Se utilizó el formato de pregunta-respuesta. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática centrada en revisiones sistemáticas y metaanálisis. La evidencia se calificó utilizando los criterios definidos por CANMAT para el nivel de evidencia. Las recomendaciones para las líneas de tratamiento se basaron en la calidad de la evidencia y el consenso de clínicos expertos.

> ¿Quiénes deben recibir tratamiento farmacológico?

Se ha confirmado la eficacia de los antidepresivos para el TDM. En 2009 se estableció que los antidepresivos de segunda generación son tratamientos de primera línea para el episodio de depresión mayor (EDM) moderado o grave.

Para la depresión leve se recomiendan: psicoeducación, autogestión y tratamientos psicológicos. El tratamiento farmacológico puede ser considerado para la depresión leve, en determinadas situaciones como la preferencia del paciente; una respuesta previa a los antidepresivos o la falta de respuesta a intervenciones no farmacológicas.

> ¿Qué antidepresivos se han aprobado recientemente?

Desde 2009 se han aprobado varios medicamentos: Levomilnacipran, un derivado del milnaciprán, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), más selectivo para inhibir a la noradrenalina que a la serotonina, comparado con otros IRS. Un estudio mostró que no evita las recaídas. Vilazodona es un antidepresivo multimodal que actúa como un IRS. En un estudio contra placebo mostró mayor eficacia, usando dosis de 20 mg y 40 mg .No ha sido comparado con otros antidepresivos.

Se recomienda escalonar las dosis para evitar efectos adversos gastrointestinales. La vortioxetina, otro antidepresivo multimodal, actúa de varias maneras: como un IRS, un agonista de los receptores 5-HT1A, un agonista parcial de los receptores 5-HT1B y un antagonista de los receptores 5-HT1D, 5-HT3A y 5-HT7.  La vortioxetina también tiene efectos positivos sobre el rendimiento neuropsicológico en múltiples procesos de dominios cognitivos, en pacientes con TDM1. Se ha comprobado que la vortioxetina es superior al placebo.

> ¿Cómo se selecciona un antidepresivo?

El proceso de selección de un antidepresivo debe involucrar tanto la experiencia del médico como las percepciones y preferencias del paciente. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) agomelatina, bupropión y mirtazapina, así como la vortioxetina son los agentes de primera línea recomendados para la farmacoterapia del TDM. Los agentes de segunda línea, por sus efectos adversos son los antidepresivos tricíclicos,(ATC) ,la quetiapina y la trazodona.

La moclobemida y la selegilina también son de segunda elección por sus posibles interacciones graves), mientras que el levomilnacipran lo es por la falta de prevención comparativa y de datos sobre las recaídas); se incluye también la vilazodona por la falta de prevención comparativa y de recaídas y la necesidad de titular y tomar con alimentos.

Los medicamentos de tercera línea incluyen los inhibidores de la monoaminooxida (IMAO) (debido a una mayor carga de efectos adversos y potencial gravedad de las interacciones farmacológicas y dietéticas) y la reboxetina (menor eficacia).

En la elección de un antidepresivo de primera línea influyen muchas características clínicas y medicamentosas. Si hay diferencias absolutas o relativas entre los medicamentos, son pequeñas. Por lo tanto, la selección implica evaluar las necesidades individuales de cada paciente.

> ¿Qué factores clínicos influyen en la selección de los antidepresivos?

Los factores que influyen son: mayor edad, presencia de ansiedad y, larga duración del episodio. Estos factores se asocian con peor respuesta a los medicamentos. Sin embargo, la evidencia sobre las características clínicas es de baja calidad y no hay evidencia que avale recomendaciones de antidepresivos específicos. No hay evidencia consistente respecto de la edad, el sexo, la raza o la etnia, que permita predecir los resultados del uso de antidepresivos específicos. Otros parámetros propuestos son: episodio y curso que permiten especificar los subtipos de presentaciones clínicas del TDM.

Otras dimensiones clínicas propuestas son la disfunción cognitiva, la alteración del sueño y los síntomas somáticos. Grandes ensayos que examinaron la respuesta con especificadores (melancólico, atípico, ansioso) no hallaron diferencias de eficacia entre el escitalopram, la sertralina y la venlafaxina XR o, entre el escitalopram y la nortriptilina. Tampoco se halló diferencia las tasas de remisión con citalopram, en los subtipos atípico y melancólico: Los antidepresivos antipsicóticos mostraron mayor eficacia que el placebo para la depresión psicótica.

Las funciones mixtas son un nuevo especificador DSM-5 para la depresión mayor, y ningún ensayo ha utilizado estos criterios del DSM-5. Para los EDM con síntomas mixtos similares al DSM-5 mixto se halló que la monoterapia con lurasidona y con ziprasidona fue más eficaz que con placebo.

El bupropión, la duloxetina, la moclobemida y la tianeptina mejoran los dominios de aprendizaje, memoria y función ejecutiva. Algunos antidepresivos, (agomelatina, mirtazapina, trazodona) y la quetiapina han mostrado efectos superiores sobre medidas de sueño subjetivas u objetivas. Sin embargo, mirtazapina, quetiapina y trazodona también tiene las tasas más elevadas de eventos adversos de somnolencia y sedación diurna.

> ¿Cómo actúan las comorbilidades psiquiátricas y médicas? ¿Influyen en la selección de los antidepresivos?

Hay poca evidencia para guiar la elección de los antidepresivos en el manejo del TDM con condiciones comórbidas. Las nuevas recomendaciones son similares a las del tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y ansiedad comórbida, trastorno por déficit de atención/hiperactividad y trastornos por consumo de sustancias, de la personalidad, metabólicos y condiciones médicas comunes.

> ¿Cómo actúan los antidepresivos de segunda generación? Comparación de la eficacia

La guía CANMAT de 2009 estableció que algunos antidepresivos poseen uva eficacia superior, aunque las diferencias fueron pequeñas. Los metanálisis continúan mostrando que algunos antidepresivos tienen una modesta superioridad en la respuesta al tratamiento, en particular, escitalopram, mirtazapina, sertralina y venlafaxina.

> ¿Cómo se comparan los antidepresivos en las medidas de los resultados funcionales?

Las recomendaciones de CANMAT para evaluar los resultados funcionales destacan el impacto crítico de los síntomas depresivos sobre el funcionamiento social, ocupacional y físico, y que la recuperación de la depresión implica tanto el alivio de los síntomas como mejoría del funcionamiento. Los resultados funcionales se correlacionan solo modestamente con el resultado en los síntomas, y la mejoría funcional puede no alcanzar la mejoría de los síntomas.

El 80% de los estudios de tratamiento con antidepresivos informaron solo los resultados en los síntomas. No hay evidencia concluyente respecto de la asociación de los antidepresivos con mejoría cognitiva y el funcionamiento general. No hay evidencia de superioridad de un antidepresivo sobre otro, en cuanto a estos dominios.

> ¿Qué es la tolerabilidad comparativa de los antidepresivos de segunda generación?

Es muy difícil comparar la tolerabilidad de los antidepresivos, así como sus efectos adversos sobre la función sexual. En el original se muestran algunas comparaciones de estudios de baja calidad.

> ¿Están los antidepresivos asociados con el suicidio?

Las ideas y los actos suicidas son riesgos importantes asociados con el TDM y requieren evaluación, seguimiento y manejo diligentes durante el tratamiento psiquiátrico. Los estudios realizados al respecto han dado resultados discordantes, aunque predominan los que hablan de una reducción del riesgo de ideas, comportamiento y actos suicidad (esos últimos en >65 años.

> ¿Cuáles son los efectos adversos poco frecuentes pero graves de los antidepresivos?

La prolongación del intervalo QT corregido (QTc) es un marcador sustituto de la arritmia de Torsade de Pointes (TdP). Ha sido comprobado con el citalopram, escitalopram y quetiapina. Sin embargo, la TdP es a menudo un evento idiosincrásico, y sus asociaciones con antidepresivos, la dosis de medicación y la prolongación del intervalo QTc permanecen poco claras. La mayoría de los casos de TdP ocurrieron con dosis terapéuticas.

A largo plazo, los ISRS se han asociado con mayor riesgo de caídas y fracturas no relacionadas con hipotensión postural. La hiponatremia también se asocia con el uso de ISRS, principalmente en ancianos con otros factores de riesgo de hiponatremia. Los ISRS pueden inhibir la agregación plaquetaria por alteración de los receptores de serotonina y aumento moderado del riesgo de hemorragia gastrointestinal. La elevación de las enzimas hepáticas es rara con la mayoría de los antidepresivos.

> ¿Existen diferencias en las formulaciones de los antidepresivos?

No se han hallado diferencias en la eficacia o tolerabilidad de los antidepresivos de liberación prolongada en comparación con las formulaciones de liberación inmediata, aunque con éstas últimas hubo alguna evidencia de baja adherencia. Los antidepresivos de liberación prolongada están indicados cuando la adherencia o el cumplimiento de la medicación son problemáticos. La sustitución de un medicamento de marca por otro genérico es una práctica común en algunos países y puede implicar formulaciones alternativas.

La falta de bioequivalencia puede provocar la pérdida de eficacia o el aumento de los efectos secundarios y, en algunos casos, ha obligado a la suspensión de un agente genérico aprobado. Aunque los medicamentos genéricos son seguros y confiables para la mayoría de los pacientes, se debe hacer una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio (teniendo en cuenta la potencial pérdida de eficacia) antes de ser cambiados por un medicamento de marca, probadamente confiable.

> ¿Qué es una interacción fármaco-fármaco clínicamente relevante?

Muchos pacientes con TDM toman otros medicamentos para las comorbilidades psiquiátricas y médicas. Las interacciones fármaco-fármaco potencialmente pueden reducir la eficacia de un antidepresivo u otros medicamentos y aumentar los efectos adversos.

La mayoría de los antidepresivos se unen a varios enzimas CYP, pero la agomelatina y la duloxetina se metabolizan principalmente a través de la vía CYP1A2 y no deben coadministrarse con medicamentos que inhiben CYP1A2, como la cimetidina, la ticlopidina y la ciprofloxacina. Los mismo sucede con la vilazodona, que al metabolizarse a través de CYP3A4 puede alterarse por la prescripción de inhibidores de CYP3A4 como el ketoconazol.

Varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos actúan como inhibidores de isoenzimas específicas CYP. Clínicamente, las interacciones medicamentosas relevantes suelen estar ocasionadas por agentes que son potentes inhibidores de CYP, como la fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina. Las interacciones fármaco-fármaco con inhibidores moderados de CYP, incluyendo bupropión, duloxetina, y sertralina, rara vez son clínicamente relevantes, excepto con las dosis más elevadas.

No hay evidencia consistente de interacciones clínicamente relevantes de la glicoproteína P (un componente importante de las barreras hematoencefálica e intestinal y afecta el pasaje de los fármacos) con los antidepresivos o antipsicóticos. Sin embargo, cuando se combinan los fármacos serotoninérgicos o simpaticomiméticos con IMAO pueden dar lugar al síndrome serotonina y/o la crisis hipertensiva.

El síndrome serotoninérgico es raro excepto en casos de sobredosis, pero también puede ocurrir con el uso combinado de múltiples medicamentos serotoninérgicos.

> ¿Pueden las pruebas farmacogenéticas o terapéuticas ayudar al monitoreo del nivel del fármaco y así seleccionar u optimizar el antidepresivo?

Si bien ya existen pruebas farmacogenéticas para las enzimas CYP, su disponibilidad es limitada y CANMAT no recomienda su uso. Tampoco recomienda la titulación rutinaria del nivel de los antidepresivos de segunda generación por la mala correlación entre los niveles sanguíneos y la respuesta clínica. Solo sería de utilidad en ciertos casos (intolerancia d dosis mínimas, falta repetida en respuesta a dosis elevadas y detección de no adherencia.

> ¿Cuánto tiempo se espera la respuesta a un antidepresivo?

La mejoría temprana (reducción >20%-30% de la línea de base) en una escala de calificación de depresión después de 2-4 semanas, se correlaciona con respuesta y remisión a las 6 a 12 semanas. La falta de mejoría temprana a las 2 a 4 semanas también es un predictor de falta de respuesta al antidepresivo/no remisión. Sin embargo, la evidencia que apoya el cambio temprano (2-4 semanas) en los pacientes no respondedores es baja. En estos casos, CANMAT recomienda aumentar la dosis. Si el paciente no lo tolera, cambiar a otro antidepresivo.

> ¿Cuánto tiempo se continúa con un antidepresivo?

Las pautas CANMAT identifican 2 fases para el tratamiento de la depresión: una fase aguda (remisión sintomática) y una fase de mantenimiento (prevención de las recaídas y recurrencias). Las recomendaciones de 2009 son que se mantengan los antidepresivos durante 6-9 meses después de la remisión sintomática, mientras que, en aquellos con factores de riesgo de recurrencia, se deberá extender el tratamiento antidepresivo a ≥2 años. Las nuevas pruebas apoyan esta recomendación. Hay estudios que hallaron beneficios con el mantenimiento del tratamiento hasta 12 y 24 meses, sobre todo si hay factores de riesgo clínicos.

Hasta el 40% de los pacientes que suspenden abruptamente los medicamentos antidepresivos pueden experimentar los síntomas de la discontinuación, descritos por el mnemónico FINISH (flu-like symptoms, insomnia, nausea, imbalance, sensory disturbances, hyperarousal: en español síntomas seudogripales, insomnio, náuseas, desequilibrio, alteraciones sensoriales, hiperactivación).

Estos síntomas son generalmente leves y transitorios, pero se han descrito síntomas más graves. Las formulaciones de paroxetina y venlafaxina de liberación inmediata son las que más probablemente se asocien con los efectos de la interrupción, mientras que los agentes de acción media prolongada como la fluoxetina y vortioxetina son las menos probables. A menos que existan razones clínicas de lo contrario, para suspender los antidepresivos se recomienda reducir lentamente la dosis.

> ¿Cómo se maneja la respuesta inadecuada a un antidepresivo?

Existe evidencia sustancial de que muchos pacientes reciben dosis subterapéuticas y/o una duración inadecuada del tratamiento, y hasta un 20% puede tener una mala adherencia. Por lo tanto, se debe reevaluar el diagnóstico y considerar las cuestiones que puedan estar afectando la respuesta terapéutica. La psicoterapia y la neuroestimulación también deben ser consideradas para los pacientes con una respuesta inadecuada.

Se advierte la gran escasez de consenso sobre el concepto y la definición de depresión resistente al tratamiento (DRT). Pocos son los estudios que abordan los síntomas residuales. Tampoco hay conclusiones acerca de los cambios de tratamientos con ISRS a otros antidepresivos de clase diferente. El valor de cambiar por otra clase de medicamento o por otro medicamento dentro de la misma clase sigue siendo controvertido. Las siguientes preguntas resumen la evidencia posterior para estas estrategias.

> ¿Qué tan efectivas son las estrategias de cambio?

La evidencia hasta 2009 muestra que el cambio de un antidepresivo por otro ante la falta de respuesta resulta en buenas tasas de respuesta y remisión, avalado por estudios con antidepresivos más nuevos. Solo 3 ensayos aleatorizados controlados compararon la estrategia de hacer el cambio continuando con el mismo antidepresivo.

Estos estudios no hallaron diferencias en las tasas de respuesta o remisión ni hubo conclusiones definitivas respecto de la estrategia de adjuntar un antidepresivo de la misma clase, sin suspender el original. Tampoco fue concluyente si había diferencia al cambiar un ISRS por otro o un antidepresivo no ISRS. El valor de cambiar entre clases o dentro de la misma clase de antidepresivos sigue siendo controvertido. En consecuencia, CANMAT sigue recomendando cambiar a un antidepresivo con evidencia de mayor eficacia.

> ¿Qué tan efectivas son las estrategias complementarias?

Una estrategia complementaria (adjunta o adyuvante) se refiere al agregado de un segundo fármaco a la medicación inicial. Las recomendaciones de agentes adyuvantes se basan en la eficacia y tolerabilidad. Se compararon muchos medicamentos con placebo, pero solo el aripiprazol, el litio, la quetiapina y la triyodotironina fueron más eficaces que el placebo. Las eficacias más sólidas fueron para el aripiprazol y la quetiapina. No hubo diferencias entre los tratamientos activos, pero el diseño de los estudios reduce el poder de las comparaciones indirectas y la fiabilidad de los resultados.

• Antipsicóticos atípicos. El tratamiento adyuvante con antipsicóticos atípicos tiene la evidencia más consistente de eficacia en la DRT. En los estudios realizados, los medicamentos adyuvante más eficaces, comparados con placebo, fueron aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperidona. Otros estudios no hallaron diferencias en la eficacia entre los antipsicóticos atípicos. Ensayos aleatorizados controlados comprobaron la eficacia del adyuvante brexpiprazol y la ziprasidona.

• Antidepresivos. La estrategia complementaria se examinó agregando otro antidepresivo a uno ya existente para el tratamiento de la DRT. Los estudios realizados son demasiado heterogéneos pero hubo una señal de eficacia de los adyuvantes mirtazapina/mianserina. Se ha comprobado que el agregado de un antidepresivo adyuvante aumenta los efectos adversos, especialmente mirtazapina/mianserina o, los ATC agregados a los ISRS. Poco se sabe de las interacciones entre los antidepresivos y los otros medicamentos que usa el paciente por sus comorbilidades. No se recomienda utilizar combinaciones de antidepresivos al iniciar el tratamiento de la DRT.

• Otros medicamentos. Hasta ahora, no hay suficiente evidencia de la eficacia del agregado de litio al tratamiento con antidepresivos. No se han realizado estudios del aumento (adyuvante agregado) con triyodotironina. En el ensayo STAR.-D. la triyodotironina fue mejor tolerado que el litio y tuvo menores tasas de abandono.

El modafanilo, un estimulante atípico (estudiado solo en 4 ensayos) usado en el TDM, mostró una evidencia marginal de eficacia, comparado con el placebo. Los efectos adversos no parecen diferir del placebo. La lisdexanfetamina, un estimulante muy poco estudiado, tiene eficacia como agente adyuvante para respondedores parciales a los ISRS. Sin embargo, en otros 2 ensayos, los resultados fueron negativos.

Por otra parte, otros estimulantes solo tienen estudios negativos. Las dosis únicas intravenosas de ketamina tienen un efecto antidepresivo rápido en el TDM. Sin embargo, la ketamina se asocia con efectos adversos psicotico miméticos y tiene potencial de abuso.

Todavía hay muy pocos datos sobre la seguridad y eficacia con su uso prolongado. CANMAT considera que la ketamina es un tratamiento experimental y recomienda limitar su uso al tratamiento académicos en centros especializados. Un metaanálisis no halló beneficio del pindolol vs. placebo en combinación con terapia con ISRS, y sin diferencias en la tolerabilidad o seguridad. El pindolol no se recomienda como tratamiento complementario.

> ¿Cómo elegir entre cambiar a otro antidepresivo y adicionar un agente coadyuvante?

Un estudio comprobó que, en cuanto a la eficacia, el aripiprazol adyuvante fue superior al cambio del antidepresivo. En una comparación retrospectiva de STAR-D y estudios complementarios, los pacientes que toleraron el citalopram y que respondieron era más probable que se beneficiaran de las estrategias complementarias en comparación con el cambio. Algunos estudios han abordado síntomas residuales, como fatiga o disfunción sexual. Sin embargo, no hay evidencia consistente que respalde a los agentes adyuvantes específicos para apuntar a síntomas específicos residuales o efectos secundarios.

En resumen, dada la evidencia limitada, un enfoque farmacológico para la DRT requiere la reevaluación diagnóstica, la consideración de los ensayos de medicación previos (incluido el grado de respuesta y la tolerabilidad), uso racional de medicamentos complementarios, discontinuación de medicamentos que no han tenido un monitoreo beneficioso y cuidadoso de los síntomas, efectos secundarios y funcionamiento, para evaluar los resultados. La decisión entre el cambio y adyuvantes deben estar enfocada individualmente.

> ¿Cómo se maneja la depresión persistente y la depresión crónica?

El DSM-5 ha agregado un nuevo diagnóstico, el trastorno de depresión persistente (TDP), que incluye los diagnósticos del DSM-IV, trastorno distímico y TDM crónico. Una revisión sistemática y metanálisis en red examinó la eficacia (respuesta) y aceptabilidad (interrupción por todas las causas) de los tratamientos para el TDP > 2 años de duración.

La mayoría de los fármacos estudiados fueron más eficaces que el placebo, incluyendo fluoxetina, paroxetina, sertralina, moclobemida e imipramina, sin diferencias en la aceptabilidad. Las únicas diferencias entre los tratamientos fueron, mayor eficacia de la sertralina sobre la imipramina y mayor aceptabilidad de la moclobemida sobre la fluoxetina. Uh metaanálisis mostró que los ISRS tuvieron una eficacia similar pero mayor tolerancia que los ATC.

El metanálisis en red también identificó diferencias en los efectos entre la psicoterapia combinada más medicación y estudios de medicación sola, en estudios de distimia en comparación con estudios de TDM crónico, lo que sugiere que el nuevo diagnóstico de TDP puede no tener una respuesta al tratamiento homogénea. Aunque hay resultados positivos del tratamiento de la depresión crónica y el TDP con antidepresivos, algunos expertos han argumentado que los pacientes con fracasos terapéuticos repetidos y un curso crónico de la depresión requieren un manejo de la enfermedad crónica (es decir, con menos énfasis en la remisión de los síntomas y curación y mayor énfasis en mejorar el funcionamiento y la calidad de vida, y mayor uso de tratamientos psicoterapéuticos sin medicamentos.

> ¿Qué tratamientos novedosos se están investigando?

El vínculo entre el rápido efecto antidepresivo de la ketamina y el sistema del glutamato ha estimulado el desarrollo de fármacos compuestos relacionados, incluida la esketamina (el senantiómero de la ketamina, administrada por vía intranasal), lanicemina y memantina. Otros compuestos prometedores son los antagonistas de GluN2B. Otros, están dirigidos a los receptores del glutamato. Se están estudiando fármacos dirigidos el sistema endocannabinoide y fármacos con mecanismos de neuroplasticidad, que se cree que juegan un papel en los efectos antidepresivos sostenidos.

Los estudios preliminares han mostrado varios medicamentos prometedores disponibles. El celecoxib adyuvante brinda mayores tasas de respuesta y remisión, y tasas más bajas de abandono, comparado con el placebo.

En contraste, un pequeño ensayo posterior de pacientes mujeres con primer episodio de TDM no demostró eficacia de celecoxib adyuvante, agregado a la sertralina. Estudios preliminares de pramipexol, un agonista de los receptores dopaminérgicos D2, D3 y D4, ha mostrado eficacia en la depresión bipolar y también cierto beneficio para el TRD. Otros fármacos investigados para el TDM incluyen nuevos antipsicóticos atípicos, como la cariprazina.