No Reino Unido, cerca de 90% das pessoas com diabetes têm diabetes tipo 2 (DM 2), cerca de 8% têm diabetes tipo 1 (DM 1) e quase 2% têm outras formas de diabetes.

• Em geral, O DM 1 ocorre em pacientes jovens e magros com sintomas marcantes de poliúria, polidipsia, perda de peso e cetoacidose diabética (CAD).

• O DM 2 geralmente afeta pessoas mais velhas, com sobrepeso e, em geral, são inicialmente tratadas com medicamentos orais.

• Diabetes juvenil de início tardio (MODY, em inglês): quando a apresentação é atípica, outras formas de diabetes devem ser consideradas, por exemplo, a MODY em uma pessoa jovem e magra com hiperglicemia leve e uma grande história familiar de diabetes diagnosticada em idade precoce.

• Diabetes latente autoimune do adulto (LADA): Em adultos magros de meia-idade com hiperglicemia, o LADA deve ser considerado. Se o paciente não for branco e tiver excesso de peso, deve-se suspeitar de diabetes com tendência a CAD

MODY é um grupo de doenças monogênicas de células ß, também conhecidas como diabetes monogênica.

É caracterizada por início precoce (geralmente <25 anos), transmissão autossômica dominante, ausência de marcadores autoimunes, ausência de resistência à insulina e independência à insulina.

Estima-se que represente 1% a 2% dos pacientes com diagnóstico de diabetes e, no Reino Unido, a prevalência de MODY é estimada em 108 casos/milhão. No entanto, pode ser uma subestimativa significativa e esses números não são considerados precisos até que os estudos de rastreamento sejam realizados na população em geral. As mutações mais comuns são fator nuclear de hepatócitos 1 alfa (HNF1α; 52%), glucoquinase (GCK; 32%) e HNF4α (10%).

> Gene do fator nuclear 1-alfa do hepatócito

Anteriormente denominado MODY3, as mutações no gene HNF1α no cromossomo 3 estão associadas a um defeito progressivo na secreção de insulina. Essas mutações também resultam em um baixo limiar renal para glicose e, portanto, os portadores dessas mutações têm glicosúria.

Pessoas com MODY HNF1α podem desenvolver complicações micro e macrovasculares, como visto em DM 1 e DM 2 e, por outro lado, têm um maior risco de mortalidade cardiovascular. Eles são extremamente sensíveis às sulfonilureias, com as quais costumam manter um excelente controle glicêmico por anos, embora alguns pacientes eventualmente necessitem de terapia com insulina.

> Gene da glucoquinase

Anteriormente denominado MODY2, o gene GCK está localizado no cromossomo 7. Essa mutação resulta em um limiar mais alto para a glicose estimulada pela secreção de insulina. A secreção de insulina permanece regulada e, portanto, a hiperglicemia é geralmente leve e estável. Os pacientes são assintomáticos e a hiperglicemia costuma ser encontrada acidentalmente ou durante a gravidez. Não são observadas complicações microvasculares relacionadas ao diabetes.

Não há grandes estudos avaliando os efeitos macrovasculares de longo prazo, mas os portadores da mutação GCK parecem ter perfis de risco cardiovascular. Nenhum tratamento é necessário fora da gravidez. Durante a gravidez, as mulheres são monitoradas de perto e a insulina é usada ocasionalmente, mas se o feto for macrossômico, a base do tratamento é o parto prematuro.

> Gene do fator nuclear 4-alfa do hepatócito

Anteriormente conhecido como MODY1, o gene HNF4α está localizado no cromossomo 20 e é expresso nas células ß do fígado e do pâncreas. Sua função é regular positivamente a atividade do HNF1α e, portanto, está igualmente associada a uma resposta anormal da secreção de insulina à glicose. Ao contrário do HNF1α, os portadores da mutação HNF4α têm um limiar de glicose renal normal. Semelhante ao HNF1α, os pacientes podem desenvolver complicações micro e macrovasculares; e também são extremamente sensíveis às sulfonilureias.

Os médicos devem suspeitar de MODY se os pacientes forem jovens, tiverem uma forte história familiar de diabetes diagnosticada em uma idade precoce (<30 anos), não apresentarem características que sugiram resistência à insulina e não forem dependentes de insulina.

Essas investigações são úteis para auxiliar no diagnóstico, quando há suspeita clínica: perfil de autoanticorpos negativos [autoanticorpos citoplasmáticos de células das ilhotas (ICA, em inglês), autoanticorpos de descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65), autoanticorpos associados ao insulinoma 2 (IA2), autoanticorpos transportadores de zinco-8 (ZnT8 )] e níveis suficientes de peptídeo C, em comparação com os níveis de glicose no sangue emparelhados.

A proteína C reativa altamente sensível, que está sob o controle transcricional do HNF1α, é menor em pacientes com mutações no HNF1α. Dado seu custo e disponibilidade modestos, ele poderia ser usado como um biomarcador para identificar aqueles com MODY HNF1α. A relação creatinina/peptídeo C urinário também é importante, como uma ferramenta prática para pacientes ambulatoriais nos quais é necessário diferenciar entre MODY HNF1α e MODY HNF4α e T1D com mais de 5 anos de evolução.

Há uma calculadora de probabilidade MODY de uma linha, que pode ajudar a quantificar a suspeita clínica de MODY, e pode ser encontrada em: www.diabetesgenes.org. Em última análise, o diagnóstico é feito por testes genéticos. Os médicos devem encaminhar ao diabetologista ou geneticista clínico. O formulário do teste genético MODY também pode ser encontrado no site correspondente.

LADA é uma condição heterogênea que compartilha características de DM 1 e DM2. Normalmente se apresenta como DM 2, mas está associado à progressão para terapia com insulina precoce. É debatido se LADA é uma entidade separada ou simplesmente parte do espectro DM 1.

Estudos sugerem que o LADA é responsável por 2% a 12% dos casos que aparecem na idade adulta. Em comparação com a DM 2, as pessoas com LADA tendem a ser mais jovens, mais magras e ter um histórico pessoal ou familiar de doenças autoimunes.

As características da síndrome metabólica tendem a estar presentes em uma frequência semelhante ou superior no LADA do que no DM 1.

Possui considerável heterogeneidade e seu fenótipo e características às vezes são indistinguíveis de DM 1 ou DM 2. Acreditava-se que o LADA fosse uma apresentação mais insidiosa do DM 1, mas, ao contrário do DM 1 típico, não se apresenta de forma aguda com CAD ou como uma emergência diabética que requer insulina.

Em geral, ocorre após os 30 anos, independentemente da insulina no momento do diagnóstico, por mais de 6 meses, e presença de autoanticorpos positivos para diabetes.

Uma análise de pacientes inscritos no estudo UKPDS não mostrou diferença significativa nos resultados cardiovasculares em comparação com pacientes com DM 2, após ajuste para fatores de confusão.

Observou-se também que pacientes com LADA apresentam maior risco de complicações microvasculares em relação aos pacientes com DM 2, secundário ao pior controle glicêmico. Portanto, a otimização do controle glicêmico e a prevenção secundária de complicações diabéticas devem ser um aspecto importante no tratamento de LADA.

Conforme mencionado, a positividade para autoanticorpos é uma característica do LADA, dos quais o anticorpo GAD65 é o mais sensível. Até 90% dos pacientes com LADA têm autoanticorpos positivos.

Portanto, o anticorpo GAD65 é um bom anticorpo de triagem, e se ainda houver uma forte suspeita de LADA em um paciente negativo para GAD65, autoanticorpos de outros diabetes devem ser testados. O peptídeo C, como um marcador da produção endógena de insulina, é um auxiliar de gerenciamento útil. Com o LADA, os pacientes tendem a ter um nível baixo, mas ainda detectável.

O tratamento com LADA visa preservar a capacidade de secretar insulina, iniciando com insulina quando apropriado e fazendo a prevenção secundária padrão das complicações diabéticas.

As sulfonilureias podem acelerar o declínio nos níveis do peptídeo C e não são recomendadas para o tratamento de LADA. Uma recente declaração de consenso de um painel internacional de especialistas sugere o uso do peptídeo C para orientar o gerenciamento de LADA.

Os níveis de peptídeo C devem ser medidos ao mesmo tempo que a glicemia e devem estar entre 13,30 mg/mL e 130 mg/mL. Se os níveis de peptídeo C forem <900 mg/mL, um regime de insulina múltipla é recomendado e o paciente deve ser tratado como DM 1. Se os níveis de peptídeo C estiverem entre 900 mg/mL e 2.120 mg/mL, o paciente deve ser tratado como DM 2, evitando o uso de sulfoniluréias.

Os níveis de peptídeo C devem ser repetidos a cada 6 meses. Se os níveis forem> 2.120 mg/ mL, será tratado como DM 2 e as determinações serão repetidas quando o controle glicêmico comprometido for observado.

O diabetes com tendência à cetose é caracterizado por CAD em pacientes que não se enquadram nas características típicas de DM 1. Após o tratamento inicial com insulina e melhora no controle glicêmico, geralmente há uma melhora acentuada na função das células ß, permitindo a descontinuação da terapia com insulina em alguns meses. Nesses pacientes, ocorre redução aguda da secreção e ação da insulina, devido à toxicidade da glicose nas células beta.

O tratamento com insulina pode melhorar a hiperglicemia e a função das células ß e, assim, interromper a necessidade de nova terapia com insulina em alguns meses.

Isso é mais comumente visto em pessoas de etnia não branca, particularmente negros ou afro-caribenhos, com forte predominância do sexo masculino, forte histórico familiar, idade avançada e índice de massa corporal mais alto. Também há uma ligação entre a deficiência de glicose-6 fosfato desidrogenase (uma condição que é prevalente em homens da África Ocidental) e diabetes com tendência à cetose.

É importante reconhecer essa entidade clínica, uma vez que a continuação desnecessária da terapia com insulina pode causar aumento do ganho de peso, hipoglicemia e impacto na qualidade de vida. Por outro lado, o diagnóstico incorreto desses pacientes com DM2 pode negligenciar a importância do controle das cetonas quando estão alteradas.

A CAD deve ser tratada de acordo com os protocolos e todos os pacientes devem receber alta com insulina. Após a alta, a equipe de diabetes deve acompanhar os pacientes, para reavaliar a função das células ß com medidas do peptídeo C e para avaliar a autoimunidade. Eles devem ter um perfil de autoanticorpo negativo.

Os níveis de peptídeo C são geralmente baixos no momento da CAD e aumentam em algumas semanas ou meses. Na maioria dos pacientes com peptídeo C suficiente em comparação com seu nível de glicose, a insulina pode ser interrompida com segurança. Eles podem ser bem controlados com dieta ou metformina por alguns anos, mas podem ter recidiva com CAD. Pacientes com peptídeo C insuficiente em comparação com seu nível de glicose pareado devem continuar a terapia com insulina.

Existem muitas causas secundárias. Embora sejam muito menos comuns, é importante reconhecê-los para que a doença primária possa ser reconhecida com tomografia computadorizada (TC) se houver DM 2 de início recente em idosos, com perda de peso acentuada, anorexia, dor abdominal ou características de insuficiência exócrina.

> Câncer de pâncreas

O câncer de pâncreas raramente pode se apresentar com hiperglicemia devido à disfunção pancreática causada pelo câncer. Considere o rastreamento por TC para câncer de pâncreas se for um novo início de DM 2 em um paciente idoso com perda de peso acentuada, anorexia, dor abdominal ou manifestações do pâncreas exócrino.

> Hemocromatose

A hemocromatose pode se manifestar com hiperglicemia devido ao ferro depositado no pâncreas. Deve haver uma suspeita clínica se houver hiperpigmentação da pele, artralgia, hipogonadismo ou características de doença hepática. Os exames laboratoriais que podem estar associados à hemocromatose são função hepática anormal inexplicável, ferritina sérica elevada e saturações de transferrina elevadas. O diagnóstico será confirmado por testes de mutação do gene HFE. O tratamento do diabetes na hemocromatose é semelhante ao do DM 2 e às vezes também pode ser melhorado com a flebotomia.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti