Se planteó que una nueva clasificación de los antidepresivos existentes con una denominación lógica y epistémica, basada en los mecanismos de acción permitiría, a diferencia de las clasificaciones estándar, instruir rápidamente a los médicos que prescriben antidepresivos, para vincular cada fármaco con las RAMs e interacciones “farmacodinámicas” relevantes.  

Fundamentos científicos para el montaje de la clasificación

1. Mecanismos de acción de los antidepresivos. Los mecanismos de acción de los moduladores antidepresivos monoaminérgicos suelen ser presinápticos e incluyen:

I. Inhibición de monoamino oxidasa (MAO).

II. Inhibición de la recaptación neuronal, relativamente selectiva para SERT (transportador de serotonina), NET (transportador de norepinefrina) o DAT (transportador de dopamina), o de forma no selectiva, principalmente con una doble acción en el SERT y el NET.

III. Antagonismo de autorreceptores α₂ ubicados en las presinápsis.

Con la administración recurrente del antidepresivo, puede ocurrir una reducción en la sensibilidad de los autorreceptores somatodendríticos y presinápticos, con activación sostenida de receptores postsinápticos y vías de señalización que desencadenan acciones neuroplásticas y mecanismos epigenéticos a medio y largo plazo. Estas acciones incluyen cambios en algunas regiones de los circuitos cerebrales involucrados en el procesamiento de información afectiva que concluye con el efecto antidepresivo.

En general, la activación de autorreceptores somatodendríticos inhibe la velocidad de disparo de las neuronas, de modo que su antagonismo mejora esa velocidad y la liberación del neurotransmisor. Estos mecanismos conducen a un aumento de la monoamina específica en la hendidura sináptica.

Con la administración recurrente del antidepresivo, puede ocurrir una reducción en la sensibilidad de los autorreceptores somatodendríticos y terminales, con activación sostenida de receptores postsinápticos y vías de señalización que desencadenan acciones neuroplásticas y mecanismos epigenéticos a medio y largo plazo. Estas acciones incluyen cambios en algunas regiones de los circuitos cerebrales involucrados en el procesamiento de información afectiva que concluye con el efecto antidepresivo.

Trabajos recientes postularon que, antes a la ocurrencia de los cambios neuroplásticos, el sesgo negativo sobre los estímulos emocionales, característico de los pacientes deprimidos, podría modificarse con antidepresivos.

El término “relativamente selectivo” se refiere a la mayor afinidad que tienen los fármacos con ciertos transportadores. Esta afinidad, en algunos casos, puede variar aumentando la dosis. A dosis más altas, la sertralina puede inhibir el DAT y la paroxetina puede inhibir el NET. El bupropión es un inhibidor relativamente débil de la recaptación neuronal de noradrenalina y dopamina. Este efecto estaría mediado por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

Los antidepresivos tricíclicos (ATCs), se incluyen en la clase de multimodales, porque además de inhibir la recaptación neuronal actúan sobre diferentes receptores relacionados con el efecto antidepresivo. Producen una inhibición de la recaptación no selectiva. Las aminas terciarias (como amitriptilina, imipramina y clorimipramina) son inhibidores más potentes de SERT, mientras que las aminas secundarias (como desipramina y nortriptilina) inhiben NET más fuertemente.

2. Mecanismos de producción de reacciones adversas a medicamentos (RAMs). Las RAMs en general se clasifican por sistemas corporales teniendo en cuenta su frecuencia y gravedad. Las RAMs más graves se informan como "advertencias y precauciones".

-RAMs relacionadas con la acción de la serotonina. Algunas de las RAMs de los antidepresivos están relacionadas con la acción de la serotonina y se mencionan a continuación.

• Disfunción sexual: Es probablemente el efecto adverso más frecuente de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Con los fármacos serotoninérgicos multimodales, como vortioxetina y vilazodona, hay baja incidencia de disfunción sexual, probablemente debido al agonismo del receptor 5HT₁ A. Éste efecto adverso también tendría baja incidencia con la mirtazapina, la cual bloquea al receptor 5HT₂  que sería el principal involucrado con este efecto adverso. El bupropión, que no tiene un mecanismo serotoninérgico, al igual que la agomelatina, tampoco provocaría este efecto adverso. La agomelatina, además bloquea el receptor 5HT₂.

• Fractura patológica: El uso de ISRS se asoció con reducción de la densidad mineral ósea y mayor riesgo de fracturas, como con paroxetina. El mecanismo exacto no está claro. Por otro lado, los pacientes con depresión tienden a tener una disminución en la densidad ósea.

• Sangrado anormal: Todos los antidepresivos con acción serotoninérgica se han asociado con mayor riesgo de hemorragia, por disminución de la activación y agregación plaquetaria. El riesgo de hemorragia aumenta con el uso concomitante de fármacos que interfieren con la hemostasia.

• Hiponatremia: Puede ser el resultado de administrar fármacos/antidepresivos con acción serotoninérgica. El riesgo es mayor en aquellas personas con depleción de volumen. En muchos casos, la hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

• Síndrome de discontinuación. Puede aparecer ante una interrupción rápida de antidepresivos con acción serotoninérgica. Es más frecuente y de mayor intensidad con agentes con vidas medias más cortas, como paroxetina y venlafaxina.

-RAMs relacionadas con la acción noradrenérgica. Algunas RAMs de los antidepresivos se relacionan con un efecto simpaticomimético, dado por el aumento del tono noradrenérgico.

• Midriasis y aumento de la presión intraocular (PIO): Se sugiere el uso prudente de ISRSs en pacientes con PIO alta o glaucoma de ángulo estrecho. También ocurre con otros antidepresivos con acción noradrenérgica como mianserina y maprotilina, mirtazapina y bupropión.  Aunque con estos últimos, este efecto adverso ocurre con baja incidencia. Con los tradicionalmente llamados antidepresivos tricíclicos (Clase AIVc de esta clasificación), este efecto adverso también puede ocurrir. Además, el mismo puede ser potenciado por la acción antimuscarínica que los mismos producen.

• Aumento de la frecuencia cardíaca e hipertensión sostenida: Los antidepresivos con acción noradrenérgica, como los IRNS y el bupropión presentan riesgo de aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca por sus efectos simpaticomiméticos. Algunos antidepresivos con acción noradrenérgica antagonizan el receptor adrenérgico α1 y, por lo tanto, contrarrestan el aumento de la presión arterial, como es el caso de la mianserina. En algunos casos, este bloqueo α1, inclusive puede provocar hipotensión ortostática como los de la Clase AIVc (tradicionalmente llamados antidepresivos tricíclicos).

• Retención urinaria: La activación simpática provoca retención urinaria debido a la contracción del esfínter de la uretra por activación del receptor α1 y relajación del músculo detrusor de la vejiga por activación β2. Como la producen los IRNS, siendo este efecto adverso mayor con los que tienen mayor actividad noradrenérgica, como la duloxetina y el levomilnacipran. También se observa con otros antidepresivos con acción noradrenérgica, como mianserina y maprotilina y con los fármacos de la Clase AIVc (tradicionalmente llamados tricíclicos). Sin embargo, con estos últimos, este efecto adverso es aumentado por el efecto antimuscarínico. Otras drogas con acción noradrenérgica pueden contrarrestar parcialmente este efecto adverso por diferentes mecanismos como el bupropión y la mirtazapina.

3. Mecanismos de producción de interacciones medicamentosas. Las interacciones pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas. Las interacciones farmacocinéticas no se relacionan con los mecanismos de acción de la droga. Las interacciones farmacodinámicas tienen una correlación directa con los mecanismos de acción. Entre estos, uno de los más importantes es el síndrome serotoninérgico, complicación potencialmente fatal causada por la combinación de fármacos capaces de incrementar la disponibilidad de serotonina. También puede ocurrir con una sobredosis de ISRS..

Según este estudio, los médicos que son altos prescriptores de antidepresivos tienen un nivel bajo de conocimiento sobre cuáles pueden ser de riesgo para cada paciente en particular. Se puede deducir que ocurre lo mismo con el resto de los médicos que los prescriben.

Esta clasificación permite relacionar rápidamente a cada antidepresivo con los principales efectos adversos e interacciones farmacodinámicas de relevancia que son capaces de producir.

En relación con la aceptabilidad, se encontró que la nueva clasificación tuvo una aceptación significativamente mayor en cada una de las variables evaluadas. No hubo ninguna diferencia significativa en la opinión de los médicos sobre utilidad, comprensión, practicidad, contribución, interés y aplicación de la nueva clasificación, deduciendo que su aplicabilidad puede ser universal.

Además, esta nueva clasificación de antidepresivos lógica y epistémica, tendrá una aplicación útil al permitir incorporar un gran número de fármacos actualmente en investigación y desarrollo de forma dinámica, cuando algunos de ellos estén autorizados para uso clínico por la FDA.

Un ejemplo es la esketamina (un modulador glutamatérgico) recientemente aprobado para depresión resistente, que no se ha incluido en este estudio porque estaba bajo investigación cuando se inició.

El artículo cuenta con Open Access

Alvano SA, Zieher LM, An updated classification of antidepressants: A proposal to simplify treatment, Personalized Medicine in Psychiatry, Volumes 19-20, March-April 2020, 100042. https://doi.org/10.1016/j.pmip.2019.04.002.

Consultas: sebastianalvano@gmail.com

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa