promedio o alto, según sea clínicamente apropiado. 

Para las pacientes con riesgo promedio, los médicos deben utilizar las pautas de consenso para el manejo basado en el riesgo de ASCCP de 2019 (2019 American Society of Colposcopy and Cervical Pathology) para interpretar los resultados del VPH y la citología, y decidir los próximos pasos apropiados.

La ASCCP ha creado una aplicación web de pautas de manejo (https://app.asccp.org) que está disponible de forma gratuita. Estas pautas se basan en el principio de “igual manejo para igual riesgo” y, por lo tanto, se sigue un enfoque basado en el riesgo, en lugar de un enfoque basado en los resultados, para determinar el manejo. 

El riesgo se estima utilizando los resultados de detección actuales y los resultados de detección previa, más una biopsia colposcópica (si se conoce), al tiempo que se consideran factores personales, como la edad y la frecuencia de detección.

Las decisiones se basan en si el riesgo inmediato de CIN3+ (CIN3, adenocarcinoma in situ o cáncer invasivo) es ≥4 %. Este nivel de riesgo requiere un manejo adicional, que normalmente requiere la participación de ginecología o ginecología-oncología para la colposcopia o tratamiento. Si el riesgo es <4 %, entonces la herramienta analiza el riesgo a 5 años de CIN3+ para determinar el intervalo de vigilancia (por ejemplo, repetir la detección en 1, 3 o 5 años). Estas pacientes pueden seguir siendo monitoreadas en un entorno de atención primaria. 

> ¿A quién considerar de alto riesgo?

Las personas que tienen antecedentes de VIH, trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas, lupus eritematoso sistémico, tratamiento inmunosupresor, exposición intrauterina al dietilestilbestrol (DES), displasia cervical de alto grado o cáncer del tracto genital inferior relacionado con el VPH, o que no han recibido pruebas de detección suficientes o que nunca se las han hecho, tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer cervical invasivo.

Como tales, existen distintas recomendaciones de detección y tratamiento para estas personas. Las recomendaciones de detección del cáncer cervical para pacientes inmunodeprimidas pero VIH negativas son limitadas, debido a la falta de evidencia de calidad.

Tras una revisión bibliográfica detallada, Moscicki et al. publicaron guías para la detección del CCU en mujeres inmunodeprimidas sin infección por VIH y determinaron que las siguientes poblaciones de pacientes que reciben tratamiento inmunosupresores tienen mayor riesgo de desarrollar CCU, en comparación con la población general:

• Trasplante de órgano sólido.

• Trasplante de células madre hematopoyéticas.

• Lupus eritematoso sistémico (independientemente del estado de tratamiento).

• Enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea.

Cabe señalar que este grupo halló que las pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen mayor riesgo de desarrollar displasia cervical y cáncer, independientemente del estado de su tratamiento. El mecanismo subyacente no está claro, pero se postula que se debe a un mayor riesgo de infección por VPH, debido a una desregulación inmunitaria subyacente.

 > Infección por VIH

Las pautas actuales de detección y tratamiento del US Departament of Health and Human Services y la guía de cribado y manejo del National Institutes of Health Office of AIDS Research pueden resumirse en que la detección del CCU debe comenzar en el momento del diagnóstico inicial de VIH, pero no antes de los 21 años. La prueba de detección recomendada es la citología (Pap). Este método se realiza a mujeres <30 años y anualmente, durante un total de 3 años. Si 3 pruebas Pap consecutivas son normales, se recomienda continuar cada 3 años.

Las personas ≥30 años que viven con VIH deben ser examinadas con citología, utilizando únicamente el enfoque detallado anteriormente o con pruebas conjuntas cada 3 años para continuar a lo largo de la vida de la persona (y no, como en la población general, finalizar a los 65 años). La prueba primaria del VPH no está aprobada para su uso en pacientes con VIH, ya que no ha sido validada en esta subpoblación.

Las pacientes con VIH también tienen mayor riesgo de otros cánceres asociados al VPH. En el momento de la detección del CCU, se deben examinar cuidadosamente los genitales y la región perianal para detectar signos visuales de verrugas o cáncer invasivo. Si una paciente con VIH es intervenida con una histerectomía total por enfermedad benigna y no tiene antecedentes de CIN2+, entonces no es necesario realizar pruebas de detección de rutina continuas para CCU. Sin embargo, las mujeres con antecedentes de CIN2+ tienen mayor riesgo de cáncer vaginal y vulvar y deben ser seguidas con un Pap anual.

Después de una histerectomía, algunos prestadores realizan pruebas de detección más frecuentes o reanudan las pruebas de detección para enfermedad, si el VIH está mal controlado o comienza a progresar (por ejemplo, aumento de la carga viral, descenso del nivel de CD4, nueva infección oportunista). Sin embargo, no existen recomendaciones actuales en torno a esta práctica.

Las personas con VIH tienen mayor riesgo de CIN3+ con anomalías de bajo grado en la citología. Como tal, independientemente de la edad, se recomienda la colposcopia para células escamosas atípicas positivas al VPH de significado indeterminado y todos los resultados de citología de lesión intraepitelial escamosa de bajo grado o peor, independientemente de los resultados de la prueba del VPH (si se completó). En general, el tratamiento para CIN en pacientes con VIH debe manejarse de acuerdo con las recomendaciones de ASCCP. 

 > Terapia inmunosupresora

Según la ASCCP, las pacientes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas, lupus eritematoso sistémico (independientemente del tratamiento) y enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea en terapia inmunosupresora, deben seguir la guía de detección y manejo del Department of Health and Human Services de EE. UU (USDHHS) para personas con VIH.

Las pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea que no estén en terapia inmunosupresora o sufran diabetes mellitus tipo 1 deben seguir las pautas de detección para personas con riesgo promedio. Las que han recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas y desarrollan enfermedad de injerto contra huésped genital o enfermedad de injerto contra huésped genital crónica deben reanudar el estudio citológico cervical anual hasta obtener 3 resultados normales consecutivos o repetir la prueba conjunta inicial (si tienen ≥30 años).

> Trasplante

Las guías de detección para pacientes trasplantados difieren entre las diferentes organizaciones. La American Society of  de Trasplantation (AST) recomienda la detección con Pap o la prueba conjunta cada 6 meses durante el primer año después del trasplante de órgano sólido, para continuar anualmente de manera indefinida si las primeras pruebas son negativas, aunque esto ha sido señalado como una recomendación débil basada en evidencia de baja calidad.

La AST sugiere hacer las pruebas cada 6 meses durante 1 año después del tratamiento por rechazo. Esta guía también recomienda que las receptoras de trasplantes reciban pruebas de detección con la misma periodicidad que las mujeres con infección por VIH, de acuerdo con ASCCP y Moscicki et al.

Un estudio que modeló la aplicación de los intervalos de detección del USDHHS para mujeres con VIH a pacientes con trasplante de órganos sólidos hallaron que más de dos tercios podrían haber calificado de manera segura para extender la detección a cada 3 años después de 3 resultados consecutivos de pruebas citológicas benignas anuales.

> Enfermedades autoinmunes

Cabe destacar que hay otros grupos de pacientes inmunodeprimidos, no específicamente enumerados anteriormente, que también pueden justificar una detección más intensiva. Por ejemplo, la guía de detección del CCU del Consejo del Cáncer de Australia recomienda considerar la detección basada en el VPH cada 3 años para pacientes que están bajo terapia inmunosupresora para enfermedades autoinmunes, como la neuromielitis óptica o la sarcoidosis, así como para pacientes con inmunodeficiencia congénita.

Sin embargo, no existen recomendaciones definitivas para pacientes con otras enfermedades autoinmunes, ya que en estas poblaciones los datos son limitados. Por lo tanto, los médicos pueden considerar la posibilidad de compartir la toma de decisiones con las pacientes con inmunosupresión activa para el tratamiento de enfermedades autoinmunes no consideradas específicamente por las guías actuales, ya que puede ser razonable seguir las recomendaciones de detección para personas con VIH.

Después de un diagnóstico citológico o histológico de alto grado (lesión intraepitelial escamosa de alto grado o CIN2, CIN3 o adenocarcinoma in situ), las pacientes requieren tratamiento seguido de mayor vigilancia a corto y largo plazo, según las pautas de consenso de manejo basado en el riesgo de 2019 de la ASCCP. Las pacientes que fueron intervenidas con histerectomía total deben reccibir 3 pruebas anuales para VPH.

Las pacientes tratadas con escisión (por ejemplo, conización láser o con bisturí frío, procedimiento de escisión electroquirúrgica en asa) o ablación (por ejemplo, crioterapia, láser de dióxido de carbono o ablación térmica), con el cuello uterino en su lugar, también deben hacerse pruebas basadas en VPH a los 6 meses, continuando luego cada año hasta obtener 3 pruebas basadas en el VPH normales consecutivas. Luego, las pacientes pueden ingresar a vigilancia a largo plazo con pruebas basadas en el VPH cada 3 años durante un mínimo de 25 años, incluso después de los 65 años.

Se debe tener en cuenta que estas pacientes nunca deben volver a realizarse pruebas con intervalos de 5 años. Si una paciente llega a los 65 años y ha completado el intervalo de detección recomendado de 3 años durante 25 años, entonces el médico puede tomar una decisión compartida para determinar la necesidad de realizar pruebas de detección continuas.

Aproximadamente, el 20 % de los CCU se producen en pacientes >65 años. Los estudios de población a largo plazo sugieren un aumento persistente de 2 veces el riesgo de CCU después del tratamiento de una lesión intraepitelial escamosa de alto grado histológico que continúa durante al menos 25 años y parece ser mayor para pacientes >50 años.

Como el riesgo de CCU parece permanecer por encima de los niveles generales de la población, la detección continua es aceptable, siempre que la paciente se mantenga en buen estado de salud. Por el contrario, se recomienda interrumpir la detección si una paciente tiene una expectativa de vida limitada.

> VIH y displasia cervical

Las pacientes con VIH y antecedentes de una lesión intraepitelial escamosa de alto grado generalmente deben someterse a un tratamiento seguido de una mayor vigilancia a corto y largo plazo según las pautas de la ASCCP, con la prueba conjunta, ya que la prueba primaria de VPH no está aprobada para pacientes con VIH.

La vigilancia debe continuar durante toda la vida, independientemente de la elección del tratamiento (es decir, incluso si se trata con histerectomía total). La NIC recurre con mayor frecuencia en las pacientes con VIH. El riesgo de recurrencia puede correlacionarse con el grado de inmunosupresión. Como tal, algunos médicos realizan un seguimiento más frecuente en las pacientes con VIH, en particular, en aquellas con enfermedad mal controlada, aunque no existen recomendaciones actuales para esta práctica. 

Las pacientes con cáncer invasivo del tracto genital inferior (cáncer de vulva, vagina o cuello uterino) asociado con el VPH que han recibido con éxito un tratamiento primario, aún tienen un riesgo mayor, no solo de recurrencia local de la enfermedad, sino también de otras neoplasias malignas relacionadas con el VPH. 

Aunque la estrategia de vigilancia óptima para estas pacientes aún no se ha establecido, se recomienda un seguimiento oncoginecológico estrecho con una evaluación completa de las áreas susceptibles a la infección por VPH, incluida la vulva, la vagina, el cuello uterino y la región perianal, mediante inspección visual, espéculo, examen bimanual y rectovaginal. Aunque los datos todavía no son concluyentes, también se recomienda una evaluación citológica anual de por vida.

En el momento del diagnóstico de cáncer anal, se recomienda que las pacientes reciban adicionalmente pruebas de detección de CCU si no están al día, dada la frecuente asociación de la infección anorrectal por VPH con la infección por VPH del cuello uterino. Sin embargo, no existen recomendaciones específicas para aumentar la frecuencia de las pruebas de detección del CCU en personas que han completado el tratamiento primario para cáncer anal. En la actualidad, estas personas pueden seguir las pautas de detección para personas con riesgo promedio.

> Exposición al DES

Antes de 1971, millones de mujeres estaban expuestas en el útero al DES que se les administraba a las madres para prevenir complicaciones del embarazo. Varios resultados adversos han sido vinculados a esta exposición, incluido un mayor riesgo de desarrollar adenocarcinoma de células claras vaginal y cervical, una forma rara de cáncer cervical no relacionada con la infección por VPH de alto riesgo, así como precursores de cáncer cervical y vaginal (lesiones intraepiteliales escamosas o CIN).

Históricamente, a las pacientes expuestas al DES se les aconsejaba realizar exámenes pélvicos anuales con visualización del cuello uterino y la pared vaginal, con la recolección de muestras de citología del cuello uterino y los 4 cuadrantes de la vagina. Sin embargo, la mayoría de las pautas no abordan específicamente la detección en pacientes que estuvieron expuestas al DES y no hay recomendaciones actualizadas para reflejar los resultados en la población envejecida expuesta al DES. Por otra parte, no existe una guía específica sobre la incorporación de pruebas basadas en el VPH, aparte de la citología.

Para detectar lesiones focales o áreas de crecimiento anormal de tejido, una parte importante del examen para las pacientes expuestas al DES es la palpación y puede proporcionar la única evidencia de adenocarcinoma de células claras.

Durante la inspección, el espéculo debe rotarse suavemente, a medida que se retira para evaluar completamente toda la pared vaginal. La colposcopia ya no se recomienda como parte de la detección de rutina, pero debe usarse para realizar el seguimiento de cualquier citología anormal.

Cuando se informa una citología anormal, puede ser útil consultar a un ginecólogo con experiencia en la evaluación de pacientes expuestas al DES. No existen recomendaciones claras sobre cuándo suspender la detección. Sin embargo, puede ser razonable continuar con la detección anual mientras la paciente esté interesada en el tratamiento, en caso de detectarse el cáncer. 

La mayoría de los casos de cáncer cervical invasivo se producen en personas que no fueron examinadas adecuadamente, nunca fueron examinadas o no pudieron completar el seguimiento y tratamiento acordes. Por otra parte, en EE. UU,, la incidencia y la mortalidad por cáncer cervical son desproporcionadamente elevadas entre las diversas minorías raciales y étnicas, minorías sexuales y de género, personas con discapacidades, inmigrantes recientes, personas con bajos ingresos, personas sin seguro de salud o con seguro insuficiente, pacientes con servicios médicos insuficientes y poblaciones geográficamente aisladas con acceso limitado a la atención.

Una posible solución prometedora es la toma de muestras de VPH por parte del propio paciente, que fue aprobada recientemente por la FDA de EE. UU. para su uso en el ámbito de la atención médica, y puede ayudar a aumentar la detección de mujeres que tradicionalmente han enfrentado barreras para la atención o experimentado traumas.

Se debe tener en cuenta que en pacientes que nunca han recibido pruebas de detección o que rara vez lo han hecho (definidas como pacientes que no han recibido pruebas de detección en los últimos 5 años) y que no están embarazadas y tienen ≥25 años, se debe considerar un tratamiento acelerado (tratamiento sin biopsia colposcópica previa) para el estudio citológico de las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado positivas para VPH, independientemente del genotipo del VPH.

Al atender a pacientes mayores con una detección previa inadecuada puede ser razonable solicitar pruebas conjuntas para establecer una nueva "línea de base", en lugar de una prueba primaria de VPH o una citología por sí solas.

En las pacientes que no han recibido un cribado previo adecuado o en quienes se desconoce el resultado de cribados previos, la detección del CCU debe continuar más allá de los 65 años. El cribado inadecuado a edades más tempranas o la interrupción del cribado antes de que se hayan cumplido los criterios para la interrupción son factores de riesgo importantes para desarrollar CCU a edades más avanzadas y ser diagnosticado en etapa más avanzada.

En ausencia de antecedentes o confirmación de resultados negativos adecuados de cribado reciente, los médicos deben continuarlo más allá de los 65 años si su expectativa de vida es >10 años, al menos hasta que se confirmen los criterios para la interrupción o más, según la toma de decisiones compartida.

 Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti